CN111050817B - 医疗用具的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有发挥优异的耐久性(尤其是滑动耐久性)的润滑层(被覆层)的医疗用具的制造方法。本发明的医疗用具的制造方法为具备基材层、和担载于上述基材层的至少一部分上的润滑层的医疗用具的制造方法。本发明的医疗用具的制造方法包括将下述溶液涂布于上述基材层上并进行清洗，所述溶液包含嵌段共聚物、具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐、和溶剂，所述嵌段共聚物具有来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)及来自亲水性单体的结构单元(B)。

Description

医疗用具的制造方法
技术领域
本发明涉及医疗用具的制造方法。
背景技术
就导管、导丝等被插入生物体内的医疗用具而言，为了减少血管等的组织损伤、并且提高手术实施者的操作性，要求显示出优异的润滑性。因此，在医疗用具的基材层表面被覆具有润滑性的亲水性高分子的方法已被开发和实用化。另一方面，就这样的医疗用具而言，为了保持手术实施者的操作性，当手术实施者使用时能够在基材层表面维持具有润滑性的亲水性高分子也是重要的。因此，对于利用亲水性高分子进行的涂覆，不仅要求优异的润滑性，而且也要求对磨损、摩擦等负荷的耐久性。
从这样的观点考虑，日本特开平8-33704号公报中公开了下述医疗用具：使水溶性或水溶胀性聚合物溶解于医疗用具的基材所能溶胀的溶剂中而制作聚合物溶液，将医疗用具的基材浸渍于该聚合物溶液中并使其溶胀，进而在基材层表面使该聚合物交联或高分子化，由此在基材层表面形成表面润滑层。
根据日本特开平8-33704号公报中公开的技术，能够将显示较良好的润滑性的表面润滑层固定于基材。
发明内容
发明要解决的课题
日本特开平8-33704号公报中公开了下述内容：作为水溶性或水溶胀性聚合物，优选使用包含呈现润滑性的亲水性部位和具有环氧基的部位的嵌段共聚物。此外，使用这样的嵌段共聚物时，通过加热操作使嵌段共聚物的环氧基交联，能够形成较不易剥离的表面润滑层。但是，良好的润滑性与优异的耐久性存在权衡关系，需要同时实现良好的润滑性和优异的耐久性的技术。
尤其是近年来，医疗用具的小型化·细径化显著，在生物体内，使医疗用具靠近弯曲性更高、更狭窄的病变部位的医疗手术不断发展。另外，随着医疗手术的复杂化，医疗用具的操作有时持续很长时间。因此，为了使得即使在复杂的病变部位也良好地保持器械的操作性，要求与现有技术相比进一步提高器械表面的润滑维持性(耐久性)的技术。更具体而言，要求即使反复进行器械表面上的滑动也能够维持高的润滑性的、滑动耐久性优异的器械。
因而，要求提高医疗用具的耐久性(尤其是滑动耐久性)、能够支持高度复杂化的医疗手术的技术。
本发明是鉴于上述情况而作出的，目的在于提供具有发挥优异的耐久性(尤其是滑动耐久性)的润滑层(被覆层)的医疗用具的制造方法。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述问题而进行了深入研究，结果获知，通过将下述溶液涂布于基材层上并进行清洗，能够实现上述目的，从而完成了本发明，所述溶液包含具有环氧基的反应性单体与亲水性单体的嵌段共聚物，并且还包含具有特定碳原子数的烷基铵盐。
即，上述目的通过下述医疗用具的制造方法而得以实现，其为具备基材层、和担载于上述基材层的至少一部分上的润滑层的医疗用具的制造方法，所述制造方法包括将下述溶液涂布于上述基材层上并进行清洗，所述溶液包含嵌段共聚物、具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐和溶剂，所述嵌段共聚物具有来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)及来自亲水性单体的结构单元(B)。
附图说明
[图1]为示意性地示出由本发明涉及的方法制造的医疗用具的代表性实施方式的表面的层叠构成的部分截面图。图1中，分别地，10表示医疗用具；1表示基材层；并且，2表示润滑层。
[图2]为示意性地示出作为图1的实施方式的应用例的、表面的层叠构成不同的构成例的部分截面图。图2中，分别地，10表示医疗用具；1a表示基材层芯部；1b表示基材表面层；1表示基材层；并且，2表示润滑层。
具体实施方式
以下，说明本发明的实施方式。
本发明的一个方式涉及的医疗用具的制造方法为具备基材层、和担载于上述基材层的至少一部分上的润滑层的医疗用具的制造方法，所述制造方法包括将下述溶液涂布于上述基材层上并进行清洗，所述溶液包含嵌段共聚物、具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐、和溶剂，所述嵌段共聚物具有来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)及来自亲水性单体的结构单元(B)。根据本发明，能够制造具有发挥优异的耐久性(尤其是滑动耐久性)的润滑层(被覆层)的医疗用具。
需要说明的是，本说明书中，也将来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)简称为“来自反应性单体的结构单元”或“结构单元(A)”。同样地，也将来自亲水性单体的结构单元(B)简称为“来自亲水性单体的结构单元”或“结构单元(B)”。另外，也将具有来自反应性单体的结构单元及来自亲水性单体的结构单元的嵌段共聚物简称为“嵌段共聚物”，将具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐简称为“烷基铵盐”。
本发明涉及的医疗用具的制造方法中，将下述溶液涂布于基材层上并进行清洗，所述溶液包含具有来自反应性单体的结构单元及来自亲水性单体的结构单元的嵌段共聚物、具有特定的碳原子数的烷基铵盐及溶剂。通过该构成，由本发明的方法制造的医疗用具能够发挥优异的耐久性(表面润滑维持性、滑动耐久性)。认为由本发明涉及的制造方法得到的医疗用具能够呈现出优异的耐久性的机理如下。需要说明的是，本发明并不限定于下述推定。
本发明中，首先，将具有来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)及来自亲水性单体的结构单元(B)的嵌段共聚物涂布于基材层上。由此，在基材层上形成润滑层。形成润滑层的嵌段共聚物在与体液、水性溶剂接触时发挥溶胀性，因而对医疗用具赋予润滑性(表面润滑性)从而减少与血管壁等管腔壁的摩擦。
另一方面，认为形成润滑层的嵌段共聚物在以溶液形式被涂布后，以结构单元(A)中包含的环氧基为交联点进行交联或高分子化，从而形成网眼结构(网络)。另外，认为上述嵌段共聚物通过具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐的添加而塑化，具有相似性质的嵌段彼此聚集，由此也进行高分子化而形成网眼样结构，并通过之后的加热处理而交联，形成网眼结构(网络)。此时，认为本发明中，嵌段共聚物溶液中包含的、具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐促进上述交联或高分子化(包括通过多个交联进行的网络的形成、通过聚集进行的网络的形成)。结果，推测由于能够更高密度地形成润滑层中的网眼结构(网络)，因此形成牢固的被覆层(润滑层)，滑动后也能够良好地维持该牢固的被覆层，能够更长时间地维持高的润滑性(表面润滑性)(即，能够维持优异的表面润滑性，提高滑动耐久性)。需要说明的是，下文中，有时也将以上述这样的嵌段共聚物中包含的环氧基为交联点的交联或嵌段共聚物的高分子化简称为“嵌段共聚物的交联或高分子化”。
另外，根据基材层(基材)的种类，有时位于基材层表面的官能团、与结构单元(A)中包含的环氧基反应而结合。该情况下，这样的反应也被具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐促进，环氧基也结合(固定化)于基材层，能够抑制·防止从基材层剥离。
因此，根据本发明涉及的医疗用具的制造方法，可得到具有优异耐久性(表面润滑维持性、滑动耐久性)的医疗用具。
以下，对本发明的实施方式进行说明。需要说明的是，本发明并不限于以下的实施方式。另外，就附图的尺寸比率而言，有时为了方便说明而有所放大，与实际的比率不同。
另外，本说明书中，表示范围的“X～Y”包括X及Y，是指“X以上且Y以下”。另外，只要没有特别说明，操作及物性等的测定在室温(20～25℃)/相对湿度40～50％RH的条件下进行。
<医疗用具的制造方法>
