CN111094245B - 含氟氯吡啶肟酯结构的化合物及其制备方法和应用及一种除草剂 - Google Patents

含氟氯吡啶肟酯结构的化合物及其制备方法和应用及一种除草剂 Download PDF

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Abstract

一种含氟氯吡啶肟酯结构的式(1)化合物及其制备方法和应用以及一种包含所述化合物的除草剂，该化合物具有优异的除草活性。

Description

含氟氯吡啶肟酯结构的化合物及其制备方法和应用及一种除 草剂
技术领域
本发明涉及农药除草剂领域，具体涉及一种含氟氯吡啶肟酯结构的化合物及其制备方法、该含氟氯吡啶肟酯结构的化合物在防治杂草中的应用以及一种除草剂。
背景技术
植物激素类除草剂在除草剂家族中占有重要位置，它可对植物产生与吲哚乙酸(IAA，indole-3-acetic acid)相似的生理反应，在植物体内产生的作用具有强度高、持续时间长以及较好的稳定性的优点。目前用的较多的是以苯氧羧酸类除草剂为代表的品种，自20世纪40年代工业化生产以来已被广泛应用了60多年，该除草剂可选择性地防除麦田、玉米地、牧草草场、草坪草中的双子叶杂草。
植物激素类除草剂因其高效、广谱的除草活性和相对较低的抗性风险，近年来已经成为最有发展前景的一类除草剂，受到世界各大农药公司关注。例如陶氏益农公司近年开发的氟氯吡啶酯类除草剂ArylexTM Active和RinskorTM Active已上市，因其具有较广的杀草谱而具有良好的发展前景。
为了开发更多的植物激素类除草剂，本发明设计合成了一系列含氟氯吡啶肟酯结构的植物激素类除草剂，并对其除草活性进行了研究。
发明内容
本发明的目的是提供一类新的植物激素类除草剂，以实现对阔叶杂草和禾本科杂草均具有良好的除草活性，且对作物的安全性高。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种含氟氯吡啶肟酯结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其同分异构体、互变异构体、对映异构体、光学活性形式的衍生物，该化合物具有式(1)所示的结构，
Figure BDA0002366368720000021
其中，在式(1)中，R为式(1-1)所示的基团，
在式(1-1)中，R1和R2各自独立地选自H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-30的烷基、取代或未取代的C1-30的烷氧基、取代或未取代的C3-30的环烷基、取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C5-30的芳基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-30的环烷基、取代或未取代的羰基-苯基、取代或未取代的羰基-C1-12烷基，或者R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-30元环烷基，且R1和R2不同时为H，
其中的取代基选自卤素、C1-12的烷基、C1-12的烷氧基、苯基、C1-12的烷基-苯基、由1-6个卤素取代的苯基、由1-6个卤素取代的苯氧基、噻吩基、氰基、硝基、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基、由C1-12的烷基取代的氨基、C1-12的酯基，或者取代基中的两个环合而共同形成不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C2-12的环烷基，或者取代基中的两个环合而共同形成选自苯基、噻吩基和吡啶基中的任意一个基团；或者上述R1和R2中的碳原子与氧原子一起形成碳氧双键而使得所述R1和R2中含有羰基基团。
第二方面，本发明提供一种制备第一方面所述的式(1)所示的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物的方法，该方法包括：在缩合剂存在下，将式(2)所示结构的化合物与式(3)所示结构的化合物进行接触反应，
Figure BDA0002366368720000031
其中，式(3)中的R基团的定义与前述第一方面所述的定义相同。
第三方面，本发明提供第一方面所述的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物在防治杂草中的应用。
第四方面，本发明提供一种除草剂，该除草剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括前述第一方面所述的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其同分异构体、互变异构体、对映异构体、光学活性形式的衍生物中的至少一种。
本发明提供的新化合物对阔叶杂草具有良好的除草活性，特别地，本发明提供的化合物对鱧肠的除草活性显著优异。并且，本发明的化合物对禾本科杂草具有较高的除草活性。
另外，本发明提供的化合物对作物的安全性高。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
如前所述，本发明的第一方面提供了一种含氟氯吡啶肟酯结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其同分异构体、互变异构体、对映异构体、光学活性形式的衍生物，该化合物具有式(1)所示的结构，
Figure BDA0002366368720000041
其中，在式(1)中，R为式(1-1)所示的基团，
在式(1-1)中，R1和R2各自独立地选自H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-30的烷基、取代或未取代的C1-30的烷氧基、取代或未取代的C3-30的环烷基、取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C5-30的芳基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-30的环烷基、取代或未取代的羰基-苯基、取代或未取代的羰基-C1-12烷基，或者R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-30元环烷基，且R1和R2不同时为H，
其中的取代基选自卤素、C1-12的烷基、C1-12的烷氧基、苯基、C1-12的烷基-苯基、由1-6个卤素取代的苯基、由1-6个卤素取代的苯氧基、噻吩基、氰基、硝基、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基、由C1-12的烷基取代的氨基、C1-12的酯基，或者取代基中的两个环合而共同形成不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C2-12的环烷基，或者取代基中的两个环合而共同形成选自苯基、噻吩基和吡啶基中的任意一个基团；或者上述R1和R2中的碳原子与氧原子一起形成碳氧双键而使得所述R1和R2中含有羰基基团。
“卤素”表示氟元素、氯元素、溴元素和碘元素。
“取代或未取代的C1-30的烷基”表示，当R1和/或R2为“取代或未取代的C1-30的烷基”时，R1和R2的碳原子总数均为1-30，并且可以为直链或支链的烷基基团；若为“取代的C1-30的烷基”，烷基上的取代基可以为本发明中描述的取代基中的任意一种或者两种以上。
“取代或未取代的C1-30的烷氧基”表示，当R1和/或R2为“取代或未取代的C1-30的烷氧基”时，R1和R2的碳原子总数均为1-30，并且可以为直链或支链的烷氧基基团；若为“取代的C1-30的烷氧基”，烷氧基上的取代基可以为本发明中描述的取代基中的任意一种或者两种以上。
“取代或未取代的C3-30的环烷基”表示，当R1和/或R2为“取代或未取代的C3-30的环烷基”时，R1和R2的碳原子总数均为3-30，并且形成环烷基的环的成员均为碳原子；若为“取代的C3-30的环烷基”，环烷基上的取代基可以为本发明中描述的取代基中的任意一种或者两种以上。本发明的“取代或未取代的C3-30的环烷基”中的环烷基包括单环和二环以上的环烷基。
“芳基”表示，由苯基衍生的基团，可以为苯基、萘基，或者可以为苯基或者萘基的环上的碳原子被例如N等替换而获得的基团。
“取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C5-30的芳基”表示，当R1和/或R2为“取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C5-30的芳基”时，R1和R2的碳原子总数均为5-30，并且形成芳基的环的成员可以均为碳原子，也可以含有选自N、O和S中的至少一种杂原子；若为“取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C5-30的芳基”，芳基上的取代基可以为本发明中描述的取代基中的任意一种或者两种以上。
“取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-30的环烷基”表示，当R1和/或R2为“取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-30的环烷基”时，R1和R2的碳原子总数均为4-30，并且形成环烷基的环的成员除碳原子外还含有选自N、O和S中的至少一种杂原子；若为“取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-30的环烷基”，环烷基上的取代基可以为本发明中描述的取代基中的任意一种或者两种以上。本发明的“取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-30的环烷基”中的环烷基包括单环和二环以上的环烷基。
