CN204162637U - 一种硫氰酸红霉素提取装置 - Google Patents

Abstract

本实用新型提供一种硫氰酸红霉素提取装置，包括有超滤膜、纳滤膜、萃取塔，红霉素发酵液的输送管道连接于超滤膜的截留侧的入口，超滤膜的渗透侧连接于纳滤膜的入口，纳滤膜的截留侧的出口连接于萃取塔，萃取塔的底部连接于陶瓷膜的入口，陶瓷膜的渗透侧连接于中间罐，中间罐上设置有硫氰酸钠储罐，中间罐依次与结晶釜、固液分离装置、干燥装置连接。本实用新型相对传统红霉素提取装置，具有提取红霉素A收率高；纯度高；操作工艺简单化；减少溶剂成本和工业污染少等优点。

Description

一种硫氰酸红霉素提取装置

技术领域

本实用新型涉及一种硫氰酸红霉素提取装置，属于制药工程技术领域。

背景技术

硫氰酸红霉素(简称硫红)是红霉素的硫氰酸盐，它是国内红霉素衍生物系列产品如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等基础原料。由于红霉素及其衍生物产品在临床上的大量应用，使其成为了世界抗生素市场上的第三大药物，因此作为其合成原料的硫氰酸红霉素在国内外的市场需求也极具上升。红霉素是多组分抗生素，除了有效组分红霉素A，还包括红霉素B、C、D、E、F等异构体副产物。红霉素C与A在结构上极其类似，在提取工艺过程中减少红霉素C的含量、降低毒性是关键一点。

目前国内大部分药企采用的方法是板框过滤法，即使用硫酸锌作为凝聚剂，与蛋白质反应沉淀，然后使用板框压滤机分离。虽然此中方法已经比较成熟稳定，但是锌离子的环境污染问题现已被人们所发觉并重视，这种预处理方法也逐渐淘汰，新的膜分离技术成为一种很好的选择。国内的硫氰酸红霉素生产工艺，存在着以下缺点：1、硫氰酸红霉素收率低；2、操作自动化程度低；3、劳动强度大；4、药剂成本高；5、环境污染严重等。

中国专利CN1500799A公开了利用膜分离提取红霉素的方法，该方法是采用红霉素发酵液进行基础微滤、超滤加纳滤最后溶媒萃取得到成品，此工艺虽然采用了膜分离技术，但是简单采取微滤加超滤无法达到硫氰酸红霉素提取过程中的脱色和去除毒素的效果，而且膜过滤过程中通量衰减很快，膜恢复很困难，最终得到的硫氰酸红霉素产品质量不高。

中国专利CN20121013467.X公开了一种硫氰酸红霉素的制备方法，将红霉素发酵液除杂后，用碱液处理，然后用乙酸乙酯进行萃取，收集有机相并加入硫氰酸钠溶液，控制pH4.0-6.0，搅拌，结晶，干燥，即得硫氰酸红霉素粉末。该实用新型工艺虽然得到硫氰酸红霉素产品收率高，纯度高，但是操作工序复杂，使用药剂成本高，造成的环境污染严重。