本发明涉及的医疗用具的制造方法包括将下述溶液涂布于基材层上的工序((I)溶液涂布工序、涂布层形成工序)、及进行清洗的工序((II)清洗工序)，所述溶液包含嵌段共聚物、具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐、和溶剂，所述嵌段共聚物具有来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)及来自亲水性单体的结构单元(B)。另外，根据需要，可以在上述工序(I)与(II)之间进一步进行干燥及/或加热处理((I’)干燥及/或加热处理工序)。如此，通过涂布包含嵌段共聚物及特定的烷基铵盐的溶液，从而可得到具有发挥优异耐久性的润滑层(被覆层)的医疗用具。
(I)溶液涂布工序(涂布层形成工序)
本发明涉及的医疗用具的制造方法中，首先，将包含上述嵌段共聚物、上述烷基铵盐及溶剂的溶液(本说明书中，也简称为“嵌段共聚物溶液”或“涂覆液”)涂布于基材层上((I)溶液涂布工序、涂布层形成工序)。溶液涂布工序是出于下述目的而进行的，即在基材层表面的至少一部分上担载(或被覆)包含嵌段共聚物的润滑层。需要说明的是，所谓“担载”，是指以不容易从基材层表面游离的状态固定润滑层的状态，不仅包括基材层的整个表面被润滑层完全覆盖的形态，还包括下述形态：基材表面的仅一部分被润滑层覆盖的形态，即，仅一部分基材表面上附着有润滑层的形态。因此，就涂布溶液的方法而言，除了使用包含具有上述结构单元(A)及结构单元(B)的嵌段共聚物、上述烷基铵盐、和溶剂的溶液以外，没有特别限制，可与已知方法同样地操作、或将已知的方法适当变更后来加以应用。
在溶液涂布工序中，具体而言，使上述嵌段共聚物及上述烷基铵盐溶解于溶剂而制备溶液(涂覆液)，并将该溶液(涂覆液)涂覆于基材上而形成涂布层。
以下，关于(I)溶液涂布工序(涂布层形成工序)，对优选方式进行详细说明。
<<嵌段共聚物溶液(涂覆液)的制备>>
如上所述，在溶液涂布工序(涂布层形成工序)中，为了在基材层上涂布包含嵌段共聚物、烷基铵盐及溶剂的溶液，首先，制备嵌段共聚物溶液(涂覆液)。
(嵌段共聚物)
本发明中，嵌段共聚物形成担载于基材层的至少一部分上的润滑层。即，由本发明涉及的方法得到的医疗用具中，润滑层包含嵌段共聚物。
本发明中的嵌段共聚物具有来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)及来自亲水性单体的结构单元(B)。
构成嵌段共聚物的具有环氧基的反应性单体具有环氧基作为反应性基团。通过在嵌段共聚物中导入来自这样的反应性单体的结构单元(A)，从而嵌段共聚物彼此介由环氧基而交联或高分子化，形成网眼结构。此处，如上所述，通过添加本发明涉及的烷基铵盐，从而促进嵌段共聚物交联或高分子化，因此能够提高润滑层的强度。具体而言，推测本发明涉及的烷基铵盐不仅促进环氧基的交联，而且也使嵌段共聚物塑化，促进具有相似性质的嵌段彼此的聚集，由此有助于嵌段共聚物的高分子化。因而，由本发明涉及的方法得到的医疗用具的滑动耐久性优异，另外，滑动后也能够良好地维持其形状。另外，根据基材层的种类，能够介由环氧基将润滑层牢固地结合(固定化)于基材层，能够抑制·防止从基材层剥离。因而，从这样的观点考虑，由本发明涉及的方法得到的医疗用具的滑动耐久性也进一步提高。
需要说明的是，对于利用构成嵌段共聚物的结构单元(A)的网眼结构(网络)的形成而言，可利用已知的方法来确认，本申请说明书中，通过基于ATR-IR的环氧基的消失及醚键的形成来确认上述网眼结构(网络)的形成。需要说明的是，具体的ATR-IR的测定条件可采用实施例中记载的条件。
构成嵌段共聚物的反应性单体只要具有环氧基，则没有特别限制，可使用已知的化合物。其中，从容易控制嵌段共聚物的交联或高分子化的方面考虑，具有环氧基的反应性单体优选包含选自由丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、丙烯酸3，4-环氧环己基甲酯、甲基丙烯酸3，4-环氧环己基甲酯、甲基丙烯酸-β-甲基缩水甘油酯、及烯丙基缩水甘油基醚组成的组中的至少一种。其中，从网眼结构的容易形成性的提高、制造的容易性等方面考虑，优选(甲基)丙烯酸缩水甘油酯。需要说明的是，本说明书中，“(甲基)丙烯酸酯”包括丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯这两者。
上述反应性单体可以单独使用一种，也可以并用两种以上。即，来自反应性单体的反应性部位可以为由单独一种反应性单体构成的均聚物型，或者也可以为由上述反应性单体中的两种以上构成的共聚物型。需要说明的是，使用两种以上的情况下的反应性部位的形态可以为嵌段共聚物，也可以为无规共聚物。
构成嵌段共聚物的亲水性单体与体液、水性溶剂接触时具有溶胀性，因而对医疗用具赋予润滑性(表面润滑性)。因此，通过在嵌段共聚物中导入上述这样的来自亲水性单体的结构单元(B)，从而使得医疗用具的润滑性(表面润滑性)提高，能够减少医疗用具与血管壁等管腔壁接触时的摩擦。
构成嵌段共聚物的亲水性单体只要具有上述特性，则没有特别限制，可使用已知的化合物。例如，可示例丙烯酰胺、其衍生物、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸、甲基丙烯酸及它们的衍生物、聚乙二醇丙烯酸酯及其衍生物、在侧链具有糖、磷脂的单体、马来酸酐等水溶性单体等。更具体而言，可举出丙烯酸、甲基丙烯酸、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺(DMAA)、丙烯酰胺、丙烯酰基吗啉、丙烯酸N，N-二甲基氨基乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮、2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、2-甲基丙烯酰氧基乙基-D-糖苷、2-甲基丙烯酰氧基乙基-D-甘露糖苷、乙烯基甲基醚、(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸4-羟基丁酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丁酯、(甲基)丙烯酸6-羟基己酯、1，4-环己烷二甲醇单(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸1-氯-2-羟基丙酯、二乙二醇单(甲基)丙烯酸酯、1，6-己二醇单(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇三(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇五(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇单(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基乙烷二(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸2-羟基-3-苯基氧基丙基酯、(甲基)丙烯酸4-羟基环己基酯、(甲基)丙烯酸2-羟基-3-苯基氧基酯、(甲基)丙烯酸4-羟基环己基酯、环己烷二甲醇单(甲基)丙烯酸酯、聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯、及聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯。从优异润滑性的赋予、合成的容易性、操作性的观点考虑，亲水性单体优选包含选自由N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、及N-乙烯基吡咯烷酮组成的组中的至少一种。其中，从润滑性优异这样的观点考虑，亲水性单体优选为N，N-二甲基丙烯酰胺。
上述亲水性单体可以单独使用一种，也可以并用两种以上。即，来自亲水性单体的亲水性部位可以为由单独一种亲水性单体构成的均聚物型，或者也可以为由上述亲水性单体中的两种以上构成的共聚物型。需要说明的是，使用两种以上时的亲水性部位的形态可以为嵌段共聚物，也可以为无规共聚物。
