CN111035809B - 一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜及其制备方法和应用。制备过程为：分别配制聚己内酯和聚乳酸‑羟基乙酸共聚物溶液，然后将两种溶液按照不同比例进行混合，得到混合纺丝液A和混合纺丝液B，然后依次将混合纺丝液A和混合纺丝液B进行纺丝，得到纤维膜，然后在缓冲溶液中浸泡后，得到具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜；其中混合纺丝液A和混合纺丝液B中聚己内酯的质量分别为总溶质质量的25％和17％。所述双层复合纳米纤维膜在生理条件下自动形变为三维立体结构，能够加速羟基磷灰石的形成，很好的促进成骨分化和骨再生；同时双层复合纳米纤维膜由于含有较高含量的PLGA，因此还具备很好的生物相容性和生物可降解性。

Description

一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及骨修复技术领域，更具体地，涉及一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，由车祸、灾害引起骨创伤的治愈，引起了很多研究工作者的注意。由于骨创伤愈合过程漫长而艰辛，因此，急需推进促进骨愈合的骨组织工程支架的研究进展。
目前，骨修复材料主要分为人工合成的可降解高分子材料和天然的可降解高分子材料，其中包括胶原在内的部分天然高分子材料较易引起免疫排斥反应，且降低材料支架的力学性能。常见的人工合成高分子合成材料有聚己内酯、聚乳酸等.制备支架的过程中，采用单一材料会有机械性能不足、亲水性差，导致细胞粘附性差等缺点，比如聚己内酯(PCL)是美国食品和药物管理局(FDA)认证的具备良好生物相容性的高分子材料，它经过水解作用，会降解为二氧化碳和水，但具有较强的疏水性，细胞黏附性能较差，因此复合两种或两种以上的材料可以成为一个良好的解决办法。
静电纺丝技术以其制造设备简单、工艺条件可控等优点，已成为有效制备纳米级别纤维材料的重要途径之一。相较于水凝胶，纳米纤维膜具备疏松多孔的优良性能，利于细胞粘附生长，营养和氧气的进入，代谢产物的排出，也有利于血管和神经的长入，它还具有较大的比表面积，能够提供更多的细胞能够识别的蛋白附着位点，但二维的平面结构导致细胞的难以长入，血管化进程减慢。
在研究进展中，良好的骨组织支架应该具备以下性能：①支架具备良好的生物相容性和生物可吸收性，在生物体内不会引起免疫排斥反应；②支架具备较好的细胞黏附性能，给细胞提供一个良好的生长环境；③支架具备与植入部位相似的力学性能；④工艺简单，制备方法方便。
虽然目前在这一领域的研究较多，但是仍然存在改善的空间，有待于进一步的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜。本发明所述双层复合纳米纤维膜具有较高的比表面积，能够给细胞提供更多的黏附位点，同时，疏松多孔的结构方便营养运输，利于细胞的增殖和迁移；且能够在生理条件下自动形变为三维立体结够，能够加速羟基磷灰石的形成，很好的促进成骨分化和骨再生；同时双层复合纳米纤维膜还具备很好的生物相容性和生物可降解性。
本发明的另一目的在于提供所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜的应用。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，包括如下步骤制备得到：分别配制聚己内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液，然后将两种溶液按照不同比例进行混合，得到混合纺丝液A和混合纺丝液B，然后依次将混合纺丝液A和混合纺丝液B进行纺丝，得到纤维膜，然后在缓冲溶液中浸泡后，得到具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜；
其中混合纺丝液A中聚己内酯的质量为总溶质质量的25％；混合纺丝液B中聚己内酯的质量为总溶质质量的17％。
本发明发现将不同比例的聚己内酯(PCL)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)进行混合，经过静电纺丝制备得到的纤维膜具有不同的皱缩性能，因此将皱缩性能差异较大的两种比例的混合溶液进行纺丝，得到双层复合纳米纤维膜；所述双层复合纳米纤维膜由于两层纤维膜之间的皱缩性能不同，因此能够形成三维结构，能够在生理条件下自动形变为三维立体结够，能够加速羟基磷灰石的形成，很好的促进成骨分化和骨再生；同时双层复合纳米纤维膜由于含有较高含量的PLGA，因此还具备很好的生物相容性和生物可降解性。