实用新型内容

本实用新型解决的技术问题是：现有的硫氰酸红霉素生产工艺中产品纯度不高、产品收率低。本实用新型对其提取工艺进行改进，提出一种硫氰酸红霉素提取装置。

技术方案：

一种硫氰酸红霉素提取方法，包括如下步骤：

第1步、红霉素发酵液用超滤膜过滤，得到超滤透过液；将超滤透过液用纳滤进行浓缩，得到纳滤浓液；

第2步、将纳滤浓液用有机溶剂萃取，得到有机相，再将有机相用陶瓷膜进行过滤，得到陶瓷膜滤液；

第3步、在陶瓷膜滤液中加入硫氰酸钠，再进行结晶、分离、干燥后，得到硫氰酸红霉素。

进一步，超滤膜截留分子量是5000～200000Da的膜或者其平均孔径范围是0.02～50nm；

进一步，超滤过程中跨膜压差0.1～0.5MPa；膜面流速优选0.5～5m/s；

进一步，超滤膜的材质是陶瓷；

进一步，在超滤步骤之前，通过微滤膜进行预过滤；微滤膜的材质是陶瓷；微滤膜的平均孔径是0.2μm～2μm；

进一步，纳滤膜的材质选自乙酸纤维素系聚合物、聚酰胺、磺化聚砜、聚丙烯腈、聚酯、磺化聚醚砜、聚酰亚胺和乙烯基聚合物；更优选是磺化聚醚砜；纳滤膜的截留分子量优选为200～500Da；纳滤操作压力在1.0～3.0MPa，温度40～50℃；

进一步，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿；

进一步，陶瓷膜是指疏水陶瓷膜。

根据本实用新型的另一个方面，一种硫氰酸红霉素提取装置，包括有超滤膜、纳滤膜、萃取塔，红霉素发酵液的输送管道连接于超滤膜的截留侧的入口，超滤膜的渗透侧连接于纳滤膜的入口，纳滤膜的截留侧的出口连接于萃取塔，萃取塔的底部连接于陶瓷膜的入口，陶瓷膜的渗透侧连接于中间罐，中间罐上设置有硫氰酸钠储罐，中间罐依次与结晶釜、固液分离装置、干燥装置连接。

进一步，萃取塔上设置有有机溶剂储罐。

进一步，萃取塔的底部还设置有排液阀。

进一步，固液分离装置是离心机。

进一步，红霉素发酵液的输入管道是先连接于微滤膜的入口后，微滤膜的渗透侧再连接于的超滤膜的截留侧的入口。

有益效果

本实用新型提供的硫氰酸红霉素方法，得到的产品纯度高、收率高。

附图说明

图1是本实用新型提供的硫氰酸红霉素提取装置结构示意图。

其中，1、超滤膜；2、纳滤膜；3、萃取塔；4、有机溶剂储罐；5、陶瓷膜；6、中间罐；7、硫氰酸钠储罐；8、结晶釜；9、固液分离装置；10、干燥装置；11、排液阀；12、微滤膜。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本实用新型作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本实用新型，而不应视为限定本实用新型的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件(例如参考徐南平等著的《无机膜分离技术与应用》，化学工业出版社，2003)或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

本文使用的近似语在整个说明书和权利要求书中可用于修饰任何数量表述，其可在不导致其相关的基本功能发生变化的条件下准许进行改变。因此，由诸如“约”的术语修饰的值并不局限于所指定的精确值。在至少一些情况下，近似语可与用于测量该值的仪器的精度相对应。除非上下文或语句中另有指出，否则范围界限可以进行组合和/或互换，并且这种范围被确定为且包括本文中所包括的所有子范围。除了在操作实施例中或其他地方中指明之外，说明书和权利要求书中所使用的所有表示成分的量、反应条件等等的数字或表达在所有情况下都应被理解为受到词语“约”的修饰。

本实用新型采用的原料是红霉素(Erythromycin,EM)发酵液，采用的发酵菌种可以是本领域公知的红霉素链霉菌(Streptomyces erytheas)，也可以是采用其它筛选或者人工突变得到的菌种，发酵产生的红霉素中主要包含6种分子结构：红霉素A、B、C、D、E、F，其中主要成分是红霉素A。2010年中国药典规定，无水红霉素每1mg的效价不低于920红霉素单位，红霉素A的含量不低于88％。

