CN111039898A - 一种美托哌丙嗪中间体的制备方法 - Google Patents

一种美托哌丙嗪中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于美托哌丙嗪中间体制备技术领域，具体涉及一种美托哌丙嗪中间体的制备方法。该方法包括如下步骤：(1)以2‑硝基‑4‑甲磺酰基苯硫酚为原料经加氢还原反应得到2‑氨基‑4‑甲磺酰基苯硫酚；(2)所述2‑氨基‑4‑甲磺酰基苯硫酚；与邻二氯代苯或邻二氟代苯发生C‑N/C‑S偶联反应生成2‑甲磺酰基‑10H‑吩噻嗪，其中，步骤(2)是以铁盐为催化剂，N,N,N’,N’‑四甲基‑1，8‑萘二胺为配体。本发明条件温和，使用邻二氯苯或邻二氟苯，成本低廉，环保高效。而且采用铁盐作为催化剂，不仅解决了药物中间体中的重金属残留问题；而且降低催化剂成本。

Description

一种美托哌丙嗪中间体的制备方法
技术领域
本发明属于美托哌丙嗪中间体制备技术领域，具体涉及一种美托哌丙嗪中间体的制备方法。
背景技术
近年来，癌症发病率逐年升高，化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一。化疗会产生许多副作用，其中最常见的副作用是恶心呕吐。由化疗引起的严重恶心呕吐导致了市场对止吐药的需求持续增长。
美托哌丙嗪(如下式(1))属于吩噻嗪家族的药物，可以用于预防恶心呕吐，是多巴胺D2、D3受体抑制剂，不穿过血脑屏障，因此没有中枢副作用，也没有心血管副作用。美托哌丙嗪被欧盟批准上市多年，在法国它的商品名是Vogalene。最近发现，在引起病人剧烈呕吐的非顺铂化疗过程中，美托哌丙嗪可以对另一种止吐药枢复宁起重要的替代作用。
1990年，Sindelar等人报导了一条合成路线(Karel
Figure BDA0002337478610000011
Holubek,IvanKoruna,Marta Hrubantováand Miroslav Protiva，Modified syntheses of2-(methylthio)-10-(2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethyl)phenothiazine(thioridazine)and1-(3-(2-(methylsulfonyl)-10-phenothiazinyl)propyl)-piperidine-4-carboxamide(metopimazine)，Collect.Czech.Chem.Commun.1990,55,1586–1601)。该方法的反应式如下所示，
Figure BDA0002337478610000012
其通过2-氟苯硫酚(2)和2-硝基-4-甲磺酰基氯苯(3)反应，得到中间体(4)。中间体(4)还原硝基成胺基，得到中间体(5)，然后关环，得到了中间体(6)。再和中间体(7)发生N-烷基化，得到美托哌丙嗪(1)。该路线不用氧化硫醚成砜，而是通过关环来构建重要的中间体甲磺酰基吩噻嗪(6)。
在这一路线中需要以2-氟苯硫酚作为起始原料，该化合物具有浓烈的恶臭气味，对环境极不友好，会对大气造成较大范围的污染。
对于中间体(6)吩噻嗪的合成方法主要有以下报道，2008年Jorgensen等人报道了Pd2(dba)3/dppf催化的三组份C-S/C-N偶联反应用于合成取代的吩噻嗪(Troels Dahl,Christian W.
Figure BDA0002337478610000021
Benny Bang-Andersen,Poul Nielsen,and Morten
Figure BDA0002337478610000022
Palladium-Catalyzed Three-Component Approach to Promazine with Formation ofOne Carbon–Sulfur and Two Carbon–Nitrogen Bonds，Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47(9),1726-1728)，该反应体系要使用昂贵的钯催化剂，反应条件苛刻，不适合放大生产；2010年马大为等人报道了CuI/脯氨酸催化的邻碘芳胺和邻溴芳硫酚偶联反应体系(MaDawei，Geng Qian，Zhang Hui，Jiang Yongwen；Assembly of SubstitutedPhenothiazines by a Sequentially Controlled CuI/L-Proline-Catalyzed Cascade CS and CN Bond Formation Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49(7),1291-1294)，该体系需要很长的转化时间，且有自身偶联的副产物，分离纯化较为困难；2011年陶传州等人报道了无配体CuI催化的C-S偶联反应体系(Tao Chuanzhou，Lv Aifeng，Zhao Nan，Yang Shuai，LiuXiaolang Zhou Jian，Liu Weiwei，Zhao Jing；Ligand-Free Copper-CatalyzedSynthesis of Diaryl Thioethers from Aryl Halides and Thioacetamide Synlett,2011,(1),134-138)，该体系使用的原料结构复杂不易制得，反应时间也普遍较长；2012年曾庆乐等人报道了铜催化的邻二卤代芳烃和邻氨基芳硫酚的C-N/C-S偶联反应体系(ChuanDai，Xiaofei Sun，Xingzhao Tu，Li Wu，Dan Zhan，Qingle Zeng；Synthesis ofphenothiazinesvialigand-free CuI-catalyzed cascade C–S and C–N coupling ofaryl ortho-dihalides and ortho-aminobenzenethiols；Chem.Commun.,2012,48,5367-5369)；随后他们又在2017年报道了无催化剂的邻二卤代芳烃和邻乙酰氨基芳硫酚的C-N/C-S偶联反应体系(Yue Zhou,Qingle Zeng，Li Zhang；Transition-metal-free synthesisof phenothiazines from S-2-acetamidophenyl ethanethioate and ortho-dihaloarenes；Synth.Commun.,2017,47(7),710-715)，这两个体系都需要高温，或是转化时间较长，或是需要使用比较昂贵的碳酸铯作碱；2015年张松林等人报道了铁催化的邻二卤代芳烃和邻乙酰氨基芳硫酚的C-N/C-S偶联反应体系(Weiye Hu，Songlin Zhang；Methodfor the Synthesis of Phenothiazines via a Domino Iron-Catalyzed C–S/C–NCross-Coupling Reaction；J.Org.Chem.,2015,80(12),6128-6132)，这一体系需要较高温度和较长的反应时间，反应底物限于碘代芳烃和溴代芳烃，使用氯代芳烃则转化很差。
发明内容
为了解决现有技术中的上述问题，本申请的发明目的在于提供一种条件温和、成本低廉、环保高效的制备美托哌丙嗪关键中间体的新方法。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚为原料经加氢还原反应得到2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚；
