CN1111253A - 内酯(或交酯)与聚醚二醇的共聚方法 - Google Patents

Abstract

本发明以三异丁基铝为催化剂，在氮气保护下， 60—220℃，引发内酯(或交酯)与聚醚二醇进行本体 或溶液共聚合。适合本发明的内酯主要有：乳交酯、 乙交酯、ε-己内酯、δ-戊内酯、β—丁内酯等，适合本 发明的聚醚二醇主要有：聚乙二醇、聚丙二醇、聚丁二 醇等。以本发明方法制备的可生物溶解的聚乳酸- 聚乙二醇嵌段共聚物具有良好的机械强度和良好的 生物相容性。

Description

本发明涉及一种内酯（或交酯）与聚醚二醇以烷基铝为催化剂，进行本体或溶液共聚合制取三嵌段（ABA嵌段）共聚物的方法。

内酯（或交酯）的均聚物或共聚物，具有无毒，生物相容性良好及可生物降解等特点，广范用作生物降解材料，例如用于许多药物缓释体系中作载体材料，降解周期可控制在一个月至几年，如用于避孕，抗癌，激素等药物的缓释载体;用作体内支撑材料如不需二次手术的骨夹板，外科手术缝合线、骨修复物、神经再生导管等。特别是乳交酯的均聚和共聚产物是目前国内外公认的可用于人体的良好生物降解材料。为了增加内酯均聚产物的亲水性，柔性，通常是在内酯链段中引入亲水、无毒的聚醚链段，这样可通过调节大分子链中亲水/疏水链段比例，达到控制材料降解速度的目的，国内外研究报导很多。

R.D.Lundberg等（Journal of Polymer Science Part A-1，1969，7：2915）报导用二丁基锌或三异丁基铝可使e-已内酯有效聚合，但对其它内酯如乳交酯的聚合未作报导。沈之荃等（化学学报，1990，48：686）用稀土化合物-三异丁基铝-水配位催化剂，使乳交酯在甲苯溶液中聚合，所得产物一般分子量较低，最高为七万。USP4，438，253公开了聚乙交酯（PGA）/聚乙二醇（PEG）多嵌段共聚物的制备方法，该方法需首先制备乙交酯均聚物，然后加扩链剂（aromatic orthocarbonate chain extender），在真空条件下，235℃与聚醚二醇反应30分钟。所得共聚物成分复杂，高温下不仅存在扩链反应产物，而且还存在PGA与PEG的酯交换产物。EPO295，055以Sb₂O₃和H₃PO₄为催化剂，由乳酸直接与聚乙二醇缩聚，制取聚乳酸/聚乙二醇多嵌段共聚物，该法聚合时间需要36h，聚合温度最高为200℃，最高真空度要求5mmHg。朱康杰等报导用辛酸亚锡为催化剂制备聚乳酸-聚乙二醇三嵌段共聚物（高分子学报，1988，4：258），聚合条件是在N₂保护下，180℃反应10h。该方法反应温度较高，150℃以下不反应，反应时间较长，产物分子量不高（一般在一万以下）。

邓先模等（J.Polym.Sci.，Part C：Polym.Lett.，1990，28：411）用一些阳离子催化剂及辛酸亚锡制得聚乳酸/聚乙二醇三嵌段共聚物，但产物分子量较低。Yoshiharu Kimura等（Polymer，1989，30：1342）以Me₃Al-H₂O为催化剂，在100mmHg，150℃下本体聚合6h，制得L-聚乳酸-聚丙二醇三嵌段共聚物，收率较低（＜90%）;Hans R.Kricheldorf等（Makromol.Chem.，1993，194：175）采用辛酸亚锡等为催化剂，在150°，N₂保护下，本体聚合制得L-聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物。

JP63-69，825（1988）报导采用两端羰基化的聚醚与乳交酯以Et₂Zn为催化剂，在80℃甲苯溶液中共聚，制得的产物具有一定机械强度。该法需先制备羰基化聚醚，最终产物需用Ac₂O进行乙酰化。

