CN111039774A - 脂肪族羧酸化合物的制造方法及脂肪族酮化合物的吡啶化合物加成物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由工业上能够获得或制造的原料，在不产生像卤仿那样的有害物质的情况下，安全且容易地制造脂肪族羧酸化合物的制造方法及脂肪族酮化合物的吡啶化合物加成物。脂肪族羧酸化合物的制造方法，其为由式(I)所表示的脂肪族羧酸化合物的制造方法，包括：第一步骤，在氧化剂的存在下使吡啶化合物加成于具有α‑甲基的脂肪族酮化合物，获得吡啶化合物加成物；以及第二步骤，将所述吡啶化合物加成物在碱的存在下水解。(式中，R1表示经取代或未经取代的碳数4～8的直链状烷基或者经取代或未经取代的碳数4～8的分支状烷基；M表示氢、属于周期表第一族或第二族的金属、甲基、乙基、正丙基或异丙基)
Description
技术领域
本发明涉及一种脂肪族羧酸化合物的制造方法及脂肪族酮化合物的吡啶化合物加成物。
背景技术
脂肪族羧酸化合物具有香料、化妆品、食品原材料、医药品的中间体、聚合物原料、塑化剂等的用途，在各个领域中的需求高，在市场上广泛流通。
例如，作为脂肪族羧酸化合物之一的3-羟基异戊酸(3-Hydroxy3-MethylButyrate，HMB)显示出促进肌肉蛋白质的合成并抑制肌肉蛋白质的分解的效果，近年来作为功能性食品、补充剂(supplement)等的调配成分而受到关注。
作为3-羟基异戊酸的制造方法，已知下述方法。
在专利文献1中记载了使用次氯酸盐或氯作为氧化剂，将二丙酮醇氧化的方法。根据此方法，氯仿的副产生是不可避免的。然而，近年来，由于是有害物质，所以氯仿的排出量、排出浓度等的限制严格，此种伴随有氯仿的产生的制法在环境上存在问题。
而且，在专利文献2中记载了使用溴作为氧化剂，将二丙酮醇氧化的方法。然而，在此方法中，有害的溴仿的副产生也不可避免，具有与氯仿同样的问题。另外，在专利文献4中，指出无法再现利用所述方法对3-羟基异戊酸的制造。
在专利文献3中记载了在水的存在下利用铂系或钯系催化剂将3-羟基-3-甲基丁醇有氧氧化的方法。然而，在实施例中，有氧氧化是在9kg/cm2的高压下进行，在安全上存在问题，而且也需要利用特殊的设备来进行。并且，作为原料的3-羟基-3-甲基丁醇价格高昂，从成本的观点来说也不理想。
在专利文献4中记载了使二丙酮醇与进行了蒸馏的过乙酸反应的方法。然而，进行了蒸馏的过乙酸有爆炸的危险，存在贮藏或操作困难等问题。
在专利文献5中记载了通过烯酮气体与丙酮的反应来制造环状内酯，并将此内酯环开环而由此制造3-羟基异戊酸的方法。然而，烯酮气体的反应性高，因此不仅操作困难，而且也担心副反应的发生。
如此，以往的制造方法各自具有问题点，所以期望开发没有有害物质的排出、安全性、作业性等问题的3-羟基异戊酸的制造方法。
但是，在非专利文献1及非专利文献2中，记载了通过使吡啶加成于甲酮化合物，并进行水解来制造羧酸化合物的方法。根据此方法，可不产生氯仿或溴仿等有害物质地制造羧酸化合物。然而，在非专利文献1中仅针对芳香族羧酸化合物的制造进行了研究，在非专利文献2中仅针对脂环式羧酸化合物的制造进行了研究，关于直链状或分支状的脂肪族羧酸化合物是否也可同样地制造是不明的。而且，目前为止，没有报告通过所述方法成功地制造了直链状或分支状的脂肪族羧酸化合物的例子。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]美国专利第4992470号说明书
[专利文献2]中国专利第1417190号说明书
[专利文献3]日本专利特开平8-198800号公报
[专利文献4]中国专利第103694107号说明书
[专利文献5]国际公开第2012/140276号
[非专利文献]
[非专利文献1]L.卡罗尔·金(L.Carroll King)，美国化学学会会刊(J.Am.Chem.Soc.)，66，6，894-895(1944)。
[非专利文献2]约兰达·T·普拉特(Yolanda T.Pratt)，美国化学学会会刊(J.Am.Chem.Soc.)，73，8，3803-3807(1951)。
发明内容
[发明所要解决的问题]
本发明的课题在于提供一种由可由工业上能够获得的化合物通过公知手段制造的原料或工业上能够获得的原料，在不产生像卤仿那样的有害物质的情况下，安全且容易地制造脂肪族羧酸化合物的方法。
[解决问题的技术手段]
本发明人们为了解决所述课题而进行了积极研究。其结果，发现通过使吡啶化合物加成于具有α-甲基的脂肪族酮，并对所获得的吡啶化合物加成物进行水解，而可在不产生卤仿的情况下，容易地制造各种脂肪族羧酸化合物，从而完成了本发明。
即，本发明如下。