红霉素即是由微生物发酵法合成，本实用新型中使用的发酵原料可以是促进培养的菌种的生长，能够使作为目的发酵生产物的良好生产的原料，可以优选使用例如适当含有碳源、氮源、无机盐类、和根据需要添加的氨基酸和维生素等有机微量营养素的液体培养基。作为上述碳源，可优选使用例如葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、乳糖和麦芽糖等糖类、含有这些糖类的淀粉糖化液、甘薯糖蜜、甜菜糖蜜、高级糖蜜(High Test Molasses)、蔗汁、蔗汁提取物或浓缩液、从蔗汁中纯化或结晶化的原料糖、从蔗汁中纯化或结晶化的纯化糖、以及醋酸、延胡索酸等有机酸、乙醇等醇类和甘油等。这里所述糖类是指多元醇的最初氧化生成物，具有一个醛基或酮基，且具有醛基的糖被分类为醛糖、具有酮基的糖被分类为酮糖的碳水化合物，优选为葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、乳糖或麦芽糖。上述碳源，可以在培养开始时一起添加，还可以在培养中分批或连续地添加。此外，作为上述氮源，可以使用例如氨气、氨水、铵盐类、尿素、硝酸盐类、其它辅助使用的有机氮源例如油粕类、大豆加水分解液、酪蛋白分解物、其它氨基酸、维生素类、玉米浆、酵母或酵母提取物、肉膏、蛋白胨等肽类、各种发酵菌体及其加水分解物等。此外，作为上述无机盐类，可以适当添加例如磷酸盐、镁盐、钙盐、铁盐、和锰盐等。而且，根据需要还可以添加使用消泡剂。对于发酵培养条件，只要能够进行培养，就没有特别限制，但优选在pH为4～8，温度在20～40℃的范围内进行。发酵培养液的pH用无机酸或有机酸、碱性物质、以及尿素、碳酸钙和氨气等，调整到上述范围内的预先确定的值。

发酵液中红霉素的含量很低，绝大部分是大量菌丝体、未用完的固体培养基、各种色素、蛋白质、无机盐及微生物代谢产物等杂质。本实用新型的工艺中首先通过超滤膜对这些杂质、胶体、颗粒等进行过滤。用于本实用新型的超滤膜为截留分子量是5000～200000Da的膜或者其平均孔径范围是0.02～50nm，简称为超滤膜、UF膜等。在此，当超滤膜的孔径过小而难以用电子显微镜等来测定膜表面的孔径，用称为截留分子量的值代替平均孔径来作为孔径大小的指标。关于截留分子量，如在本领域技术文献所记载的那样：“将以溶质分子量为横轴、阻止率为纵轴，对数据进行绘制而成的曲线称为截留分子量曲线。而且将阻止率为90％的分子量称为膜的截留分子量”，截留分子量作为表示超滤膜的膜性能的指标，为本领域技术人员所熟知。在超滤的步骤中，跨膜压差优选自0.1～0.5MPa，本实用新型的用超滤膜进行的过滤可以为错流过滤也可以为死端过滤。从泵的能量消耗的观点出发，优选为死端过滤。然而，对于过滤性差的液体，优选为错流过滤，膜面流速优选0.5～5m/s。此外在过滤中，优选进行反洗、曝气的工序。这是因为抑制膜的污染。此外在采用超滤膜进行的过滤之前，为了抑制污染物质，可以进行固液分离处理作为前处理。关于固液分离方法，没有特别限定。作为具体的固液分离处理的方法，可举出离心分离方式、压榨分离方式、过滤方式、上浮分离方式、沉降分离方式。作为离心分离方式，可以例示卧式连续离心分离机、分离板式离心分离机、离心过滤机，作为过滤方式，可以例示带式过滤机、压带机、螺杆压机、预涂过滤器、压滤机等。但不特别限定于上述的任一项，只要能够通过上述的任一项或其组合来减少超滤膜处理时对膜的负荷。通过超滤之后，将所得的透过液中含有一些红霉素和一些小分子杂质，送入后续的纳滤的分离/浓缩步骤中。作为特别优选的，可以采用微滤作为超滤的前处理工艺，本实用新型中所述的微滤优选为平均孔径是0.2μm～2μm的膜。

作为这些微滤膜或超滤膜的材质，只要能够实现除去上述水溶性高分子和胶体成分这样的本实用新型目的即可，没有特别限定，可以举出：纤维素、纤维素酯、聚砜、聚醚砜、聚氯乙烯、氯丙烯、聚烯烃、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯、聚偏二氟乙烯、聚四氟乙烯等有机材料，或者不锈钢等金属、或者陶瓷等无机材料。微滤膜或超滤膜的材质可以考虑水解物的性状或者运行成本来适当选择，从操作容易性考虑，优选陶瓷材料，例如：Al2O3、TiO2、ZrO2等。