嵌段共聚物具有上述结构单元(A)及结构单元(B)。此处，结构单元(A)与结构单元(B)的比率只要可发挥上述效果，则没有特别限制。从良好的润滑性、润滑维持性、被覆层的强度、与基材层的结合性等方面考虑，结构单元(A)与结构单元(B)的比率(结构单元(A)：结构单元(B)的摩尔比)优选为1∶2～100，更优选为1∶2～50，进一步优选为1∶5～50，尤其优选为1∶10～1∶30。为这样的范围时，润滑层通过结构单元(B)而能够充分发挥润滑性，另外，通过结构单元(A)而能够发挥充分的被覆层强度、与基材层的结合性及耐久性。需要说明的是，上述结构单元(A)：结构单元(B)的摩尔比可以通过在嵌段共聚物的制造阶段调节各单体的加料比(摩尔比)来进行控制。此时，嵌段共聚物的制造阶段中的具有环氧基的反应性单体、与亲水性单体的加料比率(摩尔比)优选为1∶2～100，更优选为1∶2～50，进一步优选为1∶5～50，尤其优选为1：10～1∶30。需要说明的是，上述结构单元(A)：结构单元(B)的摩尔比例如可通过针对共聚物进行NMR测定(1H-NMR测定、13C-NMR测定等)来确认。
从溶解性的方面考虑，嵌段共聚物的重均分子量优选为10,000～10,000,000。而且，从嵌段共聚物溶液(涂覆液)的制备的容易性的方面考虑，嵌段共聚物的重均分子量更优选为100,000～10,000,000。本说明书中，“重均分子量”采用利用以聚苯乙烯为标准物质的凝胶渗透色谱(Gel Permeation Chromatography，GPC)测得的值。
另外，嵌段共聚物的制造方法没有特别限制，例如，可以应用活性自由基聚合法、使用了大分子引发剂的聚合法、缩聚法等以往已知的聚合法来制作。这些之中，从容易控制来自反应性单体的结构单元(部位)、来自亲水性单体的结构单元(部位)的分子量及分子量分布这样的方面考虑，优选使用活性自由基聚合法或者使用了大分子引发剂的聚合法。作为活性自由基聚合法，没有特别限制，例如，可原样地应用或在适当变更后应用日本特开平11-263819号公报、日本特开2002-145971号公报、日本特开2006-316169号公报等中记载的方法、以及原子转移自由基聚合(ATRP)法等。另外，就使用了大分子引发剂的聚合法而言，例如，在制作含有反应性部位(其具有反应性官能团)、和过氧化基团(peroxide group)等自由基聚合性基团的大分子引发剂后，通过使该大分子引发剂与用于形成亲水性部位的单体进行聚合，从而能够制作具有亲水性部位和反应性部位的嵌段共聚物。
另外，嵌段共聚物的聚合中，可使用本体聚合、悬浮聚合、乳液聚合、溶液聚合等已知的方法。具体而言，嵌段共聚物的制造中，可使用下述方法：使反应性单体及亲水性单体在聚合溶剂中与聚合引发剂一同搅拌·加热，由此使其共聚。此处，聚合引发剂没有特别限制，使用已知的引发剂即可。另外，作为聚合溶剂，没有特别限制，例如，可以使用正己烷、正庚烷、正辛烷、正癸烷、环己烷、甲基环己烷、液体石蜡等脂肪族系有机溶剂、四氢呋喃、二氧杂环己烷等醚系溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族系有机溶剂、1，2-二氯乙烷、氯苯等卤素系有机溶剂、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性非质子性有机溶剂。需要说明的是，上述溶剂可以单独使用或者也可以混合两种以上而使用。
聚合溶剂中的单体的浓度(亲水性单体及反应性单体的总浓度)优选为5～90质量％，更优选为8～80质量％，尤其优选为10～50质量％。
上述聚合中，就聚合条件而言，只要能够进行上述共聚即可，没有特别限制。例如，优选的是，聚合温度优选为30～150℃、更优选为40～100℃。另外，聚合时间优选为30分钟～30小时，更优选为3～24小时。
此外，共聚时，根据需要，可适当使用链转移剂、聚合速度调节剂、表面活性剂、水溶性高分子、水溶性无机化合物(碱金属盐、碱金属氢氧化物、多价金属盐、及非还原性碱金属盐pH缓冲剂等)、无机酸、无机酸盐、有机酸及有机酸盐及其他添加剂。
共聚后的嵌段共聚物优选利用再沉淀法、透析法、超滤法、萃取法等通常的纯化方法进行纯化。
(烷基铵盐)
本发明中，烷基铵盐促进上述嵌段共聚物的交联或高分子化。由此，能够形成牢固的润滑层，能够获得优异的耐久性(滑动耐久性)。
上述这样的嵌段共聚物的交联或高分子化的促进也能够通过添加强酸而产生，但本申请的发明人发现，若添加强酸，则在嵌段共聚物溶液(涂覆液)中，上述交联或高分子化急剧地进行，结果涂覆液的粘性变高，变得难以均匀地涂布。与此相对，本发明涉及的烷基铵盐平稳地促进嵌段共聚物的交联或高分子化，因此，能够抑制由上述这样的涂覆液中的嵌段共聚物的交联或高分子化导致的涂覆液的粘性上升。因此，本发明中，通过使用烷基铵盐，能够将涂覆液均匀地涂布。另外，使用强酸时，基于上述理由，需要分别地制备嵌段共聚物的溶液、和强酸的溶液，将它们依次涂布，但根据本发明，形成润滑层(涂布层)时，只要涂布包含嵌段共聚物及烷基铵盐这二者的液体即可，因此，也具有能够通过一种液体来形成润滑层(涂布层)这样的优点。
本发明中的烷基铵盐具有8以上且24以下的碳原子。需要说明的是，该碳原子的数目是指烷基铵阳离子中包含的碳原子的总数。烷基铵盐的碳原子数小于8时，该烷基铵盐无法均匀地溶解于嵌段共聚物溶液(涂覆液)中，难以将该溶液均匀地涂布于基材层上。因此，无法获得充分的润滑性。另外，烷基铵盐的碳原子数超过24时，虽然能够制备均匀的溶液，但该烷基铵盐与润滑层(嵌段共聚物)的亲和性高，清洗该润滑层时，难以除去该烷基铵盐。因而，在润滑层上残留该烷基铵盐，无法获得充分的润滑性(表面润滑性)。从形成具有更优异的耐久性(滑动耐久性)的润滑层这样的观点考虑，烷基铵盐优选具有12以上且24以下的碳原子，更优选具有16以上且20以下的碳原子。
就本发明中使用的烷基铵盐而言，只要其阳离子部分具有8以上且24以下的碳原子、且具有至少一个烷基，则没有特别限制，可以为伯铵盐～季铵盐中的任意。从容易获得性、更容易进行嵌段共聚物的交联或高分子化的控制这样的观点考虑，烷基铵盐优选为季铵盐。
另外，烷基铵盐中，烷基铵盐的阳离子部分可以在碳原子数满足上述范围的范畴内具有烷基以外的其他取代基。作为其他取代基，没有特别限制，例如，可以具有烯基、炔基、芳基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基、芳基氧基、芳基氧基羰基、酰氧基等。然而，从容易获得性、更容易进行嵌段共聚物的交联或高分子化的控制这样的观点考虑，烷基铵盐的阳离子部分优选为不具有烷基以外的取代基的方式。即，烷基铵盐优选为四烷基铵盐。
铵盐中包含的烷基只要满足上述碳原子数，则没有特别限制。另外，烷基铵盐具有2个以上烷基的情况下，烷基可以相同也可以不同。
从在嵌段共聚物溶液中的溶解性优异、并且容易促进嵌段共聚物的交联或高分子化这样的观点考虑，烷基铵盐中包含的烷基各自独立地优选碳原子数为2～6的直链或支链、或者碳原子数为3～6的环状烷基，更优选碳原子数为2～6的直链或者支链烷基，进一步优选碳原子数为2～6的直链烷基，最优选碳原子数为4～5的直链烷基。
作为上述烷基，例如，可举出乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环己基等直链、支链或环状的烷基。其中，从在嵌段共聚物溶液中的溶解性优异、并且更容易控制嵌段共聚物的交联或高分子化这样的观点考虑，烷基铵盐中的烷基各自独立地优选选自由乙基、正丙基、正丁基、正戊基及正己基组成的组，更优选为正丁基或正戊基。
从烷基铵盐的容易获得性、更容易控制嵌段共聚物的交联或高分子化这样的观点考虑，烷基铵盐中包含的2个以上的烷基优选相同。
其中，考虑上述优选的烷基时，烷基铵盐优选选自由四乙基铵盐、四正丙基铵盐、四正丁基铵盐、四正戊基铵盐、及四正己基铵盐组成的组，更优选为四正丁基铵盐或四正戊基铵盐。
另一方面，就形成本发明中使用的烷基铵盐的阴离子(抗衡阴离子)而言，只要能够与上述烷基铵阳离子形成盐，则没有特别限制。作为这样的阴离子，例如，可举出氟化物离子、氯化物离子、溴化物离子及碘化物离子等卤化物离子；硫酸氢根离子(HSO4 -)；硫酸根离子(SO4 2-)；硝酸根离子(NO3 -)；磷酸二氢根离子(H2PO4 -)、磷酸氢根离子(HPO4 2-)、磷酸根离子(PO4 3-)；高氯酸根离子(ClO4 -)；氢氧根离子(OH-)；柠檬酸根离子、乙酸根离子、苹果酸根离子、富马酸根离子、乳酸根离子、戊二酸根离子及马来酸根离子等羧酸系阴离子。从在嵌段共聚物溶液中的溶解性优异的方面考虑，烷基铵盐的阴离子优选选自由卤化物离子、硫酸氢根离子、高氯酸根离子、及氢氧根离子组成的组。
此外，烷基铵盐的阴离子更优选为卤化物离子。通过使用具有这样的阴离子的烷基铵盐，润滑层的耐久性极大提高。认为其理由如下。以卤化物离子作为阴离子的烷基铵盐的碱性较弱、或者为中性，因此例如结构单元(A)包含环氧基或缩水甘油酯基的情况下，嵌段共聚物中包含的环氧基的交联部分或缩水甘油酯基的水解不易发生。因此，形成的润滑层不易受到这样的水解的影响，因此，使得润滑层的强度提高，能够形成耐久性(滑动耐久性)优异的润滑层。