(2)所述2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚；与邻二氯代苯或邻二氟代苯发生C-N/C-S偶联反应生成2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪，其中，步骤(2)是以铁盐为催化剂，N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺为配体。
本专利中，C-N/C-S偶联反应是指的邻二氯代苯或邻二氟代苯上的两个邻位C分别与2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚上的N和S发生偶联反应。
优选地，步骤(1)所述的加氢还原反应是以兰尼镍为催化剂，向反应体系中通入氢气，所述兰尼镍的用量为2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚的10-20重量％；进一步优选为10-15重量％，如12重量％。
优选地，步骤(1)的反应溶剂为甲醇或乙醇，进一步优选为甲醇。
优选地，步骤(1)中2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚的浓度为8-15g/mL。
进一步优选为8-12g/mL、9-12g/mL、10-12g/mL。
优选地，步骤(1)的反应时间为10-30h，反应温度为40-60℃，压力为常压。
优选地，步骤(2)中还加入无机碱，所述无机碱与2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚的重量比为1.6-2.5：1。此处加入碱用于中和产生的HF、HCl。
进一步优选地，所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠。
优选地，步骤(2)反应溶剂为DMF或甲苯。
优选地，步骤(2)中催化剂的用量为2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚的18-25重量％；进一步优选为19-22重量％；更进一步优选为20-22重量％。
优选地，步骤(2)中所述的铁盐为七水硫酸铁、六水氯化铁、九水硝酸铁无水氯化铁，无水溴化铁中的一种；进一步优选为七水硫酸铁、六水氯化铁或九水硝酸铁。
步骤(2)中2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚与邻二氯代苯或邻二氟代苯的摩尔比为1:1.1-1.5。
优选地，步骤(2)中催化剂与配体的比例为0.8-1.5:1；进一步优选为0.8-1.2:1、0.9-1.1:1、0.9-1.0:1；如0.95:1。
优选地，步骤(2)反应温度为80-120℃，反应时间为6-24h。
其具体制备包括如下步骤：
Figure BDA0002337478610000041
本专利提供的方法，一方面对于中间体2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚(9)，提供了一种反应条件温和的制备方法；另一方面，由中间体2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚(9)制备产物2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪无不良气体产生、原料转化率高。步骤(2)中以铁盐与配体N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺共同催化反应体系，相比其它配体及催化剂体系均表现出明显的成本低、收率高、适于规模化生产、环保性好等优势。
与现有技术相比，本发明提供的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法具有如下有益效果：
(1)本发明条件温和，使用邻二氯苯或邻二氟苯，成本低廉，环保高效。
(2)本发明提供的一个实施方式中，甲苯作为溶剂，方便回收再利用，从而减少了工业废弃物的排放，降低了生产成本。
(3)本发明采用铁盐作为催化剂，可以更好的解决药物中间体中的重金属残留问题；同时由于铁盐作为催化剂成本低廉，对于规模化生产而言，降低了催化剂的使用成本。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚(9)的合成
于2L氢化釜中加入450mL的甲醇，46.6g的2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚，置换氮气三次，氮气保护下，加入兰尼镍5g，氢气置换三次，50℃加压反应12小时。冷却至常温，氮气置换，滤去催化剂，200mL的甲醇漂洗催化剂。滤液减压浓缩得到2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，39.1g，收率96％，纯度98.1％。
实施例2
2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚(9)的合成
于20L氢化釜中加入4.50L的甲醇，466g的2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚，置换氮气三次，氮气保护下，加入兰尼镍50g，氢气置换三次，50℃加压反应24小时。冷却至常温，氮气置换，滤去催化剂，2L的甲醇漂洗催化剂。滤液减压浓缩得到2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，395g，收率98％，纯度98.0％。
实施例3
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.42g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，110℃反应6小时。冷却至常温，加入乙酸乙酯30mL，50mL水洗两次，50mL的饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到2.4g，收率87％，纯度98.6％。
实施例4
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.8g(12mmol)的邻二氯苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.42g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，110℃反应6小时。冷却至常温，加入乙酸乙酯30mL，50mL水洗两次，50mL的饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到2.3g，收率83％，纯度98.8％。
实施例5
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.42g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，80℃反应16小时。冷却至常温，加入乙酸乙酯30mL，50mL水洗两次，50mL的饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到2.3g，收率83％，纯度98.5％。
实施例6
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.42g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺，3.2g(30mmol)的碳酸钠，16mL的DMF，80℃反应16小时。冷却至常温，加入乙酸乙酯30mL，50mL水洗两次，50mL的饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到2.2g，收率80％，纯度98.5％。
实施例7