超滤的透过液经过纳滤之后，可以使其中的小分子杂质、色素等透过纳滤膜进入渗透侧，而红霉素被纳滤膜截留，起到浓缩和纯化的作用。本文中纳滤膜是定义为“阻止小于2nm的粒子和溶解的大分子的压力驱动膜”的膜。适用于本实用新型的有效纳滤膜优选是这样的膜：在该膜表面上有电荷，因而通过细孔分离(粒度分离)和得益于该膜表面上的电荷的静电分离的结合而表现出提高的分离效率。因此，必需采用这样的纳滤膜，该纳滤膜能够在将作为回收目标的红霉素与具有不同电荷特性的其他离子借助电荷进行分离的同时、通过粒度分离来去除高分子类物质。作为本实用新型中使用的纳滤膜的材料，可以使用乙酸纤维素系聚合物、聚酰胺、磺化聚砜、聚丙烯腈、聚酯、磺化聚醚砜、聚酰亚胺和乙烯基聚合物等高分子材料。在本实用新型的一个优选实施方式中，采用的纳滤膜的材质是磺化聚醚砜，发现该膜可以解决最终得到的红霉素的纯度不高问题，并且能够保持较高的产物收率。另外，不限于仅由一种材料构成的膜，可以是包含多种所述材料的膜。关于膜结构，所述膜可以是非对称膜，其在膜的至少一面上具有致密层，并且具有从致密层向膜内部或者另一面孔径逐渐变大的微孔；或者是复合膜，其在非对称膜的致密层上具有由其它材料所形成的非常薄的功能层。纳滤膜的截留分子量优选为200～500Da，如果当截留分子量过大时，会导致有过多的红霉素透过纳滤膜导致收率的降低，如果截留分子量过滤时，纳滤膜无法起到较好的筛分的作用，会导致最终的成品中的杂质含量较多，操作压力在1.0～3.0MPa，温度40～50℃，当操作压力过高时，会导致红霉素的透过率较高，当操作压力过低时，无法使纳滤膜产生足够的选择性透过，使产物的纯度不高。

在得到纳滤浓缩液之后，其中含有红霉素以及其它的一些大分子的杂质，由于红霉素在甲醇、乙醇、丙酮和一些脂类中易溶，可以通过萃取的方式可以将这些红霉素转移至有机相当中，采用的有机溶剂为本领域技术人员所熟知，非限制性地可以包括有：甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿等，最优选择乙酸乙酯，萃取所用有机溶剂的体积用量优选是纳滤液浓液体积的1/4～1/2。

在本实用新型的工艺中，通过陶瓷膜对萃取得到的有机相再次进行过滤可以进一步地提高产物的纯度，该步骤中所述的陶瓷膜是指一些金属氧化物材质的分离膜，平均孔径范围优选50～500nm，更优是200nm，其材质优选为Al2O3、TiO2、ZrO2等。在本实用新型的一个优选实施方式中，最好采用疏水性的陶瓷膜对有机相进行过滤，使陶瓷膜产生疏水改性的方法已经为本领域技术人员所熟知，例如专利文献CN101280241A中公开的改性方法，疏水性的陶瓷膜一般是通过水滴接触角的方法对其进行表征，本实用新型采用的疏水陶瓷膜的水滴接触角优选90～160°。

红霉素分子中含有一个二甲基氨基，使其呈现弱碱性，pKa＝8.6，能够与无机或有机酸形成盐类。红霉素无机盐有红霉素乳酸盐、红霉素草酸盐、红霉素盐酸盐等；有机盐包含苄基碳酸盐、硬脂酸盐、乳糖酸盐等。硫氰酸红霉素(Erythromycin Thiocyanate)是红霉素的硫氰酸盐，在甲醇、乙醇中易溶，在水、氯仿中微溶，在pH＝5～7的范围内性质比较稳定，在pH约为10时，可转化为红霉素碱。通过加入硫氰酸盐，使红霉素转移到水相中结晶，可以起到分离、纯化目标产物的作用，而杂质留在母液中；特别地，采用疏水陶瓷膜进行过滤时，可以使有机相中的水分被去除，使得这些水相中的杂质最终不会出现在硫氰酸盐结晶体系中，防止水溶性杂质影响到产品的品质。

