CN102731599A - 一种硫氰酸红霉素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硫氰酸红霉素的制备工艺，采用二次结晶的方法，过程简单，无需增添设备，可以部分提高硫氰酸红霉素成品的质量，克服发酵液质量变动导致的成品质量波动。
Description
技术领域
本发明涉及大环内酯类抗生素的制备方法，特别涉及一种硫氰酸红霉素的制备方法。
背景技术
硫氰酸红霉素(Erythromycin Thiocyanate)，属大环内酯类抗生素，是红霉素的硫氰酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末或疏松块状物。本品用于革兰氏阳性菌和支原体的感染；更多用于合成琥乙红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、无味红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗生素。近年来，硫氰酸红霉素出口呈现持续上扬趋势，特别是在2008、2009年两年，出口同比分别增长18％和25％，成为同类抗生素中间体中增量较高的品种。与此同时，其价格也呈上涨趋势，但市场仍然供不应求。然而，由于技术的原因，限制了硫氰酸红霉素生产规模的扩大和成品质量的提高。
目前，各方都在努力探索新的硫氰酸红霉素制备方法，以提高成品质量。例如，200810179653.5号中国发明专利申请中公开了“滤液用树脂去杂脱色→纳滤浓缩→通氨成碱→醋酸丁酯溶解→成盐结晶”的方法制备硫氰酸红霉素；02145403.5号中国发明专利申请中公开了膜分离的方法制备硫氰酸红霉素。但是，现有工艺在成盐结晶时都是采用一次结晶的方法。在实际操作过程中，由于发酵液质量的变动，导致每批的成品质量发生波动较大，严重影响产品质量稳定性。
发明内容
为克服以上现有技术所存在的不足，本申请提供一种新的硫氰酸红霉素制备方法，经该工艺所得硫氰酸红霉素质量稳定。
本发明提供了一种硫氰酸红霉素的成盐工艺，其采用二次结晶成盐工艺。
其包括如下工艺步骤：
a.制备红霉素萃取液、洗涤，优选加热到35～40℃。
b.向红霉素萃取液中加入硫氰酸钠，其中所加入硫氰酸钠的量为以红霉素萃取液的效价计得硫氰酸钠总用量的1/5～1/2；
c.向前步骤所得反应混合液中加入酸，调节pH7.5～8.5成盐结晶，优选调节pH7.9～8.3；
d.分离结晶液，湿盐晶体洗涤、干燥得第一次结晶产物；
e.向分离后的结晶母液中加入剩余量的硫氰酸钠，优选维持温度35～40℃；
f.向前步骤所得反应混合液中加入酸，调节pH3.5～4.5成盐结晶；
g.分离结晶液，湿盐晶体洗涤、干燥得第二次结晶产物。
所述加入硫氰酸钠的量优选为以红霉素萃取液效价计得硫氰酸钠总用量的1/4～1/3。
所述硫氰酸钠为浓度15～20％(w/v)的硫氰酸钠水溶液。
所述的酸为草酸、亚硝酸、柠檬酸、盐酸、苯甲酸或碳酸，优选为醋酸。
湿盐晶体用有机溶剂、纯化水洗涤，所述有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯或乙酸辛酯，优选为醋酸丁酯。
所述的硫氰酸钠溶液的总量依据红霉素A组分的含量进行计算，例如加入20％硫氰酸钠溶液总量(L)＝红霉素滤洗液总亿×1.2～1.5倍；红霉素滤洗液总亿＝红霉素滤洗液效价(u/ml)×滤洗液体积(ml)/1000000000。
上述一次结晶得到以重量百分比计组分A＞78％，组分B+C＜5％的硫氰酸红霉素。二次结晶得到组分A＜75％，组分B+C＞5％的硫氰酸红霉素。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
该发明中使用的红霉素萃取液通过以下方法得到，包括：
①红霉素发酵液放入预处理罐，加入3～5％(w/v)的硫酸锌，用10～15％(w/v)的NaOH溶液调pH7.5～8.5进行处理；
②过滤，顶洗(即加入自来水洗涤滤渣，把其中残余的红霉素尽量洗涤出来，以提高收率，具体控制尾线＜200u/ml)，得红霉素滤洗液，打入萃取罐；
③将红霉素滤洗液加热到35～40℃，加入8～10％(v/v)的溶媒(萃取剂)，搅拌萃取。静止120分钟后分离重液得红霉素萃取液。
基于其它本领域公知制备方法所得的红霉素萃取液也可用于本发明。
实施例1.
