CN111087367B - N-(4氰基-3-（三氟甲基）苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合成方法 - Google Patents

N-(4氰基-3-（三氟甲基）苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑(4氰基‑3‑（三氟甲基）苯基)‑2‑甲基环氧丙烯‑2‑酰胺的合成方法，包括以下加工步骤：S1、将4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈和催化剂溶于二氯甲烷，并加入甲基丙烯酸甲酯，升温至10~65℃，反应1~10h；S2、反应结束后，降温过滤将二氯甲烷拉干得到N‑(4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺；S3、将N‑(4‑氰基‑3‑三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺加入到溶剂中，加入双相催化剂和二氧化锰，搅拌1~3h；S4、在混合液中通入反应10~24h，降温至20~25℃，过滤烘干得到N‑(4氰基‑3‑（三氟甲基）苯基)‑2‑甲基环氧丙烯‑2‑酰胺；所述双相催化剂为环状冠醚类。本发明所用原料易得而且价格低廉，且所用的试剂和溶剂均为常规工业规格，适合工业化生产，环境污染极小，设备要求低，操作安全性高。

Description

N-(4氰基-3-（三氟甲基）苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合 成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合成方法。
背景技术
N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺，化学式为：
Figure RE-GDA0002426193160000011
N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺是治疗晚期前列腺癌的比卡鲁胺bicalutamide关键中间体。
现有技术中有关N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺合成的的专利，(专利号为US2004/68135,2004,A1)该专利中具体公开的方法为：
Figure RE-GDA0002426193160000012
该方法从4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈出发，经过与甲基丙烯酰氯反应得到 N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺，再通过双氧水的氧化制得重要的医药中间体N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的工艺。
工艺缺点：
1在缩合的过程中要用到甲基丙烯酰氯，该物质为剧毒而并且反应过程中放出大量的废酸气体对于环境非常的不友好。
2.整个体系为强酸性需要设备有极好的耐酸性，废酸气体的吸收和处理都会导致加工成本上升。
3.在氧化过程中使用双氧水为过氧化物，过氧化物的不稳定性导致生产过程中的安全存在很大的风险，然而该方法的收率只有88％。
发明内容
本发明目的在于提供一种N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2- 酰胺的合成方法，该N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合成方法大大提髙了对环境的友好度,降低了生产成本，并避开了生产中使用过氧化物的风险适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种N-(4氰基-3-(三氟甲基) 苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合成方法，包括以下加工步骤：
S1、将4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和催化剂溶于二氯甲烷，并加入甲基丙烯酸甲酯，升温至10～65℃，反应1～10h；；
S2、反应结束后，降温过滤将二氯甲烷拉干得到N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基) 甲基丙烯酰胺；
S3、将N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺加入到溶剂中，加入双相催化剂和二氧化锰，搅拌1～3h；
S4、在混合液中通入反应10～24h，降温至20～25℃，过滤烘干得到N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺；
所述双相催化剂为环状冠醚类。
上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：
1.上述方案中，所述步骤S1中4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和甲基丙烯酸甲酯的摩尔比例为1：0.1～2。
2.上述方案中，所述步骤S1中催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四丁基溴化铵中的一种或多种，所述催化剂的二氯甲烷的溶度为 0.0005％～0.001％，其用量是4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈质量的0.005％～0.01％
3.上述方案中，所述步骤S1中甲基丙烯酸甲酯的二氯甲烷溶液的溶度10％～20％，其用量是4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈质量的1～1.5倍。
4.上述方案中，所述步骤S1中二氯甲烷的用量是4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈质量的10～15倍。
5.上述方案中，所述步骤S3中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、水中的一种或多种。
6.上述方案中，所述步骤S3中N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺和二氧化锰的摩尔比例为1：0.01～1。
7.上述方案中，所述步骤S3中二氧化锰可以回收利用，其用量是N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺质量的1％～2％