＜1＞一种脂肪族羧酸化合物的制造方法，其为由式(I)所表示的脂肪族羧酸化合物的制造方法，包括：
第一步骤，在氧化剂的存在下使由式(III)所表示的吡啶化合物加成于由式(II)所表示的具有α-甲基的脂肪族酮化合物，获得由式(IV)所表示的吡啶化合物加成物；以及
第二步骤，将所述吡啶化合物加成物在碱的存在下水解；
[化1]
(式中，R1表示经取代或未经取代的碳数4～8的直链状烷基或者经取代或未经取代的碳数4～8的分支状烷基；M表示氢、属于周期表第一族或第二族的金属、甲基、乙基、正丙基或异丙基)
[化2]
(式中，R1表示与式(I)中的R1相同的基)
[化3]
(式中，R2～R6分别独立地表示氢、氘、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)
[化4]
(式中，R1表示与式(I)中的R1相同的基；R2～R6表示与式(III)中的R2～R6相同的基；X-表示吡啶阳离子的反荷阴离子)。
＜2＞根据＜1＞所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述R1中，与羰基邻接的碳为仲碳。
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述R1为2-羟基异丁基。
＜4＞根据＜1＞至＜3＞中任一项所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述氧化剂为选自由氯、溴、碘、次氯酸、次溴酸、次碘酸、次氯酸盐、次溴酸盐及次碘酸盐所组成的群组中的至少一种。
＜5＞根据＜1＞至＜4＞中任一项所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述R2～R6为氢。
＜6＞根据＜1＞至＜5＞中任一项所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中在所述第二步骤之后包括第三步骤，所述第三步骤中通过与酸接触而获得所述M为氢的所述脂肪族羧酸化合物。
＜7＞根据＜6＞所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中在所述第三步骤之后包括第四步骤，所述第四步骤中通过利用无机碱进行中和，而获得所述M为属于周期表第一族或第二族的金属的所述脂肪族羧酸化合物，其中所述无机碱包含属于周期表第一族或第二族的金属。
＜8＞根据＜6＞所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中在所述第三步骤之后还包括第五步骤，所述第五步骤中进行酯化，获得所述M为甲基、乙基、正丙基或异丙基的所述脂肪族羧酸化合物。
＜9＞一种脂肪族酮化合物的吡啶化合物加成物，由式(IV)表示；
[化5]
(式中，R1表示经取代或未经取代的碳数4～8的直链状烷基或者经取代或未经取代的碳数4～8的分支状烷基；R2～R6分别独立地表示氢、氘、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；X-表示吡啶阳离子的反荷阴离子)。
[发明的效果]
根据本发明，可提供一种由可由工业上能够获得的化合物通过公知手段制造的原料或工业上能够获得的原料，在不产生像卤仿那样的有害物质的情况下，安全且容易地制造脂肪族羧酸化合物的方法。
具体实施方式
在对本发明的细节进行说明时，会列举具体例进行说明，但只要不脱离本发明的主旨，便不限定于以下的内容，可适当变更来实施。
＜脂肪族羧酸化合物＞
根据本发明的一实施方式的脂肪族羧酸化合物的制造方法，提供一种脂肪族羧酸化合物(I)。另外，在本申请说明书中，脂肪族羧酸化合物的脂肪族基如后所述是指直链状或分支状的烷基，不含脂环式基。
[化6]
(R1)
R1表示经取代或未经取代的碳数4～8的直链状烷基或者经取代或未经取代的碳数4～8的分支状烷基。
另外，在直链状或分支状烷基具有取代基的情况下，所述碳数是指取代基的碳数与直链状或分支状烷基的碳数的合计碳数。
作为由R1所表示的未经取代的碳数4～8的直链状烷基，例如可列举正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基。
作为由R1所表示的未经取代的碳数4～8的分支状烷基，例如可列举异丁基、仲丁基、叔丁基、甲基丁基、乙基丙基、新戊基、甲基戊基、二甲基丁基、乙基丁基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、甲基庚基、乙基己基。这些中，R1中，优选邻接于羰基的碳为仲碳，而且，也优选为碳数4～6。