从形成耐久性更优异的润滑层这样的观点考虑，烷基铵盐的阴离子优选选自由氯化物离子、溴化物离子及碘化物离子组成的组，尤其优选为氯化物离子或溴化物离子。就以氯化物离子或溴化物离子作为阴离子的烷基铵盐而言，碱性尤其弱，因此不会使嵌段共聚物发生水解，并且促进环氧基的交联或具有相似性质的嵌段彼此的聚集，因此能够形成耐久性更优异的润滑层。
由此，作为本发明中优选使用的烷基铵盐，优选为下述式(1)：
[化学式1]
Figure BDA0002393956790000131
式(1)中，R1～R4各自独立地为乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基，X-为卤化物离子、硫酸氢根离子、高氯酸根离子或氢氧根离子。
从形成耐久性(滑动耐久性)更优异的润滑层的这样的观点考虑，式(1)中R1～R4为乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基(其中，多个R1～R4为相同的取代基)、X-为卤化物离子、硫酸氢根离子、高氯酸根离子或氢氧根离子是更优选的。此外，从同样的观点考虑，式(1)中R1～R4为正丁基或正戊基(其中，多个R1～R4为相同的取代基)、X-为卤化物离子是进一步更优选的，式(1)中R1～R4为正丁基或正戊基(其中，多个R1～R4为相同的取代基)、X-为氯化物离子、溴化物离子或碘化物离子是尤其优选的，式(1)中R1～R4为正丁基或正戊基(其中，多个R1～R4为相同的取代基)、X-为氯化物离子或溴化物离子是最优选的。
需要说明的是，上述烷基铵盐可以单独使用一种，也可以并用两种以上。
(溶剂)
本发明中，出于使嵌段共聚物均匀地担载于基材层上的目的，制备包含上述嵌段共聚物及上述烷基铵盐的均匀溶液，并将该溶液(涂覆液)涂布于基材层上。
作为溶解本发明涉及的嵌段共聚物及烷基铵盐所使用的溶剂，只要能够将本发明涉及的嵌段共聚物及烷基铵盐溶解，则没有特别限制。具体而言，可示例水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等醇类、丙酮、甲基乙基酮、环己酮等酮类、乙酸乙酯等酯类、氯仿等卤化物、己烷等烯烃类、四氢呋喃(THF)、丁醚等醚类、苯、甲苯等芳香族类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等酰胺类、二甲基亚砜等亚砜类，等等，但不受这些的任何限制。这些可以单独使用一种，也可以并用两种以上。其中，从能够将嵌段共聚物及烷基铵盐均匀地溶解、均匀地进行溶液的涂布这样的观点考虑，溶液(涂覆液)的溶剂优选为丙酮等酮类、及DMF等酰胺类，尤其优选为丙酮及DMF。
(其他成分)
用于形成润滑层的嵌段共聚物溶液(涂覆液)除了可以包含嵌段共聚物、烷基铵盐、溶剂以外，也可以包含其他成分。作为其他成分，没有特别限制，例如，在医疗用具的目的是使导管等向体腔、管腔内插入时，可举出抗癌剂、免疫抑制剂、抗生素、抗风湿药、抗血栓药、HMG-CoA还原酶抑制剂、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗高脂血症药、整合素阻断剂、抗过敏剂、抗氧化剂、GPIIb/IIIa拮抗药、类维生素A、类黄酮、类胡萝卜素、脂质改善药、DNA合成抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗血小板药、血管平滑肌增殖抑制药、抗炎症药、来源于生物体的材料、干扰素、及NO产生促进物质等药剂(生理活性物质)等。此处，其他成分的添加量没有特别限制，可同样地应用通常使用的量。最终，其他成分的添加量可考虑所要应用的疾病的严重程度、患者的体重等而适当选择。
(嵌段共聚物溶液(涂覆液)的制备)
使用上述嵌段共聚物、烷基铵盐及溶剂，制备嵌段共聚物溶液(涂覆液)。上述各成分的添加顺序、添加方法没有特别限制。可以将上述各成分一次性地加入、或者分开地阶段性或连续加入。另外，混合方法也没有特别限制，可以使用已知的方法。作为嵌段共聚物溶液(涂覆液)的优选制备方法，包括下述工序：向溶剂中依次添加嵌段共聚物及烷基铵盐，并在溶剂中进行搅拌。
嵌段共聚物溶液(涂覆液)中的嵌段共聚物的浓度没有特别限定。从进一步提高涂布性、润滑层的润滑性及耐久性这样的观点考虑，该溶液(涂覆液)中的嵌段共聚物的浓度优选为0.01～20质量％，更优选为0.05～15质量％，尤其优选为1～10质量％。嵌段共聚物的浓度在上述范围内时，得到的润滑层可充分发挥润滑性、耐久性。即，根据本发明的优选方式，溶液(嵌段共聚物溶液、涂覆液)包含0.01～20质量％(更优选为0.05～15质量％，尤其优选为1～10质量％)的嵌段共聚物。另外，能够通过一次涂覆容易地得到所期望的厚度的均匀润滑层，另外，溶液的粘度处于适当的范围内，从操作性(例如，涂覆的容易度)、生产效率的方面考虑是优选的。但是，即使超出上述范围，只要是不对本发明的作用效果带来影响的范围，即可充分地利用。
嵌段共聚物溶液(涂覆液)中的烷基铵盐的浓度也没有特别限定。从使嵌段共聚物的交联或高分子化充分地进行、并且另一方面不使其过度地进行(能够适度地促进交联或高分子化)这样的观点考虑，该溶液(涂覆液)中的烷基铵盐的浓度优选为0.01～20质量％，更优选为0.05～15质量％，尤其优选为1～10质量%。烷基铵盐的浓度在上述范围内时，得到的润滑层可充分发挥润滑性、耐久性。但是，即使超出上述范围，只要是不对本发明的作用效果带来影响的范围，即可充分地利用。
此外，嵌段共聚物溶液(涂覆液)中的、嵌段共聚物及烷基铵盐的混合比也没有特别限定。从进一步提高涂布性、润滑层的润滑性及耐久性的这样的观点考虑，该溶液(涂覆液)优选以1∶0.01～10(质量比)包含嵌段共聚物及烷基铵盐，更优选以1∶0.05～5(质量比)包含，尤其优选以1∶0.05～2(质量比)包含，最优选以1∶0.1～2(质量比)包含。嵌段共聚物及烷基铵盐的质量比在上述范围内时，得到的润滑层可充分发挥润滑性、耐久性。在后述的清洗工序中可将烷基铵盐充分地除去，因此润滑层的润滑性也提高。
<<嵌段共聚物溶液(涂覆液)的涂布>>
接着，在如上所述制备包含嵌段共聚物、烷基铵盐及溶剂的溶液(涂覆液)后，将该溶液涂布于基材层上。
基材层可以由任意材料构成，例如，可举出金属材料、高分子材料(树脂材料)、及陶瓷等。
构成基材层的材料中，作为金属材料，没有特别限制，可使用通常被用于导管、导丝、留置针等医疗用具的金属材料。具体而言，可举出SUS304、SUS314、SUS316、SUS316L、SUS420J2、SUS630等各种不锈钢、金、铂、银、铜、镍、钴、钛、铁、铝、锡或镍-钛合金、镍-钴合金、钴-铬合金、锌-钨合金等各种合金等。这些可以单独使用一种，也可以并用两种以上。在上述金属材料中，适当选择对于作为使用用途的导管、导丝、留置针等的基材层而言最合适的金属材料即可。
另外，构成上述基材层的材料中，作为高分子材料(树脂材料或弹性体材料)，没有特别限制，可使用通常被用于导管、插管器、导丝、留置针等医疗用具的高分子材料。具体而言，可举出聚酰胺树脂、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂等聚烯烃树脂、改性聚烯烃树脂、环状聚烯烃树脂、环氧树脂、聚氨酯树脂、邻苯二甲酸二烯丙酯树脂(烯丙基树脂)、聚碳酸酯树脂、氟树脂、氨基树脂(脲树脂、三聚氰胺树脂、苯并胍胺树脂)、聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂、聚对苯二甲酸丁二醇酯树脂等聚酯树脂、苯乙烯树脂、丙烯酸树脂、聚乙缩醛树脂(polyacetal)、乙酸乙烯酯树脂、酚醛树脂、氯乙烯树脂、有机硅树脂(硅树脂)、聚醚树脂、聚酰亚胺树脂等。
另外，聚氨酯弹性体、聚酯弹性体、聚酰胺弹性体等热塑性弹性体也可以用作基材层的材料。
这些高分子材料可以单独使用一种，也可以作为两种以上的混合物或者构成上述任一种树脂或弹性体的两种以上的单体的共聚物而使用。其中，作为高分子材料，优选聚乙烯树脂、聚氨酯树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂、聚酰胺树脂、聚酰胺弹性体，更优选聚酰胺树脂、聚酰胺弹性体。作为聚酰胺树脂、聚酰胺弹性体中包含的末端基团的羧基、氨基，可与嵌段共聚物中的环氧基进行交联反应。另外，可以说这些高分子材料(尤其是聚酰胺树脂、聚酰胺弹性体)较柔软，从而构成润滑层的嵌段共聚物容易渗入。因此，高分子材料(尤其是聚酰胺树脂、聚酰胺弹性体)与嵌段共聚物的结合性提高，能够形成耐久性更优异的润滑层。上述高分子材料中，适当选择对于作为使用用途的导管、导丝、留置针等的基材层而言最合适的高分子材料即可。