“取代或未取代的羰基-苯基”表示，当R1和/或R2为“取代或未取代的羰基-苯基”时，与式(1-1)中所示的碳原子直接相连的基团为羰基，且羰基的另一侧连接取代或者未取代的苯基；若为“取代的羰基-苯基”，苯基上的取代基可以为本发明中描述的取代基中的任意一种或者两种以上。
“取代或未取代的羰基-C1-12烷基”表示，当R1和/或R2为“取代或未取代的羰基-C1-12烷基”时，与式(1-1)中所示的碳原子直接相连的基团为羰基，且羰基的另一侧连接取代或者未取代的碳原子数为1-12的直链或者支链烷基；若为“取代的羰基-C1-12烷基”，C1-12烷基上的取代基可以为本发明中描述的取代基中的任意一种或者两种以上；并且，与羰基连接的“C1-12烷基”的碳原子总数为1-12，甚至包括可能存在的取代基上的碳原子数。
“R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-30元环烷基”表示，R1和R2，以及式(1-1)中所示的碳原子一起形成单环或者二环以上的环烷基，并且，形成环烷基的各个环的原子总数为3-30。
根据第一种优选的具体实施方式，在式(1-1)中，
R1和R2各自独立地选自H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C1-20的烷氧基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-20的环烷基、取代或未取代的羰基-苯基、取代或未取代的羰基-C1-6烷基，或者R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-20元环烷基，且R1和R2不同时为H；
其中的取代基选自氟、氯、溴、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、苯基、C1-6的烷基-苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯氧基、噻吩基、氰基、硝基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的C1-6的烷基、由C1-6的烷基取代的氨基、C1-6的酯基，或者取代基中的两个环合而共同形成不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C2-8的环烷基，或者取代基中的两个环合而共同形成选自苯基、噻吩基和吡啶基中的任意一个基团，或者上述R1和R2中的碳原子与氧原子一起形成碳氧双键而使得所述R1和R2中含有羰基基团。
根据第二种优选的具体实施方式，在式(1-1)中，
R1和R2各自独立地选自H、氰基、氟、氯、溴、取代或未取代的C1-12的烷基、取代或未取代的C1-12的烷氧基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-20的环烷基、取代或未取代的羰基-苯基、取代或未取代的羰基-C1-6烷基，或者R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-20元环烷基，且R1和R2不同时为H；
其中的取代基选自氟、氯、溴、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、苯基、C1-6的烷基-苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯氧基、噻吩基、氰基、硝基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的C1-6的烷基、由C1-6的烷基取代的氨基、C1-6的酯基，或者取代基中的两个环合而共同形成不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C2-8的环烷基，或者取代基中的两个环合而共同形成选自苯基、噻吩基和吡啶基中的任意一个基团，或者上述R1和R2中的碳原子与氧原子一起形成碳氧双键而使得所述R1和R2中含有羰基基团。
根据第三种优选的具体实施方式，式(1)所示结构的化合物选自权利要求3中列举的化合物中的至少一种。
如前所述，本发明的第二方面提供了一种制备第一方面所述的式(1)所示的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物的方法，该方法包括：在缩合剂存在下，将式(2)所示结构的化合物与式(3)所示结构的化合物进行接触反应，
Figure BDA0002366368720000081
其中，式(3)中的R基团的定义与本发明第一方面所述的式(1)中的R基团的定义对应相同。
本发明第二方面涉及的化合物中的取代基均与本发明第一方面中涉及的化合物中的取代基的定义完全相同，本发明在此不再赘述，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
优选情况下，所述接触反应的条件包括：反应温度为5～50℃，反应时间为4～30h。
优选地，所述接触反应在溶剂存在下进行；优选情况下，所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、环己烷、DMF和DMSO中的至少一种。
优选情况下，所述缩合剂为EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)的混合物。
本发明的方法对式(2)和式(3)所示的原料的来源没有特别的限定，本领域技术人员可以通过商购或者采用本领域内常规的合成方法制备获得。本发明的后文通过列举部分实例提供了式(2)和式(3)所示的原料的示例性合成方法，本发明的原料的获得方法并不局限与此，本领域技术人员不应理解为对本发明的限制。
本发明的所述接触反应后还可以进行常规的后处理步骤，本发明对后处理步骤的方式没有特别的限定，可以为本领域内常规的例如除溶剂处理、过滤处理、干燥处理、重结晶处理、层析处理等。
如前所述，本发明的第三方面提供前述第一方面所述式(1)所示的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物在防治杂草中的应用。
优选情况下，所述杂草为阔叶杂草和禾本科杂草中的至少一种。
优选地，所述杂草包括苘麻、反枝苋、鱧肠、稗草、马唐、狗尾草、苋菜、播娘蒿、苍耳、婆婆纳、牛繁缕、泽漆、猪殃殃、巨荬菜、葎草、牛筋草、棒头草、白茅、节节草、芦苇、千金子、双穗雀稗、酸模叶蓼、香附子、碎米莎草、异型莎草、扁杆草、藜和野老鹳中的至少一种。
如前所述，本发明的第四方面提供一种除草剂，该除草剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括本发明第一方面所述的式(1)所示的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、水合物、溶剂化物，或其同分异构体、互变异构体、对映异构体、光学活性形式的衍生物中的至少一种。
优选情况下，在所述除草剂中，所述活性成分的含量为1-99.9重量％。
优选地，所述除草剂的剂型选自乳油、悬浮剂、微乳剂、水乳剂、胶囊剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。
以下将通过实例对本发明进行详细描述。以下实例中，在没有特别说明的情况下，所述的原料均来自商购。
制备例1
Figure BDA0002366368720000091
将吡啶甲酮(18.67mmol)、盐酸羟胺(37.34mmol)溶于乙醇/水(V/V＝2.5：1)溶液中，再逐滴加入20重量％氢氧化钠(41.1mmol)水溶液中，加热回流反应2h，反应液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，除溶剂得中间体a。
制备例2
Figure BDA0002366368720000101
将取代的吡啶甲酸(4.83mmol)溶于10mL甲醇溶液中，冰浴条件下逐滴加入氯化亚砜(7.25mmol)，滴加完毕，再移入65℃下反应12h，反应完毕后逐滴加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，除溶剂得中间体b。
制备例3
Figure BDA0002366368720000102
将中间体b(22.7mmol)，取代的硼酸(34.1mmol)，氟化钾(60mmol)，二氯二(三苯基膦)钯(2.27mmol)溶于乙腈/水40mL(V/V＝3:1)，加热至回流反应4h，反应完后，硅藻土抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥，二氯甲烷/乙酸乙酯＝100:1(V/V)过硅胶柱得中间体c。
制备例4
Figure BDA0002366368720000103
将中间体c(0.145mol)，氢氧化钠(0.291mol)，甲醇240mL，水40mL加入到圆底烧瓶中，反应8h，加入2mol/L的盐酸至pH试纸监测呈酸性后抽滤，得滤饼，干燥，得中间体d。
制备例5
Figure BDA0002366368720000111
将中间体d(1.5eq)、中间体a(1eq)，EDCI(2.2eq)，DMAP(3eq)溶于50mL二氯甲烷中，反应完毕后用二氯甲烷萃取，收集有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，石油醚/丙酮＝5:1(V/V)过硅胶柱得化合物1。
化合物1：收率84％.mp＝170.2-172.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,2H),7.71(d,J＝1.6Hz,2H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.33(m,1H),7.31(s,1H),7.02(s,2H),3.91(s,3H),2.46(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H15Cl2FN4O3[M+H]+449.0578,实测值:449.0506.