在所述碳数4～8的直链状烷基或碳数4～8的分支状烷基具有取代基的情况下，只要R1的碳数为所述范围内则所述取代基并无特别限定。作为具体的取代基，可列举羟基、碳数1～2的烷氧基、卤代基、硫醇基等。这些中，取代基优选为羟基或烷氧基，更优选为羟基。
综合以上内容，R1优选为正丁基、异丁基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、1-羟基异丁基、2-羟基异丁基、3-羟基异丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-羟基戊基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基、5-羟基戊基、1-羟基-2-甲基丁基、2-羟基-2-甲基丁基、3-羟基-2-甲基丁基、4-羟基-2-甲基丁基、1-羟基-3-甲基丁基、2-羟基-3-甲基丁基、3-羟基-3-甲基丁基、4-羟基-3-甲基丁基、1-羟基-2,2-二甲基丙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-羟基己基、2-羟基己基、3-羟基己基、4-羟基己基、5-羟基己基、6-羟基己基、1-羟基-2-甲基戊基、2-羟基-2-甲基戊基、3-羟基-2-甲基戊基、4-羟基-2-甲基戊基、5-羟基-2-甲基戊基、1-羟基-3-甲基戊基、2-羟基-3-甲基戊基、3-羟基-3-甲基戊基、4-羟基-3-甲基戊基、5-羟基-3-甲基戊基、1-羟基-4-甲基戊基、2-羟基-4-甲基戊基、3-羟基-4-甲基戊基、4-羟基-4-甲基戊基、5-羟基-4-甲基戊基、1-羟基-2,2-二甲基丁基、3-羟基-2,2-二甲基丁基、4-羟基-2,2-二甲基丁基、1-羟基-3,3-二甲基丁基、2-羟基-3,3-二甲基丁基、4-羟基-3,3-二甲基丁基、1-羟基-2,3-二甲基丁基、2-羟基-2,3-二甲基丁基、3-羟基-2,3-二甲基丁基、4-羟基-2,3-二甲基丁基、1-羟基-2-乙基丁基、2-羟基-2-乙基丁基、3-羟基-2-乙基丁基或4-羟基-2-乙基丁基。特别是，R1优选为2-羟基异丁基(即，2-羟基-2-甲基丙基)。
(M)
M表示氢、属于周期表第一族或第二族的金属、甲基、乙基、正丙基或异丙基。即，在本实施方式的脂肪族羧酸化合物(I)中，除了脂肪族羧酸以外，也包含脂肪族羧酸盐及脂肪族羧酸酯。这些中，M优选氢、属于周期表第一族或第二族的金属、甲基或乙基。
作为由M所表示的属于周期表第一族或第二族的金属，例如可列举锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)、铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)。这些中，M优选为钠、钾、镁或钙，更优选为钠或钙。
如上所述，在本实施方式中，优选R1为2-羟基异丁基的形态，即脂肪族羧酸化合物为3-羟基异戊酸或者其盐或酯。这些中，就预计作为用于增强肌肉力量、抑制分解的营养辅助食品的效果高的方面来说，尤其优选为3-羟基异戊酸，就臭味少的方面来说，也优选3-羟基异戊酸钙盐、3-羟基异戊酸甲酯或3-羟基异戊酸乙酯。
＜脂肪族羧酸化合物的制造方法＞
本实施方式的脂肪族羧酸化合物(I)的制造方法如下述流程(scheme)所示，包括：第一步骤，在氧化剂的存在下使吡啶化合物(III)加成于具有α-甲基的脂肪族酮化合物(II)(以下，有时简称为脂肪族酮化合物(II))，获得吡啶化合物加成物(IV)；以及第二步骤，将所述吡啶化合物加成物(IV)在碱的存在下水解。以下，对各步骤进行详细的说明。
[化7]
(式中，R1表示经取代或未经取代的碳数4～8的直链状烷基或者经取代或未经取代的碳数4～8的分支状烷基；M表示氢、属于周期表第一族或第二族的金属、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2～R6分别独立地表示氢、氘、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；X-表示吡啶阳离子的反荷阴离子)
＜第一步骤＞
在第一步骤中，在氧化剂的存在下使吡啶化合物(III)加成于脂肪族酮化合物(II)，获得吡啶化合物加成物(IV)。
(具有α-甲基的脂肪族酮化合物)
本实施方式中的具有α-甲基的脂肪族酮化合物由式(II)表示。脂肪族酮化合物(II)为公知者或利用依据公知的制造方法的方法可容易地制造者。
[化8]
(R1)
R1为与式(I)中的R1相同的基，优选的形态也相同。
(吡啶化合物)
本实施方式中的吡啶化合物由式(III)表示。吡啶化合物(III)为公知者或利用依据公知的制造方法的方法可容易地制造者。
[化9]
(R2～R6)