基于现有技术的缺点，本发明的目的在于寻找一种活性高、毒性低的催化剂，以缩短聚合过程，简化操作，改进聚合工艺，使之能制得高分子量聚合物;同时能按要求调节分子量，制得一定分子量的聚合产物。

本发明的目的是通过以下方法来达到的：

将内酯（或交酯）与聚醚二醇，在烷基铝催化剂存在下进行本体或溶液共聚合制取三嵌段共聚物，分子量可通过人单聚醚二醇的用量和/或加入调节剂进行调节。所得共聚物经溶剂溶解重沉淀后，真空干燥制得产物。

本发明所用内酯（Ⅰ）或交酯（Ⅱ）的结构为：

其中n＝3～5，h，m＝1或2;R为H或烷基，以H或CH₃-为好。常用的内酯或交酯有e-已内酯，β-丁内酯，δ-戊内酯，乙交酯或乳交酯等。

本发明适用的共单体聚醚二醇主要是聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇，聚醚二醇的分子量一般采用2万以下，以一万以下为宜，一般在要求共聚物强度较高时用分子量为1-2万的聚醚二醇。共单体用量一般为单体总重量的0～30%（重量）。

本发明使用的分子量调节剂为脂肪醇，一般采用12-24个碳原子的脂肪醇，以12-18个碳原子的脂肪醇为好，如十二烷醇，十八烷醇。调节剂用量以单体总重量的0-2.5%（重量）为宜。

本发明适用的烷基铝催化剂主要是三异丁基铝[Al（iBu）₃]一般与溶剂配成0.1～1M浓度的溶液使用。催化剂用量越多，反应越快，催化剂用量以单体总重量的0.02-1.0%为宜。该催化剂经水解或醇解后毒性小、活性高、用量少、使用方便。

溶液聚合时所用溶剂以能很好溶解聚合物的溶剂为宜。本发明以选用芳烃和卤代烷烃为好，常用的有甲苯、二甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷等。溶剂在使用前干燥处理，采用在金属钠或氢化钙存在下蒸馏纯化。溶剂用量太小，不能很好溶解所生成的聚合物，太多造成浪费，一般采用溶剂：单体＝0-9（体积）：1（重量）。

催化剂加入前，反应器内空气需用惰性气体置换，然后在惰性气氛中反应，适宜的惰性气体有氮气、氩气等。反应在常压下进行。反应温度一般控制在60-220℃，以110-160℃为好，在此温度下，反应速度适宜，产物颜色较浅。

聚合毕，产物需经重沉淀，D.L-乳交酯的均聚或共聚物是溶于丙酮后的蒸馏水中沉淀;L-乳交酯或其它内酯的均聚或共聚物是溶于氯仿后在甲醇中沉淀。

所得均（共）聚物的特性粘度[η]测定：D.L-乳交酯的均聚或共聚物是溶于四氢呋喃中，37°测定，L-乳交酯或其它内酯交酯的均聚或共聚物是溶于氯仿中，25℃测定。

D，L-聚乳酸均聚或共聚物的粘均分子量（Mn）按下式（Wise，Douald;et.al.，Drug Carriors Biol.Med.，1979，237）计算：

[η]＝1.04×10^-4Mη^0.75

本发明方法制得的聚D.L-乳交酯分子量可高达50-60万。

实施例1

在带电磁搅拌的100ml反应瓶中加入25gD.L-乳交酯，通氮置换反应瓶中空气，在氮气气氛下升温至140℃，待D.L-乳交酯全部熔化后，降温至130℃，加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（浓度0.36M）0.13ml，搅拌5分钟后，乳交酯不能流动，再反应40分钟，冷却停止反应，加入丙酮溶解，在蒸馏水中沉淀，真空干燥后得产物22g。将聚合物溶于四氢呋喃中，37℃测得特性粘度[η]为2.01dl/g（M_η＝51.8×10⁴）