采用与制备例1-5相似的方法制备以下化合物，仅是原料不同。
化合物2：收率82％.mp＝161.9-162.7.1H NMR(600MHz,acetone)δ8.85(s,1H),7.97(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.76(t,J＝9.0Hz,1H),7.70–7.65(m,1H),7.47(d,J＝1.2Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),6.47(s,2H),4.00(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H12Cl3F2N3O3[M+H]+485.99851,实测值:486.00192.
化合物3：收率85％.mp＝160.2-161.6.1H NMR(600MHz,acetone)δ8.84(s,1H),8.01–7.92(m,1H),7.76(t,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.01(d,J＝12.0Hz,1H),6.88(t,J＝9.0Hz,1H),6.43(s,2H),4.00(s,3H),3.98(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H15Cl2F2N3O4[M+H]+482.04804,实测值:482.04853.
化合物4：收率85％.mp＝157.2-159.7.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(d,J＝7.2Hz,2H),7.63–7.56(m,1H),7.53–7.45(m,3H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(s,2H),3.92(s,3H),2.43(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H16Cl2FN3O3[M+H]+448.06255,实测值:448.05931.
化合物5：收率85％.mp＝191.8-193.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.31–7.24(m,3H),6.93(s,2H),3.93(s,3H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.78(s,2H),1.87–1.76(m,2H).
化合物6：收率82％.mp＝180.2-181.5.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67–7.21(m,12H),7.13(s,1H),6.78(s,2H),3.81(s,3H).HRMS(ESI):计算值C26H18Cl2FN3O3[M+H]+510.07820,实测值:510.07832.
化合物7：收率87％.mp＝154.2-156.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65–7.49(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),6.90(s,2H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),2.06(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI):计算值C17H16Cl2FN3O4[M+H]+416.05747,实测值:416.05811.
化合物8：收率81％.mp＝158.2-160.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.91(s,2H),3.92(s,3H),2.51(s,4H),1.75(s,4H).HRMS(ESI):计算值C18H16Cl2FN3O3[M+H]+412.06255,实测值:412.06373.
化合物9：收率88％.mp＝160.4-162.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.91(s,2H),3.93(s,3H),2.53(d,J＝12.0Hz,2H),2.34(d,J＝6.0Hz,2H),1.70(s,2H),1.60(s,4H).HRMS(ESI):计算值C19H18Cl2FN3O3[M+H]+426.0782,实测值:426.07879.
化合物10：收率85％.mp＝163.2-164.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.91(s,2H),3.90(d,J＝12.0Hz,3H),2.01(d,J＝10.0Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C16H14Cl2FN3O3[M+H]+386.0469,实测值:386.01770.
化合物11：收率83％.mp＝145.3-146.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),6.91(s,2H),3.92(s,3H),2.38(td,J＝12.0,8.0Hz,2H),2.12–1.93(m,3H),1.20–0.99(m,3H).HRMS(ESI):计算值C17H16Cl2FN3O3[M+H]+400.06255,实测值:400.05982.
化合物12：收率82％.mp＝146.2-148.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(s,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.93(s,2H),6.71(d,J＝8.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.39(dt,J＝16.0,8.0Hz,4H),1.11(t,J＝6.0Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C24H23Cl2FN4O3[M+Na]+527.10235,实测值:527.10262.
化合物13：收率86％.mp＝163.2-163.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,3H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.98(s,2H),3.92(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13Cl3FN3O3[M+Na]+489.98987,实测值:489.98955.
化合物14：收率85％.mp＝162.2-163.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.64–7.46(m,4H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),6.97(s,2H),3.93(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H14Cl2FN3O3[M+Na]+456.02885,实测值:456.02898.
化合物15：收率88％.mp＝153.8-155.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),7.88(s,1H),7.77(s,1H),7.64–7.45(m,4H),7.27(s,1H),6.99(s,2H),3.93(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13BrCl2FN3O3[M+Na]+533.93936,实测值:533.93953.
化合物16：收率81％.mp＝151.2-153.7.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),7.84(s,2H),7.59(s,1H),7.36(dd,J＝12.0,6.0Hz,4H),6.98(s,2H),3.92(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13Cl2F2N3O3[M+Na]+474.01942,实测值:474.01928.
化合物17：收率83％.mp＝151.5-152.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.75–7.52(m,2H),7.46–7.19(m,4H),6.99(s,2H),3.92(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13Cl2F2N3O3[M+Na]+474.01942,实测值:474.01984.
化合物18：收率82％.mp＝134.2-136.8.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.64(s,1H),7.52–7.25(m,5H),7.17(d,J＝8.0Hz,3H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),3.96(s,3H).HRMS(ESI):计算值C26H17BrCl2FN3O4[M+H]+603.98363,实测值:603.98403.