R2～R6分别独立地表示氢、氘、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
作为R2～R6，从容易获得性、反应性及生成物的精制的容易性的观点来说，优选为氢、甲基或乙基，更优选为氢或甲基，进而优选为氢。
作为优选的吡啶化合物(III)的具体例，可列举下述吡啶化合物。
[化10]
从反应速度、产率的观点来说，吡啶化合物(III)的使用量相对于脂肪族酮化合物(II)1摩尔，通常为2.0摩尔以上，优选为2.5摩尔以上，更优选为3.0摩尔以上，而且，也优选将吡啶化合物(III)作为加成反应的反应溶剂来使用。
(氧化剂)
本实施方式的氧化剂只要可促进吡啶化合物的加成反应，则并无特别限定。作为具体的氧化剂，可列举氯、溴、碘等卤素；次氯酸、次溴酸、次碘酸等次卤酸；次氯酸钠、次溴酸钠、次碘酸钠、次氯酸钾、次溴酸钾、次氯酸镁、次溴酸镁、次碘酸镁、次碘酸钾、次氯酸钙、次溴酸钙、次碘酸钙等次卤酸盐等。这些中，从氧化力、后处理的容易性的观点来说，氧化剂优选为卤素或次卤酸盐，更优选为碘或次氯酸钠。
只要可促进吡啶化合物的加成反应，则氧化剂的使用量并无特别限定，相对于脂肪族酮化合物1摩尔，优选为0.9摩尔以上，更优选为1.0摩尔以上，而且优选为3.0摩尔以下，更优选为1.5摩尔以下。
(脂肪族酮化合物的吡啶化合物加成物)
本实施方式中的脂肪族酮化合物的吡啶化合物加成物由式(IV)表示。
[化11]
(R1～R6)
R1～R6分别表示与式(I)～式(III)中的R1～R6相同的基，优选的形态也相同。
(X-)
X-表示吡啶阳离子的反荷阴离子。X-通常为来源于氧化剂的阴离子。即，作为X-，可列举氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子等卤化物离子；次卤酸根离子等。这些中，X-优选为碘化物离子或次氯酸根离子。
(顺序)
在第一步骤中，具体来说，可通过以下的顺序来获得吡啶化合物加成物(IV)。
首先，将脂肪族酮化合物(II)、吡啶化合物(III)及氧化剂混合，获得反应液。此时，也可使这些化合物溶解于反应溶剂中。反应溶剂可为不参与反应的惰性溶剂，也可为过剩量的吡啶化合物(III)，还可为过剩量的吡啶化合物(III)与惰性溶剂的混合溶剂。作为惰性溶剂，例如可列举乙醇、二乙醚、己烷、苯、甲苯。
而且，氧化剂向反应系统的添加方法并无特别限定，例如可列举不使氧化剂溶解于溶剂而单独地添加至反应系统中的方法；将通过将氧化剂溶解于溶剂中而制备的溶液添加至反应系统中的方法。使氧化剂溶解的溶剂并无特别限定，可为与反应溶剂相同的溶剂，也可为不同的溶剂。另外，在氧化剂像氯那样为气体的情况下，通过将氧化剂直接吹入至反应液中而添加至反应系统中。
其次，对所获得的反应液进行搅拌，通过吡啶化合物(III)的加成反应合成吡啶化合物加成物(IV)。
加成反应可在常压下进行，也可在加压下进行。而且，加成反应也可在氮、氩等惰性气体环境下进行，即使在大气环境下反应也可充分地进行。
反应温度也依存于脂肪族酮化合物(II)、吡啶化合物(III)、氧化剂等的反应性，通常为5℃以上，优选为20℃以上，更优选为50℃以上，而且通常为110℃以下，优选为100℃以下，更优选为70℃以下。
反应时间也依存于脂肪族酮化合物(II)、吡啶化合物(III)、氧化剂等的反应性，通常为0.2小时以上，优选为1小时以上，而且通常为50小时以下，优选为10小时以下。
就使脂肪族羧酸化合物(I)的精制变得容易的方面来说，如此而获得的吡啶化合物加成物(IV)优选通过蒸馏、萃取、吸附等公知的方法进行精制。另一方面，从脂肪族羧酸化合物(I)的产率、制造步骤的简单化的观点来说，优选不进行精制，而继续进行第二步骤的水解。在此情况下，特别是将吡啶化合物(III)用作加成反应的反应溶剂的情况下，从降低后述的第三步骤中酸的使用量的观点来说，理想的是在水解时，通过加热、减压蒸馏等公知的方法除去反应液中残存的过剩量的吡啶化合物(III)。
＜第二步骤＞
在第二步骤中，将在第一步骤中获得的吡啶化合物加成物(IV)在碱的存在下水解。
(碱)
碱可为水解中惯用的碱，也可为有机碱及无机碱中的任一者，从副反应的抑制、脂肪族羧酸化合物(I)的精制的简易化的观点来说，优选为无机碱。
从无需在水解后另行设置反应步骤便可制造脂肪族羧酸盐(I)的方面来说，本步骤中的碱优选为包含式(I)中的M的无机碱，即包含属于第一族或第二族的金属的无机碱。而且，从反应速度、溶解性的观点来说，也优选无机碱为氢氧化物。作为此种无机碱，例如可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡。这些中，无机碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钙，更优选为氢氧化钠或氢氧化钙。