8.上述方案中，所述步骤S3中双相催化剂为18冠6、15冠5、环糊精苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAB)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、吡啶、三丁胺中的一种或多种。
9.上述方案中，所述双相催化剂的用量是N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺的10％～15％。
10.上述方案中，所述步骤S3反应温度为20～100℃。
11.上述方案中，所述步骤S3反应温度为45～45℃。
本发明合成方法的化学反应式如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点
Figure RE-GDA0002426193160000031
1、本发明的合成方法中反应条件温和，生产操作安全性高，转化率高最终得到产品的收率和纯度高，产品质量好，所用原料易得而且价格低廉，且所用的试剂和溶剂均为常规工业规格，适合工业化大量生产。
2、本发明的合成方法中使用甲基丙烯酸甲酯，反应液为中性设备要求低，物料温和不刺激对人和环境都比较友好。
3、本发明的方法固体催化剂二氧化锰可以回收套用和空气氧化环境污染极小，不使用过氧化物氧化生产操作安全性高。
4、本发明的合成方法后处理简单易行，不会产生大量三废，收率较高。
附图说明
图1为采用本发明示例1合成方法制备的N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2- 甲基环氧丙烯-2-酰胺的液相色谱图。
具体实施方式
在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：在500L的反应釜中将18.6kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和 19.9kg的甲基丙烯酸甲酯和200kg的二氯甲烷和100g的DMF，升温30度，反应3h，将二氯甲烷拉干，并加入200kg的水加入到500L的反应釜中，降温到 20度过滤得到到23kg的淡黄色固体，为中间体N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
在500L的反应釜中加入上述23kg的中间体，230kg的水，2.3kg的四丁基溴化铵和0.23kg的二氧化锰搅拌0.5h并将温度升温到47度，保持47度，通入空气，保持45-50度反应12h，降温到20-25度，过滤，烘干得到24kg的N-(4 氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺，收率98％，纯度99.42％。
实施例2：在500L的反应釜中将18.6kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和 19.9kg的甲基丙烯酸甲酯和200kg的甲苯和100g的DMF，升温30度，反应3h，将甲苯拉干，并加入200kg的水加入到500L的反应釜中，降温到20度过滤得到到17kg的淡黄色固体，为中间体N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
在500L的反应釜中加入上述17kg的中间体，170kg的水，1.7kg的四丁基溴化铵和0.17kg的二氧化锰搅拌0.5h并将温度升温到47度，保持47度，通入空气，保持45-50度反应12h，降温到20-25度，过滤，烘干得到17kg的N-(4 氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺，收率69.4％，纯度87.62％。
实施例3：在500L的反应釜中将18.6kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和 19.9kg的甲基丙烯酸甲酯和200kg的二氯甲烷和100g的DMF，升温30度，反应3h，将二氯甲烷拉干，并加入200kg的水加入到500L的反应釜中，降温到 20度过滤得到到23kg的淡黄色固体，为中间体N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺；
在500L的反应釜中加入上述23kg的中间体，230kg的水，1.5kg的四丁基溴化铵和0.15kg的二氧化锰搅拌0.5h并将温度升温到47度，保持47度，通入空气，保持45-50度反应12h，降温到20-25度，过滤，烘干得到11kg的N-(4 氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺，收率44.4％，纯度91.42％。
随即抽取采用本发明示例1合成方法制备的N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1％磷酸水溶液＝60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明示例1合成方法制备的N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2- 甲基环氧丙烯-2-酰胺样品色谱分析结果。
Figure RE-GDA0002426193160000051
从图1和表1可以看出：采用本发明示例1合成方法制备的N-(4氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺纯度较高，达到99.42％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种N-(4氰基-3-（三氟甲基）苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下加工步骤：在500L的反应釜中将18.6kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈、19.9kg的甲基丙烯酸甲酯、200kg的二氯甲烷和100g的DMF升温至30℃，反应3h，将二氯甲烷拉干，并加入200kg的水到反应釜中，降温到20℃，过滤，得到23kg的中间体N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺；在500L的反应釜中加入23kg的所述中间体、230kg的水、2.3kg的四丁基溴化铵和0.23kg的二氧化锰，搅拌0.5h，并升温到47℃，保持47℃通入空气，保持45-50℃反应12h，降温到20-25℃，过滤，烘干得到24kg的N-(4氰基-3-（三氟甲基）苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺。
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