化合物19：收率84％.mp＝146.9-147.7.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.91(s,1H),7.91–7.72(m,2H),7.62(m,3H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.01(s,2H),3.94(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13Cl3FN3O3[M+H]+468.00793,实测值:468.00813.
化合物20：收率81％.mp＝161.2-162.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.63–7.55(m,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.37–7.13(m,3H),6.96(s,2H),3.90(s,3H),2.37(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H16Cl2FN3O3[M+H]+448.06255,实测值:448.06188.
化合物21：收率82％.mp＝160.4-161.8.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.66–7.57(m,3H),7.46–7.38(m,3H),7.30(s,1H),7.00(s,2H),3.91(s,3H),2.39(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H16Cl2FN3O3[M+H]+448.06255,实测值:448.06191.
化合物22：收率85％.mp＝155.2-155.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,1H),7.67(s,1H),7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝12.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(t,J＝8.8Hz,2H),3.97–3.84(m,3H),3.23(t,J＝8.8Hz,2H).HRMS(ESI):计算值C22H16Cl2FN3O4[M+H]+476.05747,实测值:476.05775.
化合物23：收率88％.mp＝154.6-155.1.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.65(dd,J＝16.0,8.4Hz,3H),7.60–7.47(m,3H),7.23(s,1H),4.98(s,2H),3.96(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13BrCl2FN3O3[M+H]+511.95741,实测值:511.95699.
化合物24：收率82％.mp＝152.1-154.3.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),7.59(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.99(s,2H),3.93(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H12Cl3F2N3O3[M+H]+485.99851,实测值:485.99788.
化合物25：收率85％.mp＝151.2-153.4.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.66–7.49(m,2H),7.47–7.30(m,3H),7.27(s,1H),6.98(s,2H),3.89(t,J＝12.0Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C21H15Cl2F2N3O4[M+H]+482.04804,实测值:482.04787.
化合物26：收率83％.mp＝167.4-168.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),7.59(t,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,2H),3.93(s,3H),3.82(d,J＝4.9Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C22H18Cl2FN3O5[M+H]+494.06803,实测值:494.06830.
化合物27：收率81％.mp＝178.4-180.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(s,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,4H),7.33(s,2H),7.03(s,2H),3.90(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H13Cl2FN4O3[M+Na]+481.0241,实测值:481.02472.
化合物28：收率85％.mp＝112.3-114.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(s,2H),3.92(s,3H),3.85–3.75(m,3H),2.42–2.30(m,3H).HRMS(ESI):计算值C22H18Cl2FN3O4[M+H]+478.07312,实测值:478.07217
化合物29：收率77％.mp＝172.5-174.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,3H),6.97(s,2H),3.93(s,3H),2.38(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H14Cl2F3N3O3[M+H]+484.04371,实测值:484.04392.
化合物30：收率58％.mp＝159.2-161.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.41(s,1H),7.28(s,1H),6.99(s,2H),3.92(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13Cl2FN4O5[M+H]+479.03198,实测值:479.03132.
化合物31：收率88％.mp＝175.3-176.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.71–7.53(m,3H),7.41(dd,J＝12.0,12.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.04(s,2H),3.93(t,J＝8.0Hz,3H).HRMS(ESI):计算值C20H12Cl4FN3O4[M+H]+501.96896,实测值:501.96844.
化合物32：收率65％.mp＝162.2-163.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),7.87(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.43–7.35(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.80(s,2H),3.75–3.64(m,3H).HRMS(ESI):计算值C21H13Cl2FN4O3[M+H]+459.04215,实测值:459.04414.
化合物33：收率85％.mp＝155.2-156.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(dd,J＝12.0,6.0Hz,3H),7.30(s,1H),7.03(s,2H),4.05–3.86(m,3H).HRMS(ESI):计算值C20H12Cl2F3N3O3[M+Na]+492.0100,实测值:492.01255.
化合物34：收率81％.mp＝151.7-152.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H),7.00(s,2H),3.92(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H12Cl2F3N3O3[M+Na]+492.0100,实测值:492.01277.
化合物35：收率75％.mp＝109.4-111.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(dt,J＝12.0,7.2Hz,2H),7.66–7.55(m,1H),7.45–7.36(m,1H),7.28(s,1H),7.01(s,2H),4.05–3.90(m,3H).HRMS(ESI):计算值C21H13Cl2F4N3O3[M+H]+502.03429,实测值:502.03423.
化合物36：收率88％.mp＝152.2-153.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.16(m,3H),6.95(s,2H),3.92(s,3H),2.43(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H16Cl2FN3O3[M+H]+448.06255,实测值:448.06258.
化合物37：收率81％.mp＝162.5-163.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),7.82–7.70(m,2H),7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.03(s,2H),3.94(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H11Cl2F4N3O3[M+H]+488.01864,实测值:488.01875.
化合物38：收率80％.mp＝198.2-199.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.62(dd,J＝18.0,9.0Hz,4H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.98(s,2H),3.95–3.91(m,3H),2.38(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H14Cl4FN3O3[M+H]+515.98461,实测值:515.98415.
化合物39：收率85％.mp＝174.8-175.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.60(s,2H),7.51(s,2H),7.44(d,J＝18.0Hz,2H),7.27(s,1H),6.97(s,2H),3.92(s,3H),2.37(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H15Cl3FN3O3[M+H]+482.02358,实测值:482.02344.
化合物40：收率88％.mp＝146.7-148.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.62(dd,J＝18.0,9.0Hz,5H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(s,1H),6.98(s,2H),3.95–3.90(m,3H),2.38(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H15Cl3FN3O3[M+H]+482.02358,实测值:482.02338.
化合物41：收率82％.mp＝155.2-156.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),7.59(dd,J＝19.4,11.4Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,3H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,2H),6.12(s,2H),3.93(d,J＝6.0Hz,3H).HRMS(ESI):计算值C21H14Cl2FN3O5[M+H]+478.03673,实测值:478.03693.
化合物42：收率87％.mp＝136.2-137.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(s,1H),7.65(t,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.01(s,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(t,J＝8.8Hz,2H),3.94(d,J＝16.0Hz,3H),3.26(t,J＝8.8Hz,2H),2.41(s,3H).HRMS(ESI):计算值C23H18Cl2FN3O4[M+H]+490.07312,实测值:490.07214.
化合物43：收率81％.mp＝193.4-195.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(t,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.42(m,4H),7.32(d,J＝8.0,1H),7.04(s,2H),3.96(s,3H),2.44(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H14Cl2F3N3O3[M+H]+484.04426,实测值:484.04431.