就本发明涉及的医疗用具的制造方法而言，如后文所述，即使在涂布嵌段共聚物溶液(涂覆液)后于较低的温度进行维持的情况下，也能够进行嵌段共聚物的交联或高分子化，形成耐久性优异的润滑层。换言之，还可获得下述这样的效果：能够使得将润滑层固定于基材层上的温度降低。因此，本发明涉及的医疗用具的制造方法中，作为基材层的构成材料，可合适地使用高分子材料(树脂材料或弹性体材料)。根据本发明，能够于低温对润滑层进行固定，因此即使基材层中包含容易因热而变形或塑化的高分子材料，也可抑制基材层的变形、塑化，尺寸稳定性提高。
另外，上述基材层的形状没有特别限制，可以为片状、线状(wire)、管状等，可根据使用方式进行适当选择。
在基材层表面涂布(涂覆)嵌段共聚物溶液(涂覆液)的方法没有特别限制，可以应用涂布·印刷法、浸渍法(浸沾法(dipping method)、浸涂法(dip coating))、喷雾法(spray method)、旋涂法、混合溶液含浸海绵涂布法、棒涂法、模涂法、逆式涂布法、逗号涂布法、凹版涂布法、刮刀涂布法等以往已知的方法。这些之中，优选使用浸渍法(浸沾法、浸涂法)。
需要说明的是，在导管、导丝、注射针等的细窄的内表面上形成润滑层时，可以将基材层浸渍于涂覆液中，将体系内减压而脱泡。通过进行减压来使其脱泡，从而能够使溶液快速地渗透至细窄的内表面，促进润滑层的形成。
另外，仅在基材层的一部分形成表面润滑层时，可通过仅将基材层的一部分浸渍于涂覆液中，将涂覆液涂覆于基材层的一部分，从而在基材层的所期望的表面部位形成润滑层。
难以仅将基材层的一部分浸渍于涂覆液中时，预先用可拆卸(安装拆卸)的适当的构件、材料对无需形成润滑层的基材层的表面部分进行保护(被覆等)，然后将基材层浸渍于涂覆液中，将涂覆液涂覆于基材层，然后将不需要形成润滑层的基材层的表面部分的保护构件(材料)拆下，然后，利用加热处理等使其反应，由此能够在基材层的所期望的表面部位形成润滑层。但是，本发明中，不受这些形成方法的任何制限，可适当利用以往已知的方法来形成润滑层。例如，难以仅将基材层的一部分浸渍于涂覆液中时，可代替浸渍法而应用其他涂覆方法(例如，使用喷雾装置、棒涂机、模涂机、逆式涂布机、逗号涂布机、凹版涂布机、喷雾涂布机、刮刀等涂布装置，将涂覆液涂布于医疗用具的规定的表面部分的方法等)。需要说明的是，在医疗用具的结构方面，在圆筒状用具的外表面和内表面两者均需要具有润滑层时，从能够一次性地涂覆外表面和内表面两者的方面考虑，优选使用浸渍法(浸沾法)。
嵌段共聚物溶液(涂覆液)的涂布量优选为使得所得被膜(润滑层)的厚度成为0.1～10μm这样的量，更优选为使得所得被膜(润滑层)的厚度成为0.5～5μm这样的量，进一步优选为使得所得被膜(润滑层)的厚度成为1～3μm这样的量。为使得被膜(润滑层)的厚度成为0.1μm以上这样的涂布量时，得到的被膜(润滑层)的耐久性能够充分地实现。另外，被膜(润滑层)的厚度成为10μm以下这样的涂布量时，被膜(润滑层)的表面变得不易发粘，制造时的操作变得更容易。
(I’)干燥及/或加热处理工序
本发明涉及的医疗用具的制造方法中，优选在基材层上涂布嵌段共聚物溶液(涂覆液)而形成涂布层后、出于除去溶剂、形成牢固的润滑层的目的进行干燥及/或加热处理工序。
以下，关于(I’)嵌段共聚物溶液(涂覆液)的干燥及/或加热处理工序，对优选方式进行详细说明。
上述(I)溶液涂布工序中，优选在基材层上涂布包含嵌段共聚物及烷基铵盐的溶液(涂覆液)后进行干燥及/或加热处理。此处，“干燥处理”与“加热处理”不严格区分，为方便说明，所谓“干燥处理”，是指将涂布有上述涂覆液的基材层保持于室温附近的温度(20～30℃)以下，所谓“加热处理”，是指保持于超过室温附近的温度(20～30℃)的温度。
干燥或加热处理时的条件只要为能够在基材层上形成包含嵌段共聚物的润滑层的条件即可，没有特别限制。
干燥或加热处理的温度没有特别限制，优选为10～200℃。即，更优选在将嵌段共聚物溶液涂布于基材层上后(形成涂布层后)，将涂布层于10～200℃进行维持。通过于这样的温度进行维持，可有效地促进嵌段共聚物的交联或高分子化，形成牢固的被覆层(润滑层)。因此，能够更长时间地维持高的润滑性(表面润滑性)。另外，通过于这样的温度进行维持，从而能够抑制上述交联或高分子化过度地进行。因此，能够抑制由润滑层变得过硬所引起的溶胀性的降低，结果，能够维持良好的润滑性(表面润滑性)。
此外，更优选在将嵌段共聚物溶液涂布于基材层上后(形成涂布层后)，将涂布层于110℃以下进行维持，进一步优选于25～110℃进行维持，最优选于50～100℃进行维持。通过于这样的温度进行维持，从而能够发挥优异的润滑性，并且，能够形成具有高耐久性的润滑层。特别地，通过使其为110℃以下，即使长时间地进行加热处理，也能够抑制嵌段共聚物的过量的交联或高分子化。因此，能够抑制由润滑层变得过硬所引起的溶胀性的降低，能够更容易地进行润滑性的控制。需要说明的是，上述温度可以在干燥或加热处理的中途进行变更。
本发明涉及的制造方法中，如上所述，在涂布嵌段共聚物溶液(涂覆液)后即使于例如80℃以下(进而25～80℃)这样的较低温度进行维持的情况下也能够形成具有高耐久性的润滑层，这也是特征之一。由此，具有下述这样的优点：即使是容易因热而变形或塑化的高分子材料，也能够用作基材层。因此，根据本发明，材料的选择性变得更宽，能够制造多种用途的医疗用具。另外，由于能够于低温形成耐久性优异的润滑层，因此从制造医疗用具时的能量成本的观点考虑也是优选的。
另外，干燥或加热处理的时间也没有特别限制，优选为30分钟～30小时，更优选为1～25小时，尤其优选为1～10小时。通过使其为这样的时间，从而可有效地促进嵌段共聚物中的交联或高分子化，形成牢固的被覆层(润滑层)。因此，能够在更长时间内维持高的润滑性(表面润滑性)。另外，通过使其为这样的时间，从而能够抑制上述交联或高分子化过量地进行。因此，能够抑制由润滑层变得过硬所引起的溶胀性的降低，结果，能够维持良好的润滑性(表面润滑性)。
本工序中，从尤其有效(高效)地促进嵌段共聚物的交联或高分子化这样的观点考虑，优选在进行干燥处理后进一步进行加热处理。如此，通过经由干燥及加热处理，从而进一步在溶剂被馏去的状态下(即，在嵌段共聚物与烷基铵盐容易接触的状态下)进行加热处理，因此能够进一步提高由烷基铵盐带来的促进嵌段共聚物的交联或高分子化的效果。因此，能够使加热处理在更短的时间内进行，所以即使是容易因热而变形或塑化的高分子材料，也能够作为基材层使用。
此时的干燥及加热处理的条件(温度、时间等)没有特别限制，从高效地制造医疗用具这样的观点考虑，优选在进行于10～30℃维持30分钟～5小时的干燥处理后，进行于40～200℃维持1～10小时的加热处理。此外，从同样的观点考虑，更优选在进行于20～30℃维持30分钟～3小时的干燥处理后，进行于45～150℃维持1～6小时的加热处理，尤其优选在进行于20～25℃维持30分钟～1.5小时的干燥处理后，进行于50～100℃维持2～6小时的加热处理。如此，根据本发明涉及的方法，能够于低温且在短时间内制造具备耐久性优异的润滑层的医疗用具。
另一方面，在利用嵌段共聚物溶液中包含的烷基铵盐来充分地促进嵌段共聚物的交联或高分子化的情况下，无需加热处理，也可以仅进行干燥处理。此时，干燥处理的条件(温度、时间等)没有特别限制，从形成润滑性优异、并且耐久性高的润滑层这样的观点考虑，处理温度优选为10～30℃，更优选为20～25℃。另外，处理时间优选为5～30小时，更优选为10～25小时。
由此，就干燥及/或加热处理而言，优选的是，在进行于20～25℃维持30分钟～1.5小时的干燥处理后，进行于50～100℃维持2～6小时的加热处理，或者进行于20～25℃维持10～25小时的干燥处理。
为上述这样的条件(温度、时间等)时，能够在基材层表面上担载牢固的润滑层(被覆层)。另外，根据基材层的种类，介由润滑层的嵌段共聚物中的环氧基发生交联反应，能够形成不会容易地从基材层剥离的高强度的润滑层。因此，通过上述干燥及/或加热处理工序，能够有效地抑制·防止润滑层从基材层剥离。
另外，干燥时的压力条件也没有任何限制，也可以在常压(大气压)下进行，此外也可以在加压或减压下进行。
作为干燥或加热手段(装置)，例如，可利用烘箱、减压干燥机等，而在自然干燥的情况下，无需特别的干燥手段(装置)。
(II)清洗工序
本发明涉及的医疗用具的制造方法中，在上述(I)溶液涂布工序或任选进行的(I’)干燥及/或加热处理工序之后，对设置于基材层上的润滑层进行清洗((II)清洗工序)。清洗工序是出于下述目的进行的：将嵌段共聚物溶液(涂覆液)中包含的烷基铵盐除去，对润滑层赋予优异的润滑性(低摩擦性)。
以下，关于(II)清洗工序，对优选方式进行详细说明。