本实用新型中采用硫酸显色法对红霉素效价进行分析。是利用红霉素及硫氰酸红霉素水解反应显色在特定波长下有最大吸收值，且符合朗伯-比尔定律，颜色与含量成正比。在酸性环境下，红霉素内酯环C6上的羟基与C9羰基形成半缩酮羟基，然后与C8上的氢消去一水分子，形成脱水物，C12上的羟基进一步与C8-C9双键加成得到螺旋缩酮，此后进一步酸解，C10上的氢与C11上的羟基消去一分子水，水解得到红霉素胺和红霉糖，呈现黄色。然后采用紫外分光光度法进行测定吸光度，对比供试品和标准品计算出效价。

红霉素为多组分抗生素，主要组分为红霉素A，另还含有红霉素B、C，此外红霉素组分含量的测定采用还可能含有其他降解物，为考察产品质量、工艺影响，需对其组分有明确的测定。具体操作根据中国药典2005，红霉素组分含量的测定采用高效液相色谱法。

色谱条件

(1)色谱柱：填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶的依利特BDS C18柱(4.6×250mm×5μm)；

(2)流动相：磷酸盐溶液(取磷酸氢二钾8.7g，溶于水1000mL中，用20％磷酸调节pH为8.2)-乙腈(45：55)；

(3)检测波长：215nm；

(4)流速：1.0mL/min；

(5)进样量：20.00μL；

(6)柱温：35℃。

由于样品中各类红霉素组分在高效液相色谱中的响应值不同，不宜采用面积归一法进行计算，本文按照外标法以峰面积计算供试品中红霉素各组分含量，对于杂质的含量，采用加校正因子与主成分进行对照。供试品中红霉素B的含量按校正后的峰面积计算即乘以校正因子0.7，红霉素C的校正因子为0.09。

实验用红霉素发酵液，发酵液的初始效价在4000～6000u/ml之间，pH在7左右。

基于上述的方法，以下实施例中采用的提取装置如图1所示，红霉素发酵液的输送管道通过泵连接在超滤膜1的入口，超滤膜1的渗透侧通过泵连接于纳滤膜2的入口，纳滤膜2的截留侧的出口连接于萃取塔3，萃取塔3上设置有有机溶剂储罐4，在萃取塔3的底部设置有排液阀11，萃取塔3的底部还通过泵连接于陶瓷膜5的入口，陶瓷膜5的渗透侧连接于中间罐6，中间罐6上设置有硫氰酸钠储罐7，中间罐6依次与结晶釜8、固液分离装置9和干燥装置10连接。在另外一个实施方式中，在红霉素发酵液的输送管道首先是通过连接于微滤膜12的入口，微滤膜12的渗透侧再通过泵连接于超滤膜1。

该装置在使用的时候，是首先通过将红霉素发酵液泵入微滤膜12，微滤膜过滤之后，再将其滤液通过泵入超滤膜1进行过滤，超滤膜1的滤液泵入纳滤膜2进行浓缩，纳滤膜2的浓缩液送入萃取塔3中进行萃取，从有机溶剂储罐4中放入有机溶剂至萃取塔3中，当萃取完成之后，开启萃取塔3底部的排液阀11，将水层排出，保留下有机相，萃取塔3中的有机相再泵入陶瓷膜5中进行过滤，陶瓷膜5的滤液送入中间罐6中，再通过硫氰酸钠储罐7向中间罐6中加入硫氰酸钠，反应之后，再将中间罐6中的料液送入结晶釜8进行结晶，结晶后的料液再送入固液分离装置9进行分离，固液分离装置9可以采用离心机等，然后再将固体物送入干燥装置10进行干燥后，即可得到硫氰酸红霉素。