无机碱的使用量也依存于第一步骤中的加成反应的反应条件、吡啶化合物加成物(IV)的结构、无机碱的种类等，例如在使用属于第一族的金属的氢氧化物的情况下，相对于吡啶化合物加成物(IV)1摩尔，通常为1.9摩尔以上，优选为2.0摩尔以上，而且通常为10.0摩尔以下，优选为5.0摩尔以下。另外，当在第一步骤中未实施吡啶化合物加成物(IV)的精制的情况下，所述“吡啶化合物加成物(IV)1摩尔”替换为作为原料的脂肪族酮化合物(II)1摩尔。
无机碱通常溶解于水中，以碱性水溶液的形态添加至反应系统中。只要会发生吡啶化合物加成物(IV)的水解，则碱性水溶液的浓度并无特别限定，通常为0.1N以上，优选为1N以上，而且通常为10N以下，优选为5N以下。
(顺序)
在第二步骤中，通过在第一步骤中获得的精制后或未精制的吡啶化合物加成物(IV)中添加使碱溶解于水中而制备的碱性水溶液，并进行搅拌，而进行水解。
水解时，吡啶化合物加成物(IV)以会发生水解的程度溶解于溶剂中即可，为了增加吡啶化合物加成物(IV)的溶解量，也可在反应系统中加入水解中通常使用的有机溶剂。作为所述有机溶剂，可列举甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、四氢呋喃等，这些中可单独使用一种，也可组合两种以上来使用。这些中，从与水解物的分离、碱的溶解度的观点来说，优选甲醇或乙醇。而且，当在反应系统中加入有机溶剂时，既可使有机层与水层混合而变得均匀，也可不混合而成为非均相系统、两相系统。
反应温度并无特别限定，通常为0℃以上，优选为50℃以上，而且通常为100℃以下，优选为90℃以下。
而且，反应时间也并无特别限定，通常为0.1小时以上，优选为1小时以上，而且通常为30小时以下，优选为10小时以下。
水解反应后，可经过精制而获得脂肪族羧酸化合物(I)。作为精制方法，可采用有机合成中公知的精制方法，具体来说可列举后述的精制方法。
而且，当在本步骤之后进行第三步骤时，也可不进行精制而将包含水解物的反应液直接供于第三步骤，在第三步骤时，也可通过加热、减压蒸馏等公知的方法将反应液浓缩而蒸馏去除有机溶剂及水的一部分或全部。这是因为，由此，在通过第三步骤而获得的脂肪族羧酸(I)的精制中的萃取操作时，可实现更迅速的相分离。
另外，在通过本实施方式的脂肪族羧酸化合物的制造方法而获得的脂肪族羧酸盐(I)中，包含通过所述第二步骤而获得的脂肪族羧酸盐，并且也包含通过后述的第四步骤而获得的脂肪族羧酸盐。
＜第三步骤＞
在第三步骤中，通过与酸的接触，将在第二步骤中获得的脂肪族羧酸盐转换为脂肪族羧酸。通过第三步骤，式(I)中的M成为氢。
(酸)
本步骤中所使用的酸并无特别限定，可为有机酸及无机酸中的任一者，但就使所获得的脂肪族羧酸(I)的精制变得容易的方面来说，优选为无机酸。
作为无机酸的具体例，可列举盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
只要可使脂肪族羧酸化合物(I)的M转换为氢，则无机酸的使用量并无特别限定，根据在第二步骤中使用的碱的量等适当选择即可。
(顺序)
在第三步骤中，只要将酸供给至通过第二步骤而获得的反应液或反应液的浓缩物即可。酸的供给方法并无特别限定，从抑制急遽的反应、反应系统中局部反应的发生的观点来说，酸优选以通过水等溶剂进行了溶解的溶液的形态供给至反应系统。所述溶液的浓度通常为0.1N以上，优选为0.5N以上，而且通常为10N以下，优选为6N以下。通过设为所述范围，可一面将反应速度设为恰当的范围内，一面将M完全转换为氢。
而且，当在本步骤之后进行第四步骤或第五步骤时，也可不进行精制而将包含水解物的反应液直接供于下一步骤，但从本步骤中的生成物的萃取效率以及下一步骤中的生成物的萃取效率及萃取容易性(相分离的容易度)的观点来说，也可在下一步骤时，通过加热、减压蒸馏等公知的方法将反应液浓缩而蒸馏去除有机溶剂及水的一部分或全部。
＜第四步骤＞
在第四步骤中，针对通过第三步骤而获得的脂肪族羧酸，进一步利用包含属于周期表第一族或第二族的金属的无机碱进行中和，由此获得脂肪族羧酸盐。通过第四步骤，式(I)中的M成为属于周期表第一族或第二族的金属。
(无机碱)
作为中和剂的无机碱，只要可中和脂肪族羧酸，则并无特别限定，可从包含属于周期表第一族或第二族的金属的无机碱中适当选择。