清洗方法没有特别限定，可以为将由嵌段共聚物形成的被膜(润滑层)浸渍于清洗溶剂中的方法、使清洗溶剂持续流淌的方法，或者将它们组合。就此时使用的清洗溶剂而言，只要不溶解由嵌段共聚物形成的被膜(润滑层)、并且能够将包含烷基铵盐的杂质除去即可，没有特别限定，可优选使用水或热水。清洗水的温度没有特别限制，优选为20℃～100℃，更优选为25～80℃。另外，清洗时间(使清洗溶剂与被膜接触的时间)没有特别限制，优选为1～60分钟，更优选为5～30分钟。根据上述条件，能够充分地除去烷基铵盐。结果，基材层上形成的润滑层能够呈现出优异的润滑性。
上述清洗工序之后，可进一步进行干燥工序。干燥方法及干燥条件(温度、时间等)没有特别限定，可利用以往已知的方法。
由本发明涉及的方法制造的医疗用具具有下述构成：将形成润滑层的包含嵌段共聚物及烷基铵盐的溶液(涂覆液)涂布于基材层上，由此润滑层担载于基材层上。此时，为了使润滑性良好，润滑层中包含的烷基铵盐越少越好，但存在无法完全地除去而残留的情况。这样的情况下，判断为该医疗用具是由本发明涉及的方法制造的。具体而言，通过利用以下的分析方法检测烷基铵盐来确认。
另一方面，为了得到具有良好的润滑性的医疗用具，清洗工序后的润滑层中包含的烷基铵盐优选为每单位面积为50μg/cm2以下，更优选为5μg/cm2以下。通过使其为50μg/cm2以下，润滑层能够发挥优异的润滑性。另一方面，其下限没有特别限制，越少越好，但考虑到烷基铵盐的实质除去效率、润滑层的实用润滑性，为1μg/cm2以上。
此处，所谓“每单位面积”的上述烷基铵盐的含量，是指润滑层的每单位面积(1cm2)中包含的烷基铵盐，为将利用以下的方法测得的烷基铵盐的质量(μg)除以润滑层的面积(cm2)而得到的值。
具体而言，使润滑层(设置有润滑层的医疗用具)浸渍于水中，于70℃保持24小时。然后，针对得到的萃取液(水)，以下述条件进行LC-MS测定。
<<LC/MS测定条件>>
LC/MS设备：Waters 2695/Quattro micro API(LC)
LC机型：Waters 2695
色谱柱：Waters制XBridge Amide 2.1mm×150mm，3.5μm
流动相：20mmol/L甲酸铵溶液(pH为3.2)/乙腈(1∶9(体积比))
流量：0.2mL/min
柱温：40℃
(MS)
MS机型：Waters Quattro micro API
离子化法：ESI-Positive。
<医疗用具>
通过经由上述中说明的(I)溶液涂布工序(涂布层形成工序)、(II)清洗工序以及根据需要进行的(I’)干燥及/或加热处理工序，从而能够制造具有发挥优异的耐久性的润滑层(被覆层)的医疗用具。
即，根据本发明涉及的方法，通过在基材层表面形成包含嵌段共聚物及烷基铵盐的涂布层后使环氧基交联，由此能够形成不会容易地从基材层剥离的牢固的润滑层。另外，由本发明涉及的方法得到的医疗用具在表面形成利用嵌段共聚物而成的润滑层，因此能够发挥优异的润滑性、润滑维持性。
以下，参照附图，对由本发明涉及的方法制造的医疗用具的优选实施方式进行说明。
图1为示意性地示出由本发明涉及的方法制造的医疗用具(本说明书中，也简记为“医疗用具”)的代表性实施方式的表面的层叠结构的部分截面图。图2为示意性地示出作为本实施方式的应用例的、表面的层叠结构不同的构成例的部分截面图。需要说明的是，图1及图2中的各附图标记分别表示下述含义。分别地，附图标记1表示基材层；附图标记1a表示基材层芯部；附图标记1b表示基材表面层；附图标记2表示润滑层；及附图标记10表示由本发明涉及的方法制造的医疗用具。
如图1、图2所示，本实施方式的医疗用具10中，具备基材层1、和润滑层2，所述润滑层2被设置于基材层1的至少一部分上(图中，示出设置于附图内的基材层1整个表面(整面)的例子)且包含嵌段共聚物。需要说明的是，虽然在图1、图2中润滑层2形成于基材层1的两面，但本发明不限于上述形态，也可以是下述的任意形态：形成于基材层1的一面的形态；形成于基材层1的一面或两面的一部分的形态等。
以下，按每个构成部件来详细地说明医疗用具。
<<基材层(基材)>>
作为本实施方式中使用的基材层，可以由任意材料构成，其材料没有特别限制。具体而言，构成基材层1的材料可举出金属材料、高分子材料、及陶瓷等。需要说明的是，构成上述基材层1的材料的具体如上述<<嵌段共聚物溶液(涂覆液)的涂布>>中的记载所示。
此处，就基材层1而言，可以是基材层1整体由上述任一种材料构成。基材层1可以是将不同的材料层叠多层而成的多层结构体，或者也可以是将医疗用具的各部分由不同的材料形成的部件连接在一起而成的结构等。或者，如图2所示，也可以具有下述结构：在由上述任一种材料构成的基材层芯部1a的表面上，利用适当的方法被覆其他的上述任一种材料，构成基材表面层1b。作为后者的情况的例子，可举出：利用适当的方法(电镀、金属蒸镀、溅射等以往已知的方法)在由树脂材料等形成的基材层芯部1a的表面上被覆金属材料，形成基材表面层1b而得到的结构；利用适当的方法(浸渍(浸沾(dipping))、喷雾(spray)、涂布/印刷等以往已知的方法)，在由金属材料、陶瓷材料等硬的增强材料形成的基材层芯部1a的表面上，被覆比金属材料等增强材料柔软的高分子材料，或将形成基材层芯部1a的增强材料与高分子材料进行复合化，从而形成基材表面层1b而得到的结构；等等。另外，基材层芯部1a可以是将不同的材料层叠多层而形成的多层结构体、或者可以是将医疗用具的各部分由不同的材料形成的部件连接在一起而成的结构等。另外，也可在基材层芯部1a与基材表面层1b之间进一步形成其他中间层(未图示)。此外，关于基材表面层1b，也可以是将不同的材料层叠多层而成的多层结构体、或者可以是将医疗用具的各部分由不同的材料形成的部件连接在一起而成的结构等。
<<润滑层(表面润滑层、被覆层)>>
润滑层担载于上述基材层1的至少一部分上。此处，使润滑层2担载于基材层1表面的至少一部分上的原因在于，在作为使用用途的导管、导丝、留置针等医疗用具中，不一定必须使这些医疗用具的全部表面(表面整体)在湿润时具有润滑性，仅在要求在湿润时表面具有润滑性的表面部分(有时是一部分，有时是整个表面。)担载润滑层即可。因此，如上所述，润滑层包括下述形态：图1、图2所示这样的以被覆基材层的两面整体的方式形成的形态；以仅被覆基材层的一面整体的方式形成的形态；以按照相同或不同的形态被覆基材层的两面的一部分的方式形成的形态；以被覆基材层的一面的一部分的方式形成的形态；等等。
<医疗用具的用途>
由本发明的方法制造的医疗用具为与体液、血液等接触而使用的设备，在体液、生理盐水等水系液体中，表面具有润滑性，能够提高操作性、降低组织粘膜的损伤。具体而言，可举出血管内使用的导管、导丝、留置针等，此外，还可示出以下的医疗用具。
(a)胃管导管、营养导管、经管营养用管等经口或经鼻插入或留置在消化器官内的导管类。
(b)氧导管、给氧插管、气管内管的管或套囊、气管切开管的管或套囊、气管内抽取导管等经口或经鼻插入或留置在呼吸道或气管内的导管类。
(c)尿道导管、导尿导管、尿道球囊导管的导管、球囊等插入或留置在尿道或尿管内的导管类。
(d)抽出导管、排液导管、直肠导管等插入或留置在各种体腔、器官、组织内的导管类。
(e)留置针、IVH导管、热稀释导管、血管造影用导管、血管扩张用导管及扩张器或插管器等插入或留置在血管内的导管类、或者这些导管用的导丝、通管心针等。
(f)人工气管、人工支气管等。
(g)体外循环治疗用的医疗用具(人工肺、人工心脏、人工肾脏等)、其回路类。
实施例
使用以下的实施例及比较例来说明本发明的效果。但是，本发明的技术范围并不仅限于以下实施例。需要说明的是，下述实施例中，只要没有特别说明，操作于室温(25℃)进行。另外，只要没有特别说明，“％”及“份”分别是指“质量％”及“质量份”。
[合成例1：嵌段共聚物(1)的合成]
进行下述反应，制造嵌段共聚物(1)。
[化学式2]
Figure BDA0002393956790000261
向50℃的己二酰氯72.3g中滴加三乙二醇29.7g，然后，于50℃减压除去盐酸3小时，得到低聚酯(oligoester)。接着，向得到的低聚酯22.5g中加入甲基乙基酮4.5g，将其滴加至由氢氧化钠5g、31％过氧化氢6.93g、作为表面活性剂的磷酸二辛酯0.44g及水120g形成的溶液中，于-5℃反应20分钟。对于得到的产物，反复进行水洗、甲醇清洗，然后使其干燥，得到在分子内具有多个过氧化基团的聚过氧化物(PPO)。
接着，在80℃、2小时、减压下的条件下一边对上述PPO 0.5g、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)9.5g、以及作为溶剂的苯30g进行搅拌一边进行聚合。将聚合后得到的产物在乙醚中进行再沉淀，得到在分子内具有多个过氧化基团的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PPO-GMA)。