实施例1

取红霉素发酵液100L升温至65℃，然后经氧化钛陶瓷超滤膜过滤，超滤膜的平均孔径为20nm，跨膜压差0.2MPa，膜面流速2m/s，浓缩8倍后，将超滤的透过液送入纳滤膜进行浓缩，纳滤膜的材质是磺化聚砜，截留分子量200Da，纳滤温度50℃，压力1.4MPa，进行浓缩，浓缩8倍，得到浓缩液，再向其中加入浓缩液体积1/4的丙酮，进行萃取，分出有机相，在有机相中流加20wt.％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔的红霉素中加入0.4摩尔硫氰酸钠)，再用50％冰醋酸溶剂调至pH约7.5，按有机相体积的1倍加入纯化水，控制结晶温度25～30℃，缓慢搅拌10分钟，再静置4h，过滤得到硫氰酸红霉素湿品，用甲醇、纯化水淋洗，干燥，得到成品。红霉素总收率77.4％；照HPLC方法检测，红霉素A的含量81.5％，红霉素B的含量1.6％，红霉素C的含量是2.1％。

实施例2

取红霉素发酵液100L升温至65℃，用氧化铝微滤膜过滤，微滤膜的平均孔径是200nm，将微滤透过液经氧化钛陶瓷超滤膜过滤，超滤膜的平均孔径为20nm，跨膜压差0.2MPa，膜面流速2m/s，浓缩8倍后，将超滤的透过液送入纳滤膜进行浓缩，纳滤膜的材质是磺化聚砜，截留分子量200Da，纳滤温度50℃，压力1.4MPa，进行浓缩，浓缩8倍，得到浓缩液，再向其中加入浓缩液体积1/4的丙酮，进行萃取，分出有机相，在有机相中流加20wt.％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔的红霉素中加入0.4摩尔硫氰酸钠)，再用50％冰醋酸溶剂调至pH约7.5，按有机相体积的1倍加入纯化水，控制结晶温度25～30℃，缓慢搅拌10分钟，再静置4h，过滤得到硫氰酸红霉素湿品，用甲醇、纯化水淋洗，干燥，得到成品。红霉素总收率79.2％；照HPLC方法检测，红霉素A的含量83.2％，红霉素B的含量1.6％，红霉素C的含量是2.1％。通过实施例1和实施例2可以看出，在超滤之前进行微滤预过滤，可以提高成品的纯度。

实施例3

取红霉素发酵液100L升温至55℃，经氧化钛陶瓷超滤膜过滤，超滤膜的平均孔径为20nm，跨膜压差0.3MPa，膜面流速4m/s，浓缩10倍后，将超滤的透过液送入纳滤膜进行浓缩，纳滤膜的材质分别采用聚酰胺、磺化聚砜、聚丙烯腈、磺化聚醚砜和聚酰亚胺，截留分子量200Da，纳滤温度40℃，压力2.0MPa，进行浓缩，浓缩8倍，得到浓缩液，再向其中加入浓缩液体积1/4的丙酮，进行萃取，分出有机相，在有机相中流加20wt.％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔的红霉素中加入0.4摩尔硫氰酸钠)，再用50％冰醋酸溶剂调至pH约7.5，按有机相体积的1倍加入纯化水，控制结晶温度25～30℃，缓慢搅拌10分钟，再静置4h，过滤得到硫氰酸红霉素湿品，用甲醇、纯化水淋洗，干燥，得到成品。不同条件下的收率和含量如下表，从表中可以看出，采用磺化聚醚砜纳滤膜时，可以有效地截留红霉素并且分离杂质，可以解决提高收率的问题。

纳滤膜材质	收率％	红霉素A％	红霉素B％	红霉素C％
					聚酰胺	73.5	82.1	1.4	1.9
磺化聚砜	77.1	81.5	1.5	1.5
					聚丙烯腈	74.7	79.5	1.4	1.6
磺化聚醚砜	84.3	84.3	1.3	1.4
					聚酰亚胺	81.9	80.9	1.5	1.6