作为具体的无机碱，例如可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化铍、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡等氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯、碳酸铍、碳酸镁、碳酸钙、碳酸锶、碳酸钡等碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铷、碳酸氢铯、碳酸氢铍、碳酸氢镁、碳酸氢钙、碳酸氢锶、碳酸氢钡等碳酸氢盐。
无机碱的使用量尤其依存于是否对在第三步骤中获得的脂肪族羧酸进行了精制，只要可中和脂肪族羧酸，则并无特别限定。例如，一面通过利用pH计、pH试纸观察反应系统的pH值来监视中和反应的进行一面适当调整无机碱的使用量即可。
(顺序)
在第四步骤中，只要将无机碱供给至通过第三步骤而获得的脂肪族羧酸即可。无机碱的供给方法并无特别限定。也可将固体的无机碱添加至脂肪族羧酸的溶液中，但从防止急遽的中和热的产生、反应系统中局部的中和反应的发生的观点来说，优选溶解于恰当的溶剂中而以无机碱溶液的形态来供给。所述溶液的浓度通常为0.1N以上，优选为1N以上，而且通常为10N以下，优选为6N以下。通过设为所述范围，可在不会急遽地产生中和热的缓和的条件下，将M完全地转换为属于周期表第一族或第二族的金属。
关于反应温度，适当决定最适合的温度即可，并无特别限定。在决定溶液的温度时，以充分地进行中和热的除热，以便可避免溶液的大量的蒸发的方式进行决定即可。
＜第五步骤＞
在第五步骤中，通过由第三步骤获得的脂肪族羧酸的酯化，而获得脂肪族羧酸酯。通过第五步骤，式(I)中的M成为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
本步骤中的酯化的方法并无特别限定，可通过公知的酯化反应来进行。例如，通过使脂肪族羧酸(I)与醇化合物在酯化催化剂的存在或不存在下进行反应，可获得脂肪族羧酸酯。另外，在脂肪族羧酸具有像羟基那样的参与酯化反应的取代基的情况下，只要在酯化反应之前对所述取代基适当导入保护基即可。
＜其他步骤＞
本实施方式的脂肪族羧酸化合物(I)的制造方法除了所述步骤以外，也可包含任意的步骤。作为任意的步骤，可列举用于提高各步骤中的生成物的纯度的精制步骤。在精制步骤中，可采用吸附、管柱色谱法、蒸馏、再结晶等有机合成领域中通常进行的精制方法。
以下，特别针对适合于在第三步骤中获得的脂肪族羧酸(I)的精制方法进行说明，但所述方法也可应用于在其他步骤中获得的生成物的精制。
(精制步骤)
首先，从包含反应生成物的反应液中，通过减压蒸馏将有机溶剂蒸馏去除，获得浓缩物。
其次，从浓缩物中萃取生成物。可将有机溶剂作为萃取溶剂，通过分液操作来进行萃取。萃取溶剂只要溶解生成物且容易与生成物分离，则并无特别限定。作为具体的萃取溶剂，可列举二乙醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸丁酯等。关于萃取液，从减少酸或碱的观点来说，优选利用水进行清洗。
继而，通过硫酸钠、硫酸镁等干燥剂对萃取液进行干燥，并通过减压蒸馏而除去萃取溶剂。
若在此阶段，生成物的纯度高，则不需要进一步的精制，但出于获得更高纯度的生成物的目的，也可继续通过杂质的吸附去除、蒸馏等进行精制。
＜3-羟基异戊酸的制造方法＞
作为本发明的尤其优选的实施方式，可列举由式(IX)所表示的3-羟基异戊酸的制造。更具体来说，首先，在作为氧化剂的碘的存在下，使吡啶(VI)加成于二丙酮醇(V)而合成吡啶加成物(VII)(第一步骤)，在氢氧化钠的存在下将吡啶加成物(VII)水解(第二步骤)。继而，使水解物接触盐酸，由此获得3-羟基异戊酸(第三步骤)。以下示出所述合成流程。
[化12]
[实施例]
以下，通过实施例来对本发明进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。另外，在实施例及参考例中，气相色谱法(gas chromatography，GC)是通过以下的条件来进行测定。
＜GC的测定条件＞
气相色谱仪：GC-2014(制造商：岛津制作所股份有限公司)
管柱：DB-1ms(制造商：安捷伦科技(Agilent Technologies)股份有限公司，内径：0.25mm、膜厚：0.25μm、长度：60m)
载气：氦，管柱流量2.32mL/min
注入条件：250℃、分流比30
管柱温度条件：在50℃下保持5分钟后，以20℃/分升温至280℃
检测器：火焰离子化检测器(flame ionization detector，FID)，320℃
＜实施例1＞
(第一步骤)
在容量500mL的四口烧瓶中投入二丙酮醇11.7g(0.1mol)与吡啶30mL，进行混合。在所获得的原料混合物中加入碘25.4g(0.1mol)，在设定为60℃的水浴中一面加热一面搅拌90分钟，获得反应液。从所述反应液中，通过减压蒸馏大致除去未反应的吡啶，获得含有吡啶加成物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第二步骤)