化合物44：收率82％.mp＝140.2-141.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),7.97(s,1H),7.81(dd,J＝12.0 7.9Hz,2H),7.62(t,J＝9.0Hz,1H),7.51(t,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.02(s,2H),3.94(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H13BrCl2FN3O3[M+H]+511.95741,实测值:511.95690.
化合物45：收率86％.mp＝137.4-139.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),7.69–7.56(m,2H),7.48–7.38(m,3H),7.33(s,1H),7.04(s,2H),3.97(s,3H),3.94(s,3H).HRMS(ESI):计算值C21H15Cl2F2N3O4[M+H]+482.04804,实测值:482.04753.
化合物46：收率85％.mp＝198.7-200.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.74–7.70(m,1H),7.67(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.35(t,J＝2.8Hz,1H),7.08(dd,J＝20.0,12.8Hz,2H),3.96(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H11Cl5FN3O3[M+H]+535.92998,实测值:535.92929.
化合物47：收率81％.mp＝126.2-128.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝6.0Hz,1H),6.97(s,2H),3.96(s,3H),2.23(d,J＝7.2Hz,2H),2.07–1.93(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C19H20Cl2FN3O3[M+H]+428.09385,实测值:428.09339.
化合物48：收率89％.mp＝114.8-115.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(t,J＝6.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.99(s,2H),3.96(s,3H),2.35(dd,J＝13.6,8.0Hz,2H),1.62–1.51(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI):计算值C17H16Cl2FN3O3[M+H]+400.06255,实测值:400.06247.
化合物49：收率87％.mp＝149.2-151.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(t,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝1.2Hz,1H),6.96(s,2H),4.00–3.91(m,3H),2.41–2.31(m,2H),2.02(s,3H),1.56(td,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.44(dd,J＝12.0,7.2Hz,2H),0.89(t,J＝12.0Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C20H22Cl2FN3O3[M+H]+442.1095,实测值:442.10949.
化合物50：收率84％.mp＝116.5-118.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.95(s,2H),3.93(s,3H),2.70–2.57(m,2H),2.51(s,2H),1.59(d,J＝12.0Hz,8H).HRMS(ESI):计算值C20H20Cl2FN3O3[M+H]+440.09385,实测值:440.09360.
化合物51：收率85％.mp＝183.2-184.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),6.98(s,2H),3.96(s,3H),2.52–2.48(m,2H),2.48–2.37(m,2H),1.79(d,J＝12.0Hz,4H),1.48(dd,J＝16.0,8.0Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C21H22Cl2FN3O3[M+H]+454.1095,实测值:454.10968.
化合物52：收率88％.mp＝90.2-92.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(s,2H),3.96(s,3H),3.29–3.22(m,2H),3.11(s,3H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),1.55(dd,J＝8.0,4.0Hz,4H).HRMS(ESI):计算值C26H23Cl2F4N3O4[M+H]+588.10745,实测值:588.10726.
化合物53：收率55％.mp＝162.9-164.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.98(d,J＝3.2Hz,3H),3.97(s,3H),2.55(s,3H).HRMS(ESI):计算值C19H14Cl2FN3O3S[M+H]+454.01897,实测值:454.01885.
化合物54：收率74％.mp＝162.2-163.8.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),7.61(s,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(s,1H),6.99(s,3H),3.93(s,3H),2.88(d,J＝6.6Hz,2H),1.27(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H16Cl2FN3O3S[M+Na]+490.01657,实测值:490.01638.
化合物55：收率74％.mp＝151.2-152.0.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.03(s,2H),3.93(s,3H),2.41(s,3H),2.05(s,3H).HRMS(ESI):计算值C17H14Cl2FN3O4[M+H]+414.04236,实测值:414.04242.
化合物56：收率82％.mp＝156.2-157.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.59(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(s,1H),6.93(s,2H),3.93(s,3H),1.98(s,3H),1.15(s,9H).HRMS(ESI):计算值C19H20Cl2FN3O3[M+Na]+450.0758,实测值:450.07508.
化合物57：收率85％.mp＝156.1-158.0.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(s,1H),6.94(s,2H),3.93(s,3H),3.41(s,1H),2.70(s,1H),2.04(d,J＝12.0Hz,2H),1.95(d,J＝11.9Hz,4H),1.84(d,J＝15.0Hz,4H),1.77(d,J＝11.7Hz,2H).HRMS(ESI):计算值C23H22Cl2FN3O3[M+Na]+500.09145,实测值:500.09152.
化合物58：收率72％.mp＝148.2-149.5.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.90(s,1H),7.76(s,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(s,2H),7.02(s,2H),3.94(s,3H).HRMS(ESI):计算值C22H14Cl2FN3O3S2[M+Na]+543.97299,实测值:543.97122.
化合物59：收率81％.mp＝170.2-171.8.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.40(m,1H),7.32(s,1H),7.06(s,2H),3.94(s,3H),2.28(d,J＝15.6Hz,3H).HRMS(ESI):计算值C16H11Cl2F4N3O3[M+Na]+462.00113,实测值:462.00122.
化合物60：收率88％.mp＝143.2-145.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(t,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.45(m,3H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(d,J＝4.4Hz,4H),7.21(td,J＝8.8,4.2Hz,1H),7.08–6.95(m,2H),4.39(s,2H),3.94(s,3H).HRMS(ESI):计算值C27H20Cl2FN3O3[M+Na]+546.0758,实测值:546.07531.
化合物61：收率80％.mp＝127.6-129.1.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.96(s,2H),3.93(s,3H),3.81(s,2H),3.70(s,2H),2.67(s,2H),2.49(s,2H).HRMS(ESI):计算值C18H16Cl2FN3O4[M+Na]+450.03941,实测值:450.03955.
化合物62：收率84％.mp＝168.2-169.8.1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.03(d,J＝5.4Hz,1H),7.60(dd,J＝15.6,7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.96(s,2H),3.94(s,3H),2.71–2.62(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,6H).HRMS(ESI):计算值C17H16Cl2FN3O3[M+Na]+422.0445,实测值:422.04480.
化合物63：收率86％.mp＝153.4-155.21H NMR(600MHz,DMSO)δ7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(s,1H),6.96(s,2H),3.92(d,J＝18.0Hz,3H),3.51(d,J＝9.0Hz,5H),2.65(s,2H),1.40(d,J＝18.6Hz,10H).HRMS(ESI):计算值C23H25Cl2FN4O5[M+Na]+549.10782,实测值:549.10785.
化合物64：收率81％.mp＝143.2-145.0.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.59(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝6.6Hz,2H),7.27(d,J＝9.0Hz,6H),7.22(s,2H),7.12(s,1H),6.97(s,2H),3.92(s,3H),3.69(s,2H),3.64(s,2H).HRMS(ESI):计算值C28H22Cl2FN3O3[M+Na]+560.09145,实测值:560.09125.