实施例4

取红霉素发酵液100L升温至50℃，经氧化钛陶瓷超滤膜过滤，超滤膜的平均孔径为20nm，跨膜压差0.4MPa，膜面流速5m/s，浓缩10倍后，将超滤的透过液送入纳滤膜进行浓缩，纳滤膜的材质采用磺化聚醚砜，截留分子量分别采用200Da、300Da、400Da、500Da、800Da，纳滤温度46℃，压力2.5MPa，进行浓缩，浓缩9倍，得到浓缩液，再向其中加入浓缩液体积1/3的丙酮，进行萃取，分出有机相，在有机相中流加20wt.％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔的红霉素中加入0.4摩尔硫氰酸钠)，再用50％冰醋酸溶剂调至pH约7.5，按有机相体积的1倍加入纯化水，控制结晶温度25～30℃，缓慢搅拌10分钟，再静置4h，过滤得到硫氰酸红霉素湿品，用甲醇、纯化水淋洗，干燥，得到成品。不同条件下的收率和含量如下表，从表中可以看出，采用截留分子量为300Da的纳滤膜时，可以有效地截留红霉素并且分离杂质，可以解决提高收率的问题。

截留分子量Da	收率％	红霉素A％	红霉素B％	红霉素C％
					200	83.5	83.8	1.5	1.6
300	85.7	89.1	1.0	1.0
					400	82.4	83.4	1.4	1.4
500	77.7	82.4	1.5	1.5
					800	72.4	83.4	1.6	1.5

实施例5

取红霉素发酵液100L升温至50℃，经氧化钛陶瓷超滤膜过滤，超滤膜的平均孔径为20nm，跨膜压差0.4MPa，膜面流速5m/s，浓缩10倍后，将超滤的透过液送入纳滤膜进行浓缩，纳滤膜的材质采用磺化聚醚砜，截留分子量采用300Da，纳滤温度46℃，压力2.5MPa，进行浓缩，浓缩9倍，得到浓缩液，再向其中加入浓缩液体积1/3的丙酮，进行萃取，分出有机相，有机相通过平均孔径为200nm的氧化铝陶瓷膜进行过滤，在渗透出的有机相中流加20wt.％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔的红霉素中加入0.4摩尔硫氰酸钠)，再用50％冰醋酸溶剂调至pH约7.5，按有机相体积的1倍加入纯化水，控制结晶温度25～30℃，缓慢搅拌10分钟，再静置4h，过滤得到硫氰酸红霉素湿品，用甲醇、纯化水淋洗，干燥，得到成品。红霉素总收率85.1％；照HPLC方法检测，红霉素A的含量91.1％，红霉素B的含量1.0％，红霉素C的含量是1.0％。通过实施例4和实施例5可以看出，对有机相进行陶瓷膜过滤之后，可以提高产品中红霉素A的纯度。

实施例6

取红霉素发酵液100L升温至50℃，经氧化钛陶瓷超滤膜过滤，超滤膜的平均孔径为20nm，跨膜压差0.4MPa，膜面流速5m/s，浓缩10倍后，将超滤的透过液送入纳滤膜进行浓缩，纳滤膜的材质采用磺化聚醚砜，截留分子量分别采用200Da、300Da、400Da、500Da、800Da，纳滤温度46℃，压力2.5MPa，进行浓缩，浓缩9倍，得到浓缩液，再向其中加入浓缩液体积1/3的丙酮，进行萃取，分出有机相，有机相通过平均孔径为200nm的疏水氧化铝陶瓷膜进行过滤(疏水氧化铝陶瓷膜通过如下方法制备得到：采用的陶瓷膜的支撑层为α-氧化铝、分离层为氧化锆，平均孔径为0.2μm，改性方法是：将陶瓷膜在溶有三甲基氯硅烷的甲苯中浸泡5小时后，用乙醇反复清洗5次，最后在烘箱中120℃下干燥3小时，待用，三甲基氯硅烷用量为20mmol/g，接触角约为130°)，在渗透出的有机相中流加20wt.％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔的红霉素中加入0.4摩尔硫氰酸钠)，再用50％冰醋酸溶剂调至pH约7.5，按有机相体积的1倍加入纯化水，控制结晶温度25～30℃，缓慢搅拌10分钟，再静置4h，过滤得到硫氰酸红霉素湿品，用甲醇、纯化水淋洗，干燥，得到成品。红霉素总收率87.4％；照HPLC方法检测，红霉素A的含量92.3％，红霉素B的含量1.0％，红霉素C的含量是1.1％。通过实施例5和实施例6可以看出，对采用疏水改性的陶瓷膜可以提高产品纯度。