在含有吡啶加成物的反应混合物中，加入使氢氧化钠8.2g(0.2mol)溶解于水100mL中而制备的水溶液，在设定为90℃的水浴中一面加热一面搅拌1小时，获得含有水解物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第三步骤)
在含有水解物的反应混合物中加入2mol/L盐酸90mL，并进行搅拌，由此获得处理液。
(精制步骤)
通过减压蒸馏对所述处理液进行浓缩，除去挥发性的有机物。从所获得的浓缩物中利用二乙醚萃取目标物，并通过减压蒸馏从萃取液中除去二乙醚。其结果，获得6.15g的液体作为生成物。
将东京化成工业股份有限公司制造的3-羟基异戊酸作为标准试样，通过GC对生成物进行分析，结果确认到为3-羟基异戊酸。产率为52％。
＜实施例2＞
(第一步骤)
在容量500mL的四口烧瓶中投入二丙酮醇11.7g(0.1mol)与吡啶30mL，进行混合。在所获得的原料混合物中加入碘25.4g(0.1mol)，在设定为60℃的水浴中一面加热一面搅拌90分钟，获得反应液。从所述反应液中，通过减压蒸馏大致除去未反应的吡啶，获得含有吡啶加成物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第二步骤)
在含有吡啶加成物的反应混合物中，加入使氢氧化钠8.4g(0.2mol)溶解于水100mL中而制备的水溶液，在设定为90℃的水浴中一面加热一面搅拌1小时，获得含有水解物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第三步骤)
在含有水解物的反应混合物中加入2mol/L盐酸110mL，并进行搅拌，由此获得处理液。
(精制步骤)
通过减压蒸馏对所述处理液进行浓缩，除去挥发性的有机物。从所获得的浓缩物中利用乙酸乙酯萃取目标物，并通过减压蒸馏从萃取液中除去乙酸乙酯。其结果，获得6.44g的液体作为生成物。
关于生成物，与实施例1同样地进行分析，确认为3-羟基异戊酸。产率为54％。
＜实施例3＞
(第一步骤)
在容量500mL的四口烧瓶中投入二丙酮醇11.6g(0.1mol)与吡啶30mL，进行混合。在所获得的原料混合物中加入碘25.6g(0.1mol)，在设定为60℃的水浴中一面加热一面搅拌90分钟，获得反应液。从所述反应液中，通过减压蒸馏大致除去未反应的吡啶，获得含有吡啶加成物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第二步骤)
在含有吡啶加成物的反应混合物中，加入使氢氧化钠10.0g(0.25mol)溶解于水100mL中而制备的水溶液，在设定为90℃的水浴中一面加热一面搅拌1小时，获得含有水解物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第三步骤)
在含有水解物的反应混合物中加入2mol/L盐酸140mL，并进行搅拌，由此获得处理液。
(精制步骤)
通过减压蒸馏对所述处理液进行浓缩，除去挥发性的有机物。从所获得的浓缩物中利用二乙醚萃取目标物，并通过减压蒸馏从萃取液中除去二乙醚。其结果，获得6.25g的液体作为生成物。
关于生成物，与实施例1同样地进行分析，确认为3-羟基异戊酸。产率为53％。
＜实施例4＞
(第一步骤)
在容量500mL的四口烧瓶中投入二丙酮醇11.6g(0.1mol)与吡啶30mL，进行混合。在所获得的原料混合物中滴加次氯酸钠水溶液70mL(0.1mol)。滴加结束后，在设定为60℃的水浴中一面加热一面搅拌90分钟，获得反应液。针对所获得的反应液，进行GC测定，结果未确认到氯仿的峰值。从所述反应液中，通过减压蒸馏大致除去未反应的吡啶，获得含有吡啶加成物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第二步骤)
在含有吡啶加成物的反应混合物中，加入使氢氧化钠8.0g(0.2mol)溶解于水100mL中而制备的水溶液，在设定为90℃的水浴中一面加热一面搅拌1小时，获得含有水解物的反应混合物。反应混合物不精制而供于下一步骤。
(第三步骤)
在含有水解物的反应混合物中加入2mol/L盐酸160mL，并进行搅拌，由此获得处理液。
(精制步骤)
通过减压蒸馏对所述处理液进行浓缩，除去挥发性的有机物。从所获得的浓缩物中利用乙酸乙酯萃取目标物，并通过减压蒸馏从萃取液中除去乙酸乙酯。其结果，获得4.86g的液体作为生成物。
关于生成物，与实施例1同样地进行分析，确认为3-羟基异戊酸。产率为41％。