取洗涤后的100350530批红霉素萃取液2T(效价35862u/ml，组份A96.3％、B2.5％、C1.2％)，加热至38℃。按1.5L/十亿计算应加入15％的硫氰酸钠溶液107.6L。第一次成盐结晶：先加入36L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH8.0成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新乙酸乙酯淋洗，抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品20.10Kg，十亿收率27.3％，组份A80.2％、B2.5％、C1.4％；第二次成盐结晶：分离后的结晶母液维持38℃，加入71.6L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH4.4成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新乙酸乙酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品55.48Kg，十亿收率51.7％，组份A74.3％、B3.4％、C2.1％；两次得成品75.58Kg，十亿总收率79％。
实施例2.
取洗涤后的100350560批红霉素萃取液2T(效价36570u/ml，组份A94.2％、B3.6％、C2.2％)，加热至35℃。按1.2L/十亿计算应加入20％的硫氰酸钠溶液87.76L。第一次成盐结晶：先加入21.9L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH8.2成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品19.82Kg，十亿收率25.7％，组份A78.1％、B2.7％、C1.8％；第二次成盐结晶：分离后的结晶母液维持36℃，加入65.86L 20％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH4.5成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品57.51Kg，十亿收率51.9％，组份A73.8％、B3.2％、C2.4％；两次得成品77.33Kg，十亿总收率77.6％。
实施例3.
取洗涤后的100350580批红霉素萃取液2T(效价37605u/ml，组份A97.1％、B1.9％、C1.0％)，加热至40℃。按1.3L/十亿计算应加入18％的硫氰酸钠溶液97.8L。第一次成盐结晶：先加入31.2L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH8.0成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品26.33Kg，十亿收率28.5％，组份A80.4％、B2.1％、C1.2％；第二次成盐结晶：分离后的结晶母液维持40℃，加入66.6L 18％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH4.4成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品52.68Kg，十亿收率51.7％，组份A74.7％、B3.2％、C2.0％；两次得成品79.01Kg，十亿总收率79.2％。
实施例4.
取洗涤后的100350590批红霉素萃取液2T(效价36618u/ml，组份A96.3％、B2.5％、C1.8％)，加热至38℃。按1.3L/十亿计算应加入15％的硫氰酸钠溶液95L。第一次成盐结晶：先加入27.6L(约总量的29％)15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH8.2成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品17.5Kg，十亿收率23.90％，组份A80.3％、B2.3％、C1.6％；第二次成盐结晶：分离后的结晶母液维持35℃，加入71.6L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH3.5成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品41.82Kg，十亿收率57.1％，组份A74.3％、B2.9％、C2.4％；两次得成品59.32Kg，十亿总收率81.0％。
实施例5.
取洗涤后的100350590批红霉素萃取液2T(效价36570u/ml，组份A94.2％、B3.6％、C2.2％)，加热至35℃。按1.5L/十亿计算应加入15％的硫氰酸钠溶液109.7L。第一次成盐结晶：先加入22L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的盐酸溶液，调节pH7.5成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新乙酸丙酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品19.50Kg，十亿收率25.2％，组份A76.1％、B2.5％、C1.7％；第二次成盐结晶：分离后的结晶母液维持36℃，加入87.7L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH4.5成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新乙酸丙酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品55.15Kg，十亿收率50.8％，组份A70.3％、B2.7％、C2.1％；两次得成品74.65Kg，十亿总收率76％。
实施例6.