实施例2

实验装置，操作同实施例1，在反应瓶中加入D、L-乳交酯60.5g，十八醇0.09g，通氮，升温至140℃待结晶熔化后，降温至130℃，加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（浓度0.36M）0.37ml，搅拌5分钟后，乳交酯不流动，继续恒温40分钟，冷却停止反应，重沉淀后，得产物56g，测得[η]为1.39 dl/g（M_η＝31.7×10⁴）

实施例3

装置与操作同实施例1，在反应瓶中加入D、L-乳交酯23.75g，聚乙二醇（M＝4000）1.25g，通氮，升温至160℃，待结晶熔化后加Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（0.36M）0.45ml，搅拌反应35分钟，冷却，重沉淀得产物23.5g。将共聚物配成四氢呋喃溶液，37℃测得[η]为0.51 dl/g（M_η＝8.3×10⁴），¹HNMR测得共聚物中含PEG4.6%。

实施例4

装置，操作同实施例3，在反应瓶中加入D、L-乳交酯22.5g，聚乙二醇（M＝4000）2.5g通氮，升温至160℃，待结晶熔化后加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（浓度0.36M）0.36ml，反应34分钟，冷却重沉淀后得产物22.5g，[η]为0.32 dl/g（M_η＝4.5×10⁴），¹HNMR测得共聚物中含PEG9.1%。

实施例5

装置，操作同实施例3，在反应瓶中加入D、L-乳交酯35g，PEG（M＝6000）15g，通氮，升温至135℃，待结晶熔化后加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（浓度0.36M）0.7ml，搅拌35分钟，冷却，重沉淀，得产物44.6g，测得[η]为0.18 dl/g（M_η＝2.1×10⁴），¹HNMR测得共聚物中含PEG27.8%。

实施例6

装置，操作同实施例3，在反应瓶中加入D、L-乳交酯28.5g，聚乙二醇（M＝1500）3.0g，十二醇0.25g。通氮，升温至130℃待结晶熔化后，加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（浓度0.36M）0.49ml，搅拌反应1h，冷却，重沉淀得产物25.8g，测定[η]为0.15 dl/g（M_η1.6×10⁴），¹HNMR测得共聚物中含PEG11%。

实施例7

装置同实施例3，在反应瓶中加入D，L-乳交酯7.2g，PEG（M＝6000）0.8g，在80°抽真空1h，在N气保护下加入27ml甲苯，搅拌，升温至120℃，加入Al（i-Bu）₃甲苯溶液（浓度0.36M）0.22ml，反应1.5h，用甲醇重沉淀得产物6.8g，测得[η]为0.54 dl/g（M_η＝8.9×10⁴），¹HNMR测得共聚物中含PEG10.6%。

实施例8

在50ml反应瓶中加入L-乳交酯9.0g，PEG（M＝6000）1.0g，通氮，升温至125℃，电磁搅拌下加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（0.36M）0.1ml，反应1.5h后冷却，加氯仿溶解后在甲醇中沉淀，真空干燥后得产物8.9g。在氯仿溶液中，25℃测得[η]为1.61 dl/g，¹HNMR测得共聚物中含PEG12.3%。

实施例9

装置操作同实施例3，向反应瓶中加入e-已内酯45g，聚乙二醇（M＝4000）5.0g，通氮，升温至85℃，搅拌加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液2.1ml（浓度0.36M）。立即固化，反应30分钟后冷却停止反应，用氯仿溶解，甲醇沉淀，真空干燥后得48.9g产物。¹HNMR测得共聚物中PEG含量8.8%。

实施例10

装置同实施例3，在50ml反应瓶中加入D，L-乳交酯10g，聚丁二醇（M＝2900）1.0g，通氮，升温至160℃，搅拌下加入Al（i-Bu）₃的甲苯溶液（0.36M）0.1ml，反应30分钟停止反应，冷却。产物用丙酮溶解，过滤，然后用蒸馏水沉淀，真空干燥后得产物9.8g，经¹HNMR测定共聚物中聚丁二醇含量为9.4%。

本发明所得产物经检测其物理机械性能如下表：

聚合物	PEG4000用量（％）	聚合物＊粘度（η）	玻璃化温度Tg℃	屈服应力(MPa)	杨氏模量(GPa)	断裂伸长％
							实施例2实施例3实施例4	0510	1.390.510.32	594436	108.840.213.7	2.840.980.03	136.0306.0650.0

＊：[η]在37℃，四氢呋喃中测定。

本发明产物的生物医学评价（样品：均聚物为实施例2，共聚物为实施例3）结果如下：

一、急性毒性试验

1、二种材料的四种浸提液无毒。

2、材料降解液：聚乳酸小鼠腹腔注射LD₅₀为2.1g/kg，共聚物为1.8g/kg。

二、热原试验：二种材料浸提液无致热原效应。

三、溶血试验：

1、二种材料浸提液不引起溶血。

2、材料降解液：聚乳酸浓度为440mg/ml，共聚物为360mg/ml时不引起溶血。

四、皮内刺激试验

1、二种材料浸提液无刺激性。

2、降解液：聚乳酸和共聚物浓度分别为0.17%和0.14%时无刺激性。

五、眼结膜刺激试验：

1、二种材料浸提液无刺激性。

2、降解液：聚乳酸和共聚物浓度分别为0.084%和0.07%时，无眼刺激性。

六、过敏试验：

1、二种材料浸提液无过敏反应。

2、二种材料降解液，无致敏性。

七、细胞毒性试验：二种材料降解液无细胞毒性。

八、微核试验：二种材料降解液按LD₅₀的 1/10 剂量连续给药30次，聚乳酸为4.8‰，共聚物为3.4‰结果无致突变作用。

九、Ames试验：聚乳酸材料为阴性。

十、亚慢性毒性试验：二种材料降解液连续给药30天无毒性影响。

十一、体内埋植试验：3天～9个月，二种材料组织相容性良好。

十二、体外降解试验：90天时，聚乳酸和共聚物分子量丧失分别为97.70%和71.12%;200天时，重量丧失分别为55.37%和46.23%。

十三、体内降解试验：168天聚乳酸和共聚物分子量丧失分别为98.0%和98.15%;重量丧失分别为76.32%和84.85%。

本发明的方法，由于使用的催化剂活性高、毒性小、反应速度快，可制得分子量很高的产物;同时也可按照要求通过共单体的用量和/或加入调节剂进行分子量调节;聚合工艺简单，易于操作，反应在常压下进行，单体转化率高，并可根据实际需要选择本体或溶液聚合方法;制得的可生物降解聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物具有良好的机械强度和生物相容性。

Claims (10)

1、一种内酯(或交酯)与聚醚二醇进行本体或溶液共聚合的方法，其特征在于以烷基铝为催化剂，可加入分子量调节剂。

2、按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于内酯（Ⅰ）或交酯（Ⅱ）的结构式为：

其中n为3-5，R为H或烷基，h、m为1或2。

3、按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于所用聚醚二醇为聚乙二醇，聚丙二醇或聚丁二醇，分子量采用2万以下。

4、按照权利要求1-3所述共聚合方法，其特征在于聚醚二醇的用量为单体总重量的0-30%（重量）。

5、按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于催化剂为三异丁基铝。

6、按照权利要求1或5所述共聚合方法，其特征在于催化剂用量为0.02-1%（以单体总重量计）。

7、按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于所用分子量调节剂为12-24个碳原子的脂肪醇。

8、按照权利要求1～3，5或7所述共聚合方法，其特征在于分子量调节剂用量为总单体量的0-2.5%（重量）。

9、按照权利要求1所述共聚合方法，其特征在于所用溶剂为芳烃或卤代烷烃。

10、按照权利要求1或9所述共聚合方法，其特征在于溶剂用量为单体：溶剂＝1（重量）：0～9（体积）。