接着，将得到的PPO-GMA 1.0g(相当于GMA 7mmol)装入至二甲基丙烯酰胺(DMAA)9.0g、作为溶剂的二甲基亚砜90g中，于80℃反应18小时。将反应后得到的产物在己烷中进行再沉淀并回收，得到在分子内具有环氧基的在湿润时呈现润滑性的嵌段共聚物(1)(结构单元(A)∶结构单元(B)＝GMA∶DMAA＝1∶14(摩尔比))。针对以上述方式得到的嵌段共聚物(1)，利用NMR及ATR-IR进行分析，结果，确认了在分子内存在环氧基。另外，由凝胶渗透色谱(GPC，聚苯乙烯换算计)测得的嵌段共聚物(1)的重均分子量(Mw)为约150万。
[实施例1]
将上述合成例1中得到的嵌段共聚物(1)以成为6质量％的浓度的方式溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，向其中以相对于嵌段共聚物(1)而言为0.5倍的量(质量比)添加四乙基溴化铵(东京化成工业株式会社)并溶解，制备混合溶液。将外径为5Fr(直径为1.65mm)的聚酰胺弹性体(Daicel Evonik公司制VESTAMID(注册商标)E62-S1)制管浸渍于上述混合溶液中，于室温(25℃)使其干燥1小时，形成涂膜。进而，将管在80℃的烘箱中保存5小时，对涂膜进行加热处理。冷却至室温后，在室温的水中浸渍10分钟，由此使四乙基溴化铵从涂膜中溶出而除去。将管于室温进行干燥，制作了被覆管(1)，其在表面具有包含来自嵌段共聚物(1)的交联共聚物的被覆层(润滑层)(干燥后的膜厚＝2μm)。
针对该被覆管(1)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四乙基溴化铵的峰。
将该被覆管(1)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成了与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
需要说明的是，基于ATR-IR的表面分析按以下的条件进行(以下，同样)。
<<ATR-IR 分析条件>>
装置：PerkinElmer制傅里叶变换红外分光光度计Spectrum100
测定模式：ATR法
检测器：ZnSe
分辨率：4cm-1
测定范围：4000～650cm-1
累积次数：4次。
[实施例2]
除了代替四乙基溴化铵而使用四丙基溴化铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例1同样的方法来制作被覆管(2)。
针对该被覆管(2)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丙基溴化铵的峰。
将该被覆管(2)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成了与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例3]
除了代替四乙基溴化铵而使用四丁基溴化铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例1同样的方法来制作被覆管(3)。
针对该被覆管(3)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基溴化铵的峰。
将该被覆管(3)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成了与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例4]
除了代替四乙基溴化铵而使用四戊基溴化铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例1同样的方法来制作被覆管(4)。
针对该被覆管(4)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四戊基溴化铵的峰。
将该被覆管(4)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例5]
除了代替四乙基溴化铵而使用四己基溴化铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例1同样的方法来制作被覆管(5)。
针对该被覆管(5)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四己基溴化铵的峰。
将该被覆管(5)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例6]
代替四乙基溴化铵而使用四丁基氟化铵(Aldrich，四氢呋喃溶液)，另外，代替聚酰胺弹性体而使用聚乙烯(Japan Polyethylene公司制Novatec(注册商标)HB530)制管，除此以外，利用与实施例1同样的方法来制作被覆管(6)。
针对该被覆管(6)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基氟化铵的峰。
将该被覆管(6)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例7]
除了代替四丁基氟化铵而使用四丁基氯化铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例6同样的方法来制作被覆管(7)。
针对该被覆管(7)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基氯化铵的峰。
将该被覆管(7)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例8]
除了代替四丁基氟化铵而使用四丁基溴化铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例6同样的方法来制作被覆管(8)。
针对该被覆管(8)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基溴化铵的峰。
将该被覆管(8)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
另外，通过LC-MS测定，对残留于该被覆管(8)中的四丁基溴化铵进行定量。结果，残留于被覆管(8)中的四丁基溴化铵为每单位面积5μg/cm2，为少量。需要说明的是，LC-MS测定的条件如上述“(II)清洗工序”项中所记载。
[实施例9]
除了代替四丁基氟化铵而使用四丁基碘化铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例6同样的方法来制作被覆管(9)。
针对该被覆管(9)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基碘化铵的峰。
将该被覆管(9)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例10]
除了代替四丁基氟化铵而使用四丁基硫酸氢铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例6同样的方法来制作被覆管(10)。
针对该被覆管(10)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基硫酸氢铵的峰。
将该被覆管(10)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例11]
除了代替四丁基氟化铵而使用四丁基高氯酸铵(东京化成工业株式会社)以外，利用与实施例6同样的方法来制作被覆管(11)。
针对该被覆管(11)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基高氯酸铵的峰。
将该被覆管(11)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例12]
代替四丁基氟化铵而使用四丁基氢氧化铵(10％异丙醇溶液，东京化成工业株式会社)，将其添加量变更为相对于嵌段共聚物(1)而言0.05倍的量(质量比)，除此以外，利用与实施例6同样的方法来制作被覆管(12)。
针对该被覆管(12)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基氢氧化铵的峰。