实施例7

取红霉素发酵液100L升温至65℃，用氧化铝微滤膜过滤，微滤膜的平均孔径是200nm，将微滤透过液经氧化钛陶瓷超滤膜过滤，超滤膜的平均孔径为20nm，跨膜压差0.2MPa，膜面流速2m/s，浓缩8倍后，将超滤的透过液中加入0.05g/L的聚丙烯酸钠，再送入纳滤膜进行浓缩，纳滤膜的材质是磺化聚砜，截留分子量200Da，纳滤温度50℃，压力1.4MPa，进行浓缩，浓缩8倍，得到浓缩液，再向其中加入浓缩液体积1/4的丙酮，进行萃取，分出有机相，在有机相中流加20wt.％的硫氰酸钠溶液(每1摩尔的红霉素中加入0.4摩尔硫氰酸钠)，再用50％冰醋酸溶剂调至pH约7.5，按有机相体积的1倍加入纯化水，控制结晶温度25～30℃，缓慢搅拌10分钟，再静置4h，过滤得到硫氰酸红霉素湿品，用甲醇、纯化水淋洗，干燥，得到成品。红霉素总收率79.2％；照HPLC方法检测，红霉素A的含量87.4％，红霉素B的含量1.3％，红霉素C的含量是1.7％。通过实施例2和实施例7可以看出，在纳滤过程中加入聚丙烯酸钠可以使一部分小分子杂质透过纳滤膜，防止这些杂质不能在萃取过程中得到分离，进而影响到成品的质量。

Claims (10)

1.一种硫氰酸红霉素提取装置，包括有超滤膜（1）、纳滤膜（2）、萃取塔（3），其特征在于：红霉素发酵液的输送管道连接于超滤膜（1）的截留侧的入口，超滤膜（1）的渗透侧连接于纳滤膜（2）的入口，纳滤膜（2）的截留侧的出口连接于萃取塔（3），萃取塔（3）的底部连接于陶瓷膜（5）的入口，陶瓷膜（5）的渗透侧连接于中间罐（6），中间罐（6）上设置有硫氰酸钠储罐（7），中间罐（6）依次与结晶釜（8）、固液分离装置（9）、干燥装置（10）连接。

2.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：萃取塔（3）上设置有有机溶剂储罐（4）。

3.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：萃取塔（3）的底部还设置有排液阀（11）。

4.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：固液分离装置（9）是离心机。

5.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：红霉素发酵液的输入管道是先连接于微滤膜（12）的入口后，微滤膜（12）的渗透侧再连接于的超滤膜（1）的截留侧的入口。

6.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：所述的超滤膜（1）的截留分子量是5000~200000Da的膜或者其平均孔径范围是0.02～50 nm。

7.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：超滤膜（1）的材质是陶瓷。

8.根据权利要求5所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：微滤膜（12）的材质是陶瓷。

9.根据权利要求5所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：微滤膜（12）的平均孔径是0.2μm~2μm。

10.根据权利要求1所述的硫氰酸红霉素提取装置，其特征在于：纳滤膜（2）的材质选自乙酸纤维素系聚合物、聚酰胺、磺化聚砜、聚丙烯腈、聚酯、磺化聚醚砜、聚酰亚胺或者乙烯基聚合物；纳滤膜（2）的截留分子量为200～500Da。