化合物65：收率89％.mp＝110.2-111.0.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.58(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(s,4H),7.25(s,2H),6.95(s,2H),3.93(s,3H),3.55(s,2H),2.65(s,2H),2.60(s,2H),2.46(s,4H).HRMS(ESI):计算值C25H23Cl2FN4O3[M+Na]+539.10235,实测值:539.10298.
化合物66：收率74％.mp＝151.2-152.6.1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.59(s,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(s,1H),6.93(s,2H),3.93(s,3H),2.61(d,J＝18.4Hz,1H),2.17(d,J＝17.9Hz,1H),1.94(s,1H),1.81(s,2H),1.44(s,1H),1.28(s,1H),1.03(s,3H),0.92(s,3H),0.79(s,3H).HRMS(ESI):计算值C23H24Cl2FN3O3[M+H]+480.12515,实测值:480.12547.
化合物67：收率88％.mp＝136.4-138.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.97(s,2H),3.96(s,3H),2.36(t,J＝25.2Hz,4H),1.59(s,4H),1.31(s,20H).HRMS(ESI):计算值C28H36Cl2FN3O3[M+Na]+574.201,实测值:574.20083.
化合物68：收率86％.mp＝122.8-124.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.01(s,2H),3.94(s,3H),2.31(s,3H).HRMS(ESI):计算值C22H16Cl2FN3O4[M+Na]+498.03996,实测值:498.04001.
化合物69：收率82％.mp＝143.2-145.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(t,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.85(s,2H),3.38(s,1H),3.29(t,J＝9.6Hz,1H),3.18(t,J＝9.6Hz,1H),2.13–2.07(m,1H),1.85(d,J＝13.2Hz,1H),1.63(t,J＝9.2Hz,1H),1.51–1.44(m,1H),1.25(s,2H),1.15(d,J＝6.4Hz,4H),1.07(s,2H),0.99(s,2H).HRMS(ESI):计算值C23H22Cl2FN3O4[M+Na]+516.08636,实测值:516.08797.
化合物70：收率74％.mp＝177.4-179.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(t,J＝8.2Hz,1H),7.47(dd,J＝12.8,7.0Hz,2H),7.35(d,J＝5.2Hz,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.02(d,J＝25.2Hz,2H),3.96(s,3H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),2.85(t,J＝6.4Hz,2H),2.01–1.92(m,2H).HRMS(ESI):计算值C21H16Cl2FN3O3S[M+Na]+502.01657,实测值:502.01594.
化合物71：收率78％.mp＝183.8-185.4.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(t,J＝8.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(dd,J＝15.3,8.0Hz,2H),7.31(s,1H),6.99(s,2H),3.95(s,3H),3.08(s,4H).HRMS(ESI):计算值C22H16Cl2FN3O3[M+Na]+482.0445,实测值:482.04493.
化合物72：收率78％.mp＝183.8-185.6.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J＝1.6Hz,1H),8.73–8.67(m,1H),8.16(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.61(t,J＝8.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.28(d,J＝1.2Hz,1H),6.99(s,2H),3.92(d,J＝6.8Hz,3H),2.46(s,3H).HRMS(ESI):计算值C20H15Cl2FN4O3[M+Na]+471.03975,实测值:4712.04104.
化合物73：收率85％.mp＝160.2-162.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.39(m,1H),7.28(s,1H),6.95(s,2H),3.97(d,J＝6.4Hz,3H),3.16(d,J＝13.2Hz,1H),2.31(td,J＝13.6,4.8Hz,1H),2.10–1.99(m,2H),1.95(d,J＝12.0Hz,1H),1.36(t,J＝11.6Hz,1H),1.25(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),1.15(dd,J＝24.0,11.6Hz,1H),0.88(s,10H).HRMS(ESI):计算值C23H26Cl2FN3O3[M+Na]+504.12330,实测值:504.12337.
测试例1：除草活性测试
采用温室盆栽实验对所合成的部分目标化合物进行活体水平的除草活性(夏季杂草)的测定，以氟氯吡啶酯(Arylex Active)为对照药剂。氟氯吡啶酯的结构式如下所示：
Figure BDA0002366368720000241
具体的测试方法为：盆栽法(普筛)：供试靶标为苘麻、反枝苋、鱧肠和稗草。取内径7.5cm花盆，装复合土(菜园土：育苗基质，1:2，v/v)至3/4处，直接播种上述杂草靶标(芽率≥85％)，覆土0.2cm，待杂草长至3叶期左右备用。各化合物按照150g a.i./ha剂量在自动喷雾塔(型号：3WPSH-700E)施药后，待杂草叶面药液晾干后移入温室培养，30天后调查对杂草的鲜重抑制率(％；试验处理30天后目测靶标受害症状及生长抑制情况，并称地上部分鲜重，计算鲜重抑制率(％)。
鲜重抑制率(％)＝(对照鲜重-处理鲜重)/对照鲜重×100
实际结果的观察标准如下：
试验处理30天后目测施药杂草与未处理杂草相比，受害症状及生长抑制情况，按照0-100％的尺度目测防效，其中0相当于无生物活性，100％相当于完全杀死杂草。
测试结果列于表1中。
表1：目标化合物对夏季杂草除草活性普筛结果(鲜重抑制率/％)(药后30d)
Figure BDA0002366368720000242
Figure BDA0002366368720000251
由表1的结果可以看出，本发明提供的化合物在浓度为150gai/ha的剂量条件下对阔叶杂草和禾本科杂草均具有良好的除草活性，特别地，本发明的化合物对鱧肠的除草活性明显比对照药剂对鱧肠的除草活性要高。
测试例2
采用与测试例1相同的测试方法测试低浓度下的部分目标化合物的除草活性，浓度及结果列于表2中。
表2：目标化合物降低浓度后除草活性筛选试验结果(鲜重抑制率/％)
Figure BDA0002366368720000252
Figure BDA0002366368720000261
由表2的结果可以看出，即便是在低浓度下，本发明提供的化合物对苘麻、反枝苋、鳢肠等阔叶杂草均具有较高的除草活性，并且除草活性普遍与对照药剂的效果相当。特别地，本发明提供的化合物在低浓度下对禾本科杂草马唐和狗尾草的除草活性比对照药剂对禾本科杂草的除草活性更高。
测试例3：除草活性测试
采用温室盆栽实验对所合成的部分目标化合物进行活体水平的除草活性(室内对鳢肠)的测定，以氟氯吡啶酯(Arylex Active)为对照药剂。
具体的测试方法为：苗后茎叶喷雾，对杂草的活性，取内径7cm纸杯，装复合土(菜园土：育苗基质，1：2，v/v)至3/4处，直接播种杂草，覆土0.2cm，待长至4-5叶期备用。新化合物和对照药剂氟氯吡啶酯按照3.75g.a.i/ha剂量在自动喷雾塔施药后，待作物叶面药液晾干后移入温室培养(25度-15g.a.i/ha 28度，湿度70％)，25天后调查结果。