＜实施例5＞
代替二丙酮醇而将表1中的脂肪族酮(II)作为原料，并代替吡啶而使用表1中的吡啶化合物(III)，除此以外，以与实施例1同样的方式，获得表1中的脂肪族羧酸(I)。
[表1]
表1
以下，将利用碘仿法的3-羟基异戊酸的合成实验作为参考例来表示。根据实验结果，可知：在碘仿法中，无法将二丙酮醇作为原料来制造3-羟基异戊酸。
＜参考例1＞
在容量500mL的四口烧瓶中投入二丙酮醇2.9g(0.025mol)、氢氧化钠4.1g(0.1mol)及水100mL，进行混合。在所获得的原料混合物中加入碘19.1g(0.075mol)，在设定为60℃的水浴中一面加热一面搅拌。反应开始4小时后，通过GC测定来监视(monitoring)反应液，确认来源于二丙酮醇的峰值消失。
通过过滤从反应液中将黄色沉淀分离去除。加入1mol/L盐酸直至所获得的滤液成为酸性，并通过减压蒸馏将挥发性的有机物去除，之后利用乙酸乙酯萃取生成物。通过减压蒸馏从萃取液中除去乙酸乙酯，获得固体物。
针对所获得的固体物，进行GC测定，结果未能确认3-羟基异戊酸的峰值。
＜参考例2＞
在容量500mL的四口烧瓶中投入二丙酮醇5.8g(0.05mol)、氢氧化钠8.2g(0.2mol)及水100mL，进行混合。在所获得的原料混合物中加入碘38.2g(0.15mol)，在室温下进行搅拌。从反应开始6小时后，通过GC测定来监视反应液，确认来源于二丙酮醇的峰值消失。
继而，将萃取溶剂从乙酸乙酯变更为二乙醚，除此以外，进行与参考例1同样的处理，获得固体物。
针对所获得的固体物，进行GC测定，结果未能确认到3-羟基异戊酸的峰值。
Claims (9)
1.一种脂肪族羧酸化合物的制造方法，其为由式(I)所表示的脂肪族羧酸化合物的制造方法，包括：
第一步骤，在氧化剂的存在下使由式(III)所表示的吡啶化合物加成于由式(II)所表示的具有α-甲基的脂肪族酮化合物，获得由式(IV)所表示的吡啶化合物加成物；以及
第二步骤，将所述吡啶化合物加成物在碱的存在下水解；
(式中，R1表示经取代或未经取代的碳数4～8的直链状烷基或者经取代或未经取代的碳数4～8的分支状烷基；M表示氢、属于周期表第一族或第二族的金属、甲基、乙基、正丙基或异丙基)
(式中，R1表示与所述式(I)中的R1相同的基)
(式中，R2～R6分别独立地表示氢、氘、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基)
(式中，R1表示与所述式(I)中的R1相同的基；R2～R6表示与所述式(III)中的R2～R6相同的基；X-表示吡啶阳离子的反荷阴离子)。
2.根据权利要求1所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述R1中，与羰基邻接的碳为仲碳。
3.根据权利要求1或2所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述R1为2-羟基异丁基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述氧化剂为选自由氯、溴、碘、次氯酸、次溴酸、次碘酸、次氯酸盐、次溴酸盐及次碘酸盐所组成的群组中的至少一种。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中所述R2～R6为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中在所述第二步骤之后包括第三步骤，所述第三步骤中通过与酸接触而获得所述M为氢的所述脂肪族羧酸化合物。
7.根据权利要求6所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中在所述第三步骤之后包括第四步骤，所述第四步骤中通过利用无机碱进行中和，而获得所述M为属于周期表第一族或第二族的金属的所述脂肪族羧酸化合物，其中所述无机碱包含属于周期表第一族或第二族的金属。
8.根据权利要求6所述的脂肪族羧酸化合物的制造方法，其中在所述第三步骤之后还包括第五步骤，所述第五步骤中进行酯化，获得所述M为甲基、乙基、正丙基或异丙基的所述脂肪族羧酸化合物。
9.一种脂肪族酮化合物的吡啶化合物加成物，由式(IV)表示；
(式中，R1表示经取代或未经取代的碳数4～8的直链状烷基或者经取代或未经取代的碳数4～8的分支状烷基；R2～R6分别独立地表示氢、氘、甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；X-表示吡啶阳离子的反荷阴离子)。
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