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.42g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，25mL的甲苯，110℃反应24小时。冷却至常温，加入乙酸乙酯30mL，50mL水洗两次，50mL的饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到2.2g，收率80％，纯度98.6％。
实施例8
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.8g(12mmol)的邻二氯苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.42g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，25mL的甲苯，110℃反应24小时。冷却至常温，加入乙酸乙酯30mL，50mL水洗两次，50mL的饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化得到2.1g，收率76％，纯度98.1％。
对比例1
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成，其与实施例3的区别在于，
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，4.1g(30mmol)的碳酸钾，25mL的甲苯，110℃反应24小时。
经检测，原料没有转化。
对比例2
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成，其与实施例3的区别在于，
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.8g(12mmol)的邻二氯苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，4.1g(30mmol)的碳酸钾，25mL的甲苯，110℃反应24小时。
经检测，原料没有转化。
对比例3
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成，其与实施例3的区别在于，
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，110℃反应6小时。
经检测，原料转化小于2％。
对比例4
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成，其与实施例3的区别在于，
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.23g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，110℃反应6小时。
经检测，原料转化小于5％。
对比例5
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成，其与实施例3的区别在于，
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.8g(12mmol)的邻二氯苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.23g(2mmol)的N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，110℃反应6小时。
经检测，原料转化小于3％。
对比例6
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成，其与实施例3的区别在于，
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.4g(12mmol)的邻二氟苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.18g(2mmol)的N,N’-二甲基乙二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，110℃反应6小时。
经检测，原料转化小于3％。
对比例7
2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪(6)的合成，其与实施例3的区别在于，
氮气保护下，于100mL反应瓶中依次加入2.0g(10mmol)的2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚，1.8g(12mmol)的邻二氯苯，0.4g(1.5mmol)的六水合三氯化铁，0.18g(2mmol)的N,N’-二甲基乙二胺，4.1g(30mmol)的碳酸钾，16mL的DMF，110℃反应6小时。
经检测，原料转化小于2％。
以上仅为本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，其包括如下步骤：
(1)以2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚为原料经加氢还原反应得到2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚；
(2)所述2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚；与邻二氯代苯或邻二氟代苯发生C-N/C-S偶联反应生成2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪，其中，步骤(2)是以铁盐为催化剂，N,N,N’,N’-四甲基-1，8-萘二胺为配体。
2.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(1)所述的加氢还原反应是以兰尼镍为催化剂，向反应体系中通入氢气，所述兰尼镍的用量为2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚的10-20重量％。
3.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(2)中还加入无机碱，所述无机碱与2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚的重量比为1.6-2.5：1。
4.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(2)中催化剂的用量为2-氨基-4-甲磺酰基苯硫酚的18-25重量％。
5.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(2)中所述的铁盐为七水硫酸铁、六水氯化铁、九水硝酸铁无水氯化铁，无水溴化铁中的一种。
6.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(2)中催化剂与配体的摩尔比例为0.8-1.5:1。
7.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(1)中2-硝基-4-甲磺酰基苯硫酚的浓度为8-15g/mL。
8.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(1)的反应溶剂为甲醇或乙醇。
9.根据权利要求1所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(2)反应温度为80-120℃，反应时间为6-24h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪的制备方法，步骤(2)反应溶剂为DMF或甲苯。
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