测试结果列于表3中(鲜重抑制率获得方法与测试例1中相同)。
表3：目标化合物对鳢肠室内除草活性(鲜重抑制率/％)(药后25d)
化合物编号 剂量g a.i./ha 鳢肠
56 3.75 100
62 3.75 100
65 3.75 100
68 3.75 100
氟氯吡啶酯 3.75 60
从上述表3的结果可以看出，即便是在低浓度下，本发明提供的化合物对鱧肠均具有较高的除草活性。具体地，本发明提供的化合物在剂量为3.75g a.i./ha的低浓度条件下，对鳢肠具有比对照药剂更高的除草活性。
测试例4：安全性测试
对所合成的部分目标化合物进行对作物的安全性测试，以氟氯吡啶酯(ArylexActive)为对照药剂。
具体的测试方法为：苗后茎叶喷雾：取内径7cm纸杯，装复合土(菜园土：育苗基质，1：2，v/v)至3/4处，直接播种杂草，覆土0.2cm，待长至4-5叶期备用。新化合物和对照药剂氟氯吡啶酯按照37.5g.a.i/ha、75g.a.i/ha、150g.a.i/ha剂量在自动喷雾塔施药后，待作物叶面药液晾干后移入温室培养(25度-15g.a.i/ha 28度，湿度70％)，25天后调查结果。
测试结果列于表4中。安全性(目测生长抑制率％)评价标准列于表5中。
表4：目标化合物对作物室内安全性实验(25d)
Figure BDA0002366368720000271
Figure BDA0002366368720000281
由表4中的结果可以看出，本发明提供的化合物对作物的安全性高，具体地，本发明提供的化合物对小麦和粳稻的安全性与对照药剂相当甚至比对照药剂安全性更高。
表5
目测生长抑制率(％) 评价(抑制、畸形、白化等)
0 对作物生长无影响，安全。
0-10 对作物生长稍有影响，无明显药害。
10-30 对作物生长有影响，轻微药害。
30-50 对作物生长影响较大，中度药害。
50-100 对作物生长影响极大，严重药害。
100 作物完全死亡。
由上述结果可以看出，本发明提供的化合物对阔叶杂草具有与对照药剂相当的除草活性，特别地，本发明提供的化合物对鱧肠的除草活性显著比对照药剂对鱧肠的除草活性要高。并且，本发明的化合物对禾本科杂草具有较高的除草活性。进一步地，本发明的化合物对作物的安全性较高。
测试例5：抗性杂草测试
盆栽法(抗性杂草筛选)：供试靶标为稗草2个种群，杂草种群对ACCase除草剂抗性状况见表6。取内径7.5cm花盆，装复合土(菜园土：育苗基质，1：2，v/v)至3/4处，直接播种上述7种杂草靶标(芽率≥85％)，覆土0.2cm，待杂草长至3叶期左右备用。各化合物按照表7的剂量在自动喷雾塔(型号：3WP-2000，喷头型号TP605E)施药后，待杂草叶面药液晾干后移入温室培养，25天后调查对杂草的抑制活性(％)。其中，对杂草的抑制活性调查方法按照十级目测法进行(0＝无明显反应，10＝植株完全死亡)，目测数据转换为处理杂草植株相对于空白对照的生物量抑制百分数(如1.5级＝15％)。结果(抑制率％)列于表7中。
表6供试杂草详情
种群编号 对ACCase除草剂抗性情况 ACCase氨基酸突变情况
稗草AR 抗恶唑酰草胺 未检测
稗草AS 敏感 无
表7
Figure BDA0002366368720000291
由表7的结果可以看出，本发明提供的化合物即便是在低浓度下也对稗草均表现出良好的抑制作用，其症状主要表现为，药后10天开始出现杂草茎基部膨大、扭曲，畸形，植株生长受到抑制；药后20天时症状加重，部分杂草扭曲倒伏，叶片黄化枯死，进而整株枯死，与对照药剂氟氯吡啶酯相比，本发明的化合物对杂草的抑制活性高于对照药剂。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个具体技术特征以任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。但这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (14)

1.一种含氟氯吡啶肟酯结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、互变异构体，该化合物具有式(1)所示的结构，
Figure FDA0003908879360000011
其中，在式(1)中，R为式(1-1)所示的基团，
在式(1-1)中，R1和R2各自独立地选自H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-30的烷基、取代或未取代的C1-30的烷氧基、取代或未取代的C3-30的环烷基、取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C5-30的芳基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-30的环烷基、取代或未取代的羰基-苯基、取代或未取代的羰基-C1-12烷基，或者R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-30元环烷基，且R1和R2不同时为H，
其中的取代基选自卤素、C1-12的烷基、C1-12的烷氧基、苯基、C1-12的烷基-苯基、由1-6个卤素取代的苯基、由1-6个卤素取代的苯氧基、噻吩基、氰基、硝基、由1-6个卤素取代的C1-12的烷基、由C1-12的烷基取代的氨基、C1-12的酯基，或者取代基中的两个环合而共同形成不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C2-12的环烷基，或者取代基中的两个环合而共同形成选自苯基、噻吩基和吡啶基中的任意一个基团；或者上述R1和R2中的碳原子与氧原子一起形成碳氧双键而使得所述R1和R2中含有羰基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(1-1)中，
R1和R2各自独立地选自H、氰基、卤素、取代或未取代的C1-20的烷基、取代或未取代的C1-20的烷氧基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-20的环烷基、取代或未取代的羰基-苯基、取代或未取代的羰基-C1-6烷基，或者R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-20元环烷基，且R1和R2不同时为H；
其中的取代基选自氟、氯、溴、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、苯基、C1-6的烷基-苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯氧基、噻吩基、氰基、硝基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的C1-6的烷基、由C1-6的烷基取代的氨基、C1-6的酯基，或者取代基中的两个环合而共同形成不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C2-8的环烷基，或者取代基中的两个环合而共同形成选自苯基、噻吩基和吡啶基中的任意一个基团，或者上述R1和R2中的碳原子与氧原子一起形成碳氧双键而使得所述R1和R2中含有羰基基团。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自H、氰基、氟、氯、溴、取代或未取代的C1-12的烷基、取代或未取代的C1-12的烷氧基、取代或未取代的C3-20的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C4-20的环烷基、取代或未取代的羰基-苯基、取代或未取代的羰基-C1-6烷基，或者R1和R2环合而共同形成取代或未取代的不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的单环或者二环以上的3-20元环烷基，且R1和R2不同时为H；
其中的取代基选自氟、氯、溴、C1-6的烷基、C1-6的烷氧基、苯基、C1-6的烷基-苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的苯氧基、噻吩基、氰基、硝基、由1-4个选自氟、氯和溴的卤素取代的C1-6的烷基、由C1-6的烷基取代的氨基、C1-6的酯基，或者取代基中的两个环合而共同形成不含有或者含有选自N、O和S中的至少一种杂原子的C2-8的环烷基，或者取代基中的两个环合而共同形成选自苯基、噻吩基和吡啶基中的任意一个基团，或者上述R1和R2中的碳原子与氧原子一起形成碳氧双键而使得所述R1和R2中含有羰基基团。
4.根据权利2-3所述的化合物，其中，式(1)所示结构的化合物选自以下化合物中的至少一种：
化合物1：R为
Figure FDA0003908879360000031
化合物2：R为
Figure FDA0003908879360000032
化合物3：R为
Figure FDA0003908879360000033
化合物4：R为
Figure FDA0003908879360000034
化合物5：R为
Figure FDA0003908879360000035
化合物6：R为
Figure FDA0003908879360000036
化合物7：R为
Figure FDA0003908879360000037
化合物8：R为
Figure FDA0003908879360000038
化合物9：R为
Figure FDA0003908879360000039
化合物10：R为
Figure FDA00039088793600000310
化合物11：R为
Figure FDA00039088793600000311
化合物12：R为
Figure FDA00039088793600000312
化合物13：R为
Figure FDA00039088793600000313
化合物14：R为
Figure FDA00039088793600000314
化合物15：R为
Figure FDA0003908879360000041
化合物16：R为
Figure FDA0003908879360000042
化合物17：R为
Figure FDA0003908879360000043
化合物18：R为
Figure FDA0003908879360000044
化合物19：R为
Figure FDA0003908879360000045
化合物20：R为
Figure FDA0003908879360000046
化合物21：R为
Figure FDA0003908879360000047
化合物22：R为
Figure FDA0003908879360000048
化合物23：R为
Figure FDA0003908879360000049
化合物24：R为
Figure FDA00039088793600000410
化合物25：R为
Figure FDA00039088793600000411
化合物26：R为
Figure FDA00039088793600000412
化合物27：R为
Figure FDA00039088793600000413
化合物28：R为
Figure FDA00039088793600000414
化合物29：R为
Figure FDA00039088793600000415
化合物30：R为
Figure FDA00039088793600000416
化合物31：R为
Figure FDA00039088793600000417
化合物32：R为
Figure FDA00039088793600000418
化合物33：R为
Figure FDA00039088793600000419
化合物34：R为
Figure FDA00039088793600000420
化合物35：R为
Figure FDA0003908879360000051
化合物36：R为
Figure FDA0003908879360000052
化合物37：R为
Figure FDA0003908879360000053
化合物38：R为
Figure FDA0003908879360000054
化合物39：R为
Figure FDA0003908879360000055
化合物40：R为
Figure FDA0003908879360000056
化合物41：R为
Figure FDA0003908879360000057
化合物42：R为
Figure FDA0003908879360000058
化合物43：R为
Figure FDA0003908879360000059
化合物44：R为
Figure FDA00039088793600000510
化合物45：R为
Figure FDA00039088793600000511
化合物46：R为
Figure FDA00039088793600000512
化合物47：R为
Figure FDA00039088793600000513
化合物48：R为
Figure FDA00039088793600000514
化合物49：R为
Figure FDA00039088793600000515
化合物50：R为
Figure FDA00039088793600000516
化合物51：R为
Figure FDA00039088793600000517
化合物52：R为
Figure FDA00039088793600000518
化合物53：R为
Figure FDA0003908879360000061
化合物54：R为
Figure FDA0003908879360000062
化合物55：R为
Figure FDA0003908879360000063
化合物56：R为
Figure FDA0003908879360000064
化合物57：R为
Figure FDA0003908879360000065
化合物58：R为
Figure FDA0003908879360000066
化合物59：R为
Figure FDA0003908879360000067
化合物60：R为
Figure FDA0003908879360000068
化合物61：R为
Figure FDA0003908879360000069
化合物62：R为
Figure FDA00039088793600000610
化合物63：R为
Figure FDA00039088793600000611
化合物64：R为
Figure FDA00039088793600000612
化合物65：R为
Figure FDA00039088793600000613
化合物66：R为
Figure FDA00039088793600000614
化合物67：R为
Figure FDA00039088793600000615
化合物68：R为
Figure FDA00039088793600000616
化合物69：R为
Figure FDA00039088793600000617
化合物70：R为
Figure FDA00039088793600000618
化合物71：R为
Figure FDA00039088793600000619
化合物72：R为
Figure FDA00039088793600000620
化合物73：R为
Figure FDA0003908879360000071
5.一种制备权利要求1-4中任意一项所述的式(1)所示的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物的方法，该方法包括：在缩合剂存在下，将式(2)所示结构的化合物与式(3)所示结构的化合物进行接触反应，
Figure FDA0003908879360000072
其中，式(3)中的R基团的定义与权利要求1-4中任意一项所述的定义相同。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述接触反应的条件包括：反应温度为5～50℃，反应时间为4～30h。
7.根据权利要求6所述接触反应在溶剂存在下进行。
8.根据权利要求7所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、甲苯、环己烷、DMF和DMSO中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的方法，其中，所述缩合剂为EDCI和DMAP的混合物。
10.权利要求1-4中任意一项所述的式(1)所示的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物在防治杂草中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述杂草为阔叶杂草和禾本科杂草中的至少一种。
12.一种除草剂，该除草剂由活性成分和辅料组成，所述活性成分包括权利要求1-4所述的含氟氯吡啶肟酯结构的化合物或其农业化学上可接受的盐、互变异构体的衍生物中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的除草剂，其中，在所述除草剂中，所述活性成分的含量为1-99.9重量％。
14.根据权利要求13所述的除草剂，其中，所述除草剂的剂型选自乳油、悬浮剂、微乳剂、水乳剂、胶囊剂、可湿性粉剂、粉剂、粒剂、水剂、毒饵、母液和母粉中的至少一种。
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GR01 Patent grant
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