取洗涤后的100350530批红霉素萃取液2T(效价35862u/ml，组份A96.3％、B2.5％、C1.2％)，加热至38℃。按1.5L/十亿计算应加入15％的硫氰酸钠溶液107.6L。第一次成盐结晶：先加入50L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的苯甲酸溶液，调节pH8.0成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新乙酸辛酯淋洗，抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品19.0Kg，十亿收率26.2％，组份A78.9％、B2.4％、C 1.2％；第二次成盐结晶：分离后的结晶母液维持38℃，加入57.6L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH4.1成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新乙酸辛酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品55.48Kg，十亿收率50.8％，组份A72.6％、B3.1％、C2.4％；两次得成品74.48Kg，十亿总收率77％。
实施例7.(一次性成盐)
取洗涤后的100350530批红霉素萃取液2T(效价35862u/ml，组份A96.3％、B2.5％、C1.2％)，加热至38℃。按1.5L/十亿计算应加入15％的硫氰酸钠溶液107.6L。一次性加入36L 15％的硫氰酸钠溶液，开启搅拌，缓慢加入15％的醋酸溶液，调节pH4.5.0成盐结晶。20分钟后真空抽滤，分离结晶液。待抽干，用少量新醋酸丁酯淋洗，并抽干。再用55℃的纯化水进行泡洗，然后抽干，真空干燥，得成品76.13Kg，组份A75.2％、B3.6％、C2.3％；十亿总收率79.57％。
比较
为验证本发明所提供的二次成盐结晶工艺可以有效地确保高品质硫氰酸红霉素(组分A＞78％，组分B+C＜5％)的稳定生产，避免了发酵液质量波动所带来的成品质量波动；而且第二次结晶所得质量略低的硫氰酸红霉素(组分A＜75％，组分B+C＞5％)有可以用于兽用药，充分地利用了原料提供不同品质不同用途的产品，节约成本。申请人分别基于本发明所提供的工艺，以及传统一次成盐工艺各制备了5批次产品，其中发酵液的制备如前述，随机分配给本发明工艺以及传统一次成盐工艺。
表1.本申请工艺连续5批的结果：
表2.传统工艺连续5批的结果：
| 批号 | 组分A | 组分B | 组分C | 总收率 |
| 100450450 | 69.4％ | 4.6％ | 6.3％ | 79.5％ |
| 100450460 | 75.3％ | 3.7％ | 2.8％ | 80.2％ |
| 100450470 | 72.4％ | 4.3％ | 3.8％ | 79.6％ |
| 100450480 | 68.7％ | 5.2％ | 4.4％ | 80.3％ |
| 100450490 | 71.3％ | 4.8％ | 5.1％ | 80.5％ |
Claims (10)
1.一种硫氰酸红霉素的成盐工艺，其特征在于采用二次结晶成盐工艺。
2.如权利要求1所述的工艺，其包括如下工艺步骤：
a.制备红霉素萃取液、洗涤；
b.向红霉素萃取液中加入硫氰酸钠，其中所加入硫氰酸钠的量为以红霉素萃取液效价计得硫氰酸钠总用量的1/5～1/2；
c.向前步骤所得反应混合液中加入酸，调节pH7.5～8.5成盐结晶；
d.分离结晶液，湿盐晶体洗涤、干燥得第一次结晶产物；
e.向分离后的结晶母液中加入剩余量的硫氰酸钠；
f.向前步骤所得反应混合液中加入酸，调节pH3.5～4.5成盐结晶；
g.分离结晶液，湿盐晶体洗涤、干燥得第二次结晶产物。
3.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于所述加入硫氰酸钠的量为以红霉素萃取液效价计得硫氰酸钠总用量的1/4～1/3。
4.根据权利要求2或3所述的工艺，其特征在于所述硫氰酸钠为浓度15～20％(w/v)的硫氰酸钠水溶液。
5.根据权利要求2或3所述的工艺，其特征在于所述的酸选自草酸、亚硝酸、柠檬酸、盐酸、苯甲酸和/或碳酸。
6.根据权利要求5所述的工艺，其特征在于所述的酸为醋酸。
7.根据权利要求2或3所述的工艺，其特征在于在步骤a中洗涤后将红霉素萃取液加热到35～40℃，步骤c中调节pH7.9～8.3，步骤e中向分离后的结晶母液中加入剩余的硫氰酸钠溶液，维持温度35～40℃。
8.根据权利要求2或3所述的工艺，其特征在于湿盐晶体用有机溶剂、纯化水洗涤。
9.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于所述有机溶剂选自乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯和/或乙酸辛酯。
10.根据权利要求9所述的工艺，其特征在于所述有机溶剂为醋酸丁酯。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TOPFOND PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: TIANFANG PHARMACEUTICAL CO., LTD., HENAN Effective date: 20150716 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150716 Address after: Zhumadian City, Henan province 463000 Guangming Road Yicheng District No. 2 Applicant after: TIANFANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: Zhumadian City, Henan province 463000 Guangming Road Yicheng District No. 2 Applicant before: Tianfang Pharmaceutical Co., Ltd., Henan |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |