CN111116570A - 嘧啶二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学和医药化学领域，旨在提供一种嘧啶二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法。该方法包括：取2‑(((2‑氟苯基)氨基)甲基)苯酚衍生物、嘧啶衍生物和溶剂，混合并溶解；将反应体系加温至120～155℃，反应2h；冷却至室温后，加入饱和食盐水淬灭反应；用乙酸乙酯萃取有机层，并以硫酸钠干燥，旋蒸；经柱色谱分离后，旋蒸浓缩得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b,f][1,4]氧氮杂环庚烷衍生物。本发明产品可以为相应药物的研究和开发提供技术支撑，用于制备已经商业化的药物，也可以制备一些上具有潜在药物活性的分子。其制备方法具有步骤简单、反应高效的特点，且不涉及过渡金属催化，因此对于药物生产发展有着重大意义。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和医药化学领域，更具体地，涉及一锅法合成的嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物。
背景技术
二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷在有机合成化学和医药合成中具有重要作用，由于其结构广泛存在于多种具有生物活性的化合物中，近年来在医药工业和药物化学领域引起了广泛的关注。含有二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷骨架的分子是抗抑郁药、抗精神病药和孕酮受体激动剂的组成部分，比如：治疗抗抑郁的阿莫沙平和洛沙平。目前合成二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷主要是通过金属催化偶联反应，醛胺缩合-亲核取代反应，亲核取代-斯迈尔斯重排-亲核取代反应。这些合成方法或者步骤繁琐，或者使用到金属催化，或者底物难以制备。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物及其制备方法。
为解决技术问题，本发明的技术方案是：
提供一种嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物，该衍生物具有如下式所示的结构：
其中，R1是甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基，R2是甲氧基或甲基。
本发明中，所述的嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物，具有下式中的任意一种结构：
本发明进一步提供了所述嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)按摩尔比1∶1.2∶2～3取2-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯酚衍生物、嘧啶衍生物和溶剂，混合并溶解；
(2)将反应体系加温至120～155℃，反应2h；冷却至室温后，加入饱和食盐水淬灭反应；
(3)用乙酸乙酯萃取有机层，并以硫酸钠干燥，旋蒸；经柱色谱分离后，旋蒸浓缩得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物。
本发明中，所述碱是碳酸铯、碳酸钾、甲醇钠或叔丁醇钾。
本发明中，所述溶剂是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
与现有技术相比，本发明能够取得的有益效果：
1、本发明提供的嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物可以为相应药物的研究和开发提供技术支撑。由此方法制备的此类化合物衍生物可以用于制备已经商业化的药物，也可以制备一些上具有潜在药物活性的分子。
2、本发明提供的嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物产品是新化合物，采用了全新的一锅法制备该类化合物的方法。相对于以前用金属催化或者缩合-亲核取代反应的制备方法具有步骤简单、反应高效的突出特点，并且由于不涉及过渡金属催化，因此对于药物生产发展有着重大意义。
具体实施方式
本发明提供的嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物是一类新化合物，并提供了简单、高产率、一锅法制备该类化合物的新合成路线。
本发明将嘧啶和二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚这二种结构单元有效地组合起来，获得嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物，此类产品结构在以前的研究中是没有报道的。原用于制备二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷的方法不能用于制备嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物，因此本发明中提出一锅法合成技术。
下面结合具体实施例对本发明机型详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
将2-(((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于二甲基亚砜中，加入碳酸铯，混合并溶解；反应体系在155℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物。
所述反应选用反应体系1，2-(((2-氟-4-甲氧基苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和碳酸铯的摩尔配比为1∶1.2∶3，每毫升的二甲基亚砜对应的2-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.025g)。
所得产物的结构为：
分子式：C20H19N3O4
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-7-甲氧基-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-methoxy-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：365.14
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，7.10(d，J＝7.4Hz，1H)，7.03-6.94(m，1H)，6.77(d，J＝2.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，6H)。
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ171.89，160.40，158.63，154.85，152.75，130.65，129.58，128.46，127.28，127.24，122.62，120.46，109.64，105.68，79.94，55.69，53.67，50.69。
实施例2
将2-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，混合并溶解；反应体系在155℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系2，2-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和碳酸钾的摩尔配比为1∶1.2∶3，每毫升的N，N-二甲基甲酰胺对应的2-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.022g)。
所得产物的结构为：
分子式：C19H17N3O3
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：335.13
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.48(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.1，1.6HZ，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.12(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.98(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.19(s，2H)，3.76(s，6H)。
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实施例3
将2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，混合并溶解；反应体系在155℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系2，2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和碳酸钾的摩尔配比为1∶1.2∶3，每毫升的N，N-二甲基甲酰胺对应的2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.024g)。
所得产物的结构为：
分子式：C19H16FN3O3
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-7-氟-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-fluoro-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：353.12
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.43(dd，J＝8.9，6.2Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.96(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，6.80(ddd，J＝8.9，7.8，2.9Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.15(s，2H)，3.76(s，6H)。
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ171.89，161.06(d，JC-F＝245.3Hz)，160.12，154.62，152.67(d，JC-F＝12.0Hz)，131.18(d，JC-F＝9.9Hz)，130.22(d，JC-F＝3.2Hz)，129.60，128.66，127.25，122.90，120.41，109.88(d，JC-F＝22.3Hz)，108.42(d，JC-F＝25.0Hz)，80.38，53.72，50.44。
核磁共振氟谱：(376MHz，CDCl3)δ-114.83。
实施例4
将2-(((2-氟4-氯苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于二甲基亚砜中，加入甲醇钠，混合并溶解；反应体系在135℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系3，2-(((2-氟4-氯苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和加入甲醇钠的摩尔配比为1∶1.2∶2.0，每毫升的二甲基亚砜对应的2-(((2-氟4-氯苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.025g)。
所得产物的结构为：
分子式：C19H16ClN3O3
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-7-氯-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-chloro-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：369.09
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05-6.97(m，2H)，5.45(s，1H)，5.15(s，2H)，3.78(s，6H)。
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ171.88，159.79，154.80，152.00，132.44，131.73，131.13，129.56，128.77，127.36，122.94，122.65，121.58，120.35，80.63，53.78，50.23。
实施例5
将2-(((2-氟4-溴苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于二甲基亚砜中，加入甲醇钠，混合并溶解；反应体系在135℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系3，2-(((2-氟4-溴苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和甲醇钠的摩尔配比为1∶1.2∶2.0，每毫升的二甲基亚砜对应的2-(((2-氟4-溴苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.030g)。
所得产物的结构为：
分子式：C19H16BrN3O3
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-7-溴-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-bromo-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：413.04
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.34(m，2H)，7.25-7.14(m，3H)，7.12-7.05(m，1H)，6.99(td，J＝7.4，1.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.14(s，2H)，3.77(s，6H)。
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ171.86，159.68，154.82，152.08，132.89，131.43，129.54，128.78，127.37，125.49，124.51，122.95，120.32，119.22，80.67，53.78，50.16。
实施例6
将2-(((2-氟4-碘苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾，混合并溶解；反应体系在120℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系4，2-(((2-氟4-碘苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和叔丁醇钾的摩尔配比为1∶1.2∶2.0，每毫升N，N-二甲基甲酰胺的对应的2-(((2-氟4-碘苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.034g)。
所得产物的结构为：
分子式：C19H16IN3O3
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-7-碘-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-iodo-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：461.02
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.26-7.18(m，3H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，6.99(td，J＝7.4，1.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.16(s，2H)，3.78(s，6H)。
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ171.87，159.60，154.87，152.00，133.68，131.67，131.42，130.46，129.54，128.81，127.38，122.96，120.33，90.03，80.73，53.83，50.19。
实施例7
将2-(((2-氟4-氰基苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾，混合并溶解；反应体系在120℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系4，2-(((2-氟4-氰基苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和加入叔丁醇钾的摩尔配比为1∶1.2∶2.0，每毫升的N，N-二甲基甲酰胺对应的2-(((2-氟4-氰基苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.024g)。
所得产物的结构为：
分子式：C20H16N4O3
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-7-氰基-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-cyano-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：360.12
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.18-7.15(m，1H)，7.05(d，J＝7.7Hz，1H)，6.95(t，J＝7.4Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.12(s，2H)，3.73(s，6H)。
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ171.86，155.06，150.86，137.61，131.23，129.48，129.18，127.73，125.72，125.16，123.38，120.22，118.46，109.76，100.11，81.64，53.92，49.69。
实施例8
将2-(((2-氟4-三氟甲基苯基)氨基)甲基)苯酚和4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶溶于二甲基亚砜中，加入碳酸铯，混合并溶解；反应体系在155℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系1，2-(((2-氟4-三氟甲基苯基)氨基)甲基)苯酚，4，6-二甲氧基-2-甲砜基嘧啶和加入碳酸铯的摩尔配比为1∶1.2∶3，每毫升的二甲基亚砜对应的2-(((2-氟4-三氟甲基苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.030g)。
所得产物的结构为：
分子式：C20H16F3N3O3
中文命名：10-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-7-三氟甲基-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
10-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yl)-7-(trifluoromethyl)-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：404.12
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝1.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.13(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.01(td，J＝7.4，1.2Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.19(s，2H)，3.80(s，6H).
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ171.89，159.44，155.02，151.08，136.44，134.12，130.86，129.53，128.99，127.53，126.90(q，JC-F＝232.2Hz)，123.09，120.26，119.09(q，JC-F＝3.6Hz)，118.70(q，JC-F＝3.7Hz)，81.14，53.87，49.99.
实施例9
将2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚和2-氯嘧啶溶于二甲基亚砜中，加入碳酸铯，混合并溶解；反应体系在155℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系1，2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚，2-氯嘧啶和碳酸铯的摩尔配比为1∶1.2∶3，每毫升的二甲基亚砜对应的2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.024g)。
所得产物的结构为：
分子式：C17H12FN3O
中文命名：7-氟-10-(嘧啶-2基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：7-fluoro-10-(pyrimidin-2-yl)-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：293.10
外观：黄色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J＝4.8Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.15(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.89(ddd，J＝8.8，7.8，2.9HZ，1H)，6.61(t，J＝4.7HZ，1H)，5.25(s，2H).
核磁共振碳谱：(100MHZ，CDCl3)δ162.68，160.86(d，JC-F＝125.2Hz)，158.07，154.42，153.55(d，JC-F＝12.1HZ)，131.01(d，JC-F＝3.9Hz)，130.59(d，JC-F＝9.8Hz)，129.69，128.61，126.69，123.18，120.55，111.96，111.18(d，JC-F＝22.5Hz)，109.23(d，JC-F＝24.6Hz)，50.31。
核磁共振氟谱：(375MHz，CDCl3)δ-113.58。
实施例10
将2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚和2-氯4-甲基嘧啶溶于二甲基亚砜中，加入碳酸铯，混合并溶解；反应体系在155℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系1，2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚，2-氯4-甲基嘧啶和碳酸铯的摩尔配比为1∶1.2∶2.5，每毫升的二甲基亚砜对应的2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.024g)。
所得产物的结构为：
分子式：C18H14N3O
中文命名：7-氟-10-(4-甲基嘧啶-2基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷
英文命名：
7-fluoro-10-(4-methylpyrimidin-2-yl)-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：308.12
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ8.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.11(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.89-6.79(m，1H)，6.43(d，J＝5.0HZ，1H)，5.22(s，2H)，2.29(s，3H)。
核磁共振碳谱：(100MHZ，CDCl3)δ167.93，161.15(d，JC-F＝246.0Hz)，161.11，157.42，154.53，153.18(d，JC-F＝11.9Hz)，130.90(d，JC-F＝3.5Hz)，130.74(d，JC-F＝9.8Hz)，129.65，128.44，127.11，122.99，120.37，111.49，110.71(d，JC-F＝22.4Hz)，108.89(d，JC-F＝24.7Hz)，50.07，24.37。
核磁共振氟谱：(375MHz，CDCl3)δ-114.13。
实施例11
将2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚和2-氯5-甲基嘧啶溶于二甲基亚砜中，加入碳酸铯，混合并溶解；反应体系在155℃下反应2h后，冷却至室温，加入饱和食盐水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取有机层，硫酸钠干燥，旋蒸，柱色谱分离后，旋蒸浓缩，得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物；
所述反应选用反应体系1，2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚，2-氯-5-甲基嘧啶和碳酸铯的摩尔配比为1∶1.2∶2.5，每毫升的二甲基亚砜对应的2-(((2，4-二氟苯基)氨基)甲基)苯酚投料量为0.1mmol(0.024g)。
所得产物的结构为：
分子式：C18H14N3O
中文命名：7-氟-10-(5-甲基嘧啶-2基)-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷英文命名：
7-fluoro-10-(5-methylpyrimidin-2-yl)-10，11-dihydrodibenzo[b，f][1，4]oxazepine
分子量：308.12
外观：白色固体
核磁共振氢谱：(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，2H)，7.36(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23-7.14(m，1H)，7.08(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.87(ddd，J＝8.8，7.8，2.9Hz，1H)，5.21(s，2H)，2.10(s，3H)。
核磁共振碳谱：(100MHz，CDCl3)δ162.58，160.09(d，dC-F＝8.4Hz)，158.04，154.49，153.56(d，JC-F＝11.9Hz)，131.24(d，JC-F＝3.5Hz)，130.62(d，JC-F＝9.9Hz)，129.69，128.55，126.97，123.14，120.50，120.43，111.10(d，JC-F＝22.5Hz)，109.16(d，JC-F＝24.8Hz)，50.44，14.76ppm。
产品应用示例
以实施例2中获得的产品为例，可用于合成药物Sintamil，合成路线如下：
根据以上合成实例可确定，本发明提供的制备方法可用于药物合成。因此，本发明提供的嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物可以为相应药物的研究和开发提供技术支撑。
Claims (5)
1.一种嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物，其特征在于，该衍生物具有如下式所示的结构：
其中，R1是甲氧基、卤素、氰基或三氟甲基，R2是甲氧基或甲基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物，其特征在于，具有下式中的任意一种结构：
3.权利要求1所述嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)按摩尔比1∶1.2：2～3取2-(((2-氟苯基)氨基)甲基)苯酚衍生物、嘧啶衍生物和溶剂，混合并溶解；
(2)将反应体系加温至120～155℃，反应2h；冷却至室温后，加入饱和食盐水淬灭反应；
(3)用乙酸乙酯萃取有机层，并以硫酸钠干燥，旋蒸；经柱色谱分离后，旋蒸浓缩得到固体产物，即为嘧啶二苯并[b，f][1，4]氧氮杂环庚烷衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱是碳酸铯、碳酸钾、甲醇钠或叔丁醇钾。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂是二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200508 |
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