将该被覆管(12)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例13]
将上述合成例1中得到的嵌段共聚物(1)以成为6质量％的浓度的方式溶解于丙酮中，向其中以相对于嵌段共聚物(1)而言为1.5倍的量(质量比)添加四丁基溴化铵(东京化成工业株式会社)并溶解，制备混合溶液。将外径5Fr(直径为1.65mm)的聚酰胺弹性体(Daicel Evonik公司制VESTAMID(注册商标)E62-S1)制管浸渍于上述混合溶液中，于室温(25℃)使其干燥1小时，形成涂膜。进而，将管于室温(25℃)保存24小时，然后通过浸渍于室温的水中10分钟，从而使四丁基溴化铵从涂膜中溶出而除去。将管于室温进行干燥，制作了被覆管(13)，其在表面具有包含来自嵌段共聚物(1)的交联共聚物的被覆层(润滑层)。
针对该被覆管(13)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基溴化铵的峰。
将该被覆管(13)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例14]
将包含嵌段共聚物(1)等的混合溶液进行涂布，并使其干燥，然后将管在50℃的烘箱中保存3小时，对涂膜进行加热处理，除此以外，利用与实施例13同样的方法来制作被覆管(14)。
针对该被覆管，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基溴化铵的峰。
将该被覆管(14)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例15]
与实施例3同样地操作，制备包含嵌段共聚物(1)等的混合溶液，将涂布该混合溶液的对象变更为外径5Fr(直径为1.65mm)的SUS314制线，除此以外，利用与实施例3同样的方法来制作被覆线(1)。
针对该被覆线(1)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基溴化铵的峰。
将该被覆线(1)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的线相比容易滑动的低摩擦表面。
[实施例16]
将包含嵌段共聚物(1)等的混合溶液进行涂布，并使其干燥，然后将线在130℃的烘箱中保存1小时，对涂膜进行加热处理，除此以外，利用与实施例15同样的方法来制作被覆线(2)。
针对该被覆线(2)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，未确认到四丁基溴化铵的峰。
将该被覆线(2)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的线相比容易滑动的低摩擦表面。
[比较例1]
将上述合成例1中得到的嵌段共聚物(1)以成为6质量％的浓度的方式溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，向其中以相对于嵌段共聚物(1)而言为0.5倍的量(质量比)添加四甲基溴化铵(东京化成工业株式会社)。然而，四甲基溴化铵未溶解，无法制备混合溶液。
[比较例2]
除了代替四乙基溴化铵而使用四辛基溴化铵(和光纯药工业株式会社)以外，利用与实施例1同样的方法，制作比较被覆管(1)。
针对该比较被覆管(1)，利用ATR-IR进行表面分析，结果环氧基的峰变小，确认到环氧基的反应。另外，观察到了四辛基溴化铵的峰，确认到未能除去该铵盐。
将该比较被覆管(1)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，未形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[比较例3]
除了在制备包含上述合成例1中得到的嵌段共聚物(1)的混合溶液时未添加烷基铵盐以外，利用与实施例6同样的方法来制作比较被覆管(2)。
将该比较被覆管(2)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[比较例4]
除了在制造包含上述合成例1中得到的嵌段共聚物(1)的混合溶液时未添加烷基铵盐以外，利用与实施例16同样的方法来制作比较被覆线(1)。
[比较例5]
将代替四丁基氟化铵而使用吡啶(东京化成工业株式会社)制备得到的混合溶液进行涂布，并使其干燥，然后将管在80℃的烘箱中保存18小时来对涂膜进行加热处理，除此以外，利用与实施例6同样的方法来制作比较被覆管(3)。
将该比较被覆管(3)浸渍于25℃的生理盐水中，用手指进行摩擦，结果，确认到形成与未处理的管相比容易滑动的低摩擦表面。
[滑动耐久性的评价]
针对由上述实施例1～实施例16、及比较例2～5得到的被覆管、线以及比较被覆管、线(以下，也简称为“样品”)，利用下述方法来评价滑动耐久性(润滑层的耐久性)。
(评价方法)
将各样品浸渍于蒸馏水中，用手夹持样品，沿长轴方向摩擦，利用该方法对滑动性进行感官评价。对润滑性(光滑感)受损为止的摩擦次数进行测定，由此评价滑动耐久性。上述次数越多，判断为滑动耐久性越优异。
将结果示于以下的表1。需要说明的是，关于表中的“滑动耐久性”的项目，“-”表示无法评价滑动耐久性。另外，例如“＞20”的记载表示即使将样品摩擦至少20次，滑动性也未受损
[表1]
Figure BDA0002393956790000351
由上述表1可知，通过使用包含特定铵盐的混合溶液，可得到具有滑动耐久性优异的润滑层的医疗用具。特别地，由实施例1～5的对比可知，使用碳原子数为16～20的铵盐时，滑动性尤其提高。另外，由实施例6～12的对比可以说，铵盐的阴离子为卤化物离子时，滑动耐久性容易提高。其中，铵盐的阴离子为氯化物离子、溴化物离子时(实施例7、8)，滑动耐久性尤其提高。此外，铵盐的阴离子为碘化物离子时，滑动耐久性的提高效果也良好(实施例9)。
此外，根据本申请的构成，即使如实施例13、14那样处理温度为低温，也能够获得良好的滑动耐久性。认为这是由通过特定铵盐的添加从而使得共聚物中的缩水甘油基的反应充分进行所带来的效果。
本申请基于2017年9月20日提出申请的日本专利申请号2017-180692号及2018年6月12日提出申请的日本专利申请号2018-111807号，它们的公开内容作为参照而整体并入本文。
附图标记说明
10 医疗用具
1 基材层
1a 基材层芯部
1b 基材表面层
2 润滑层

Claims (10)

1.医疗用具的制造方法，其为具备基材层、和担载于所述基材层的至少一部分上的润滑层的医疗用具的制造方法，
所述制造方法包括将下述溶液涂布于所述基材层上并进行清洗，所述溶液包含嵌段共聚物、具有8以上且24以下的碳原子的烷基铵盐、和溶剂，所述嵌段共聚物具有来自具有环氧基的反应性单体的结构单元(A)及来自亲水性单体的结构单元(B)，
所述烷基铵盐的阴离子选自由卤化物离子、硫酸氢根离子、高氯酸根离子、及氢氧根离子组成的组。
2.如权利要求1所述的医疗用具的制造方法，其中，在将所述溶液涂布于所述基材层上后、于110℃以下进行维持。
3.如权利要求1或2所述的医疗用具的制造方法，其中，所述烷基铵盐为四烷基铵盐。
4.如权利要求3所述的医疗用具的制造方法，其中，所述烷基铵盐选自由四乙基铵盐、四正丙基铵盐、四正丁基铵盐、四正戊基铵盐、及四正己基铵盐组成的组。
5.如权利要求1或2所述的医疗用具的制造方法，其中，所述烷基铵盐的阴离子为卤化物离子。
6.如权利要求1或2所述的医疗用具的制造方法，其中，所述烷基铵盐具有16以上且20以下的碳原子。
7.如权利要求1或2所述的医疗用具的制造方法，其中，所述具有环氧基的反应性单体包含选自由丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸3,4-环氧环己基甲基酯、甲基丙烯酸3,4-环氧环己基甲基酯、甲基丙烯酸-β-甲基缩水甘油酯、及烯丙基缩水甘油基醚组成的组中的至少一种。
8.如权利要求1或2所述的医疗用具的制造方法，其中，所述亲水性单体包含选自由N,N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、及N-乙烯基吡咯烷酮组成的组中的至少一种。
9.如权利要求1或2所述的医疗用具的制造方法，其中，所述溶液包含1～10质量％的所述嵌段共聚物。
10.如权利要求1或2所述的医疗用具的制造方法，其中，所述溶液以1：0.05～2的质量比包含所述嵌段共聚物和所述烷基铵盐。
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