优选地，所述混合纺丝液A和混合纺丝液B中，总溶质的质量比为16％。
优选地，所述混合纺丝液A和混合纺丝液B中的溶剂为六氟异丙醇。
优选地，所述聚己内酯溶液和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液的配置过程中，进行搅拌混合，搅拌的速度为500～700r/min，搅拌温度为23～30℃，搅拌时间为12～24h。
更优选地，所述聚己内酯溶液和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液的配置过程中，进行搅拌混合，搅拌的速度为600r/min，搅拌时间为24h。
优选地，纺丝过程的参数为：距离接收板距离为15～20cm，静电高压电压为1Kv。
优选地，所述缓冲溶液为PBS溶液，所述缓冲溶液的温度为23～37℃，浸泡时间为24～48h。
更优选地，所述缓冲溶液为PBS溶液，所述缓冲溶液的温度为37℃，浸泡时间为24h。
本发明同时还保护所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜作为骨支架的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过将不同比例的聚己内酯(PCL)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)的混合液进行静电纺丝，制备得到双层复合纳米纤维膜；所述双层复合纳米纤维膜由于两层纤维膜之间的皱缩性能不同，因此能够形成三维结构，能够在生理条件下自动形变为三维立体结够，能够加速羟基磷灰石的形成，很好的促进成骨分化和骨再生；同时双层复合纳米纤维膜由于含有较高含量的PLGA，因此还具备很好的生物相容性和生物可降解性。
附图说明
图1为单层复合纳米纤维膜经过酒精浸泡4h后纤维皱缩的形貌。
图2为实施例7制备的双层复合纳米纤维膜三维立体结构的截面图。
图3为细胞在双层纳米纤维膜的不同层的增殖状况。
图4为负载细胞的骨组织支架在大鼠颅骨缺损内修复7周后的micro-CT。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一种具备皱缩性能的纳米纤维膜，具体的制备过程如下所示：
(1)将640mg聚己内酯(PCL)、640mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶于4mL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，磁力搅拌速度为600r/min，搅拌时间至少过夜，搅拌温度在23-30℃左右；
(2)上述步骤完毕后，上述溶液分别各取1mL进行混合，搅拌均匀后即可得到复合溶液，搅拌步骤如上；
(3)将得到的复合静电纺丝溶液注入1mL注射器中，纺丝参数为：距离接收板距离为15cm，静电高压电压为18Kv，纺丝总体积为500uL，得到的纳米纤维膜放置在4度冰箱中待用。
将纳米纤维膜切割为直径为22mm的圆形，并浸泡在75％酒精中4h。浸泡后样品面积为皱缩前的100％。
实施例2
一种具备皱缩性能的纳米纤维膜，具体的制备过程如下所示：
(1)将640mg聚己内酯(PCL)、640mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶于4mL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，磁力搅拌速度为600r/min，搅拌时间至少过夜，搅拌温度在23-30℃左右；
(2)上述步骤完毕后，分别取0.5mL、1.5mL的上述溶液混合，搅拌均匀后即可得到复合溶液，搅拌步骤如上；
(3)将得到的复合静电纺丝溶液注入1mL注射器中，纺丝参数为：距离接收板距离为20cm，静电高压电压为18Kv，纺丝总体积为500uL，得到的纳米纤维膜放置在4度冰箱中待用。
将纳米纤维膜切割为直径为22mm的圆形，并浸泡在75％酒精中4h。浸泡后样品面积为皱缩前的97％。
实施例3
一种具备皱缩性能的纳米纤维膜，具体的制备过程如下所示：
(1)将640mg聚己内酯(PCL)、640mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶于4mL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，磁力搅拌速度为600r/min，搅拌时间至少过夜，搅拌温度在23-30℃左右；
(2)上述步骤完毕后，分别取0.4mL、1.6mL的上述溶液混合，搅拌均匀后即可得到复合溶液，搅拌步骤如上；
(3)将得到的复合静电纺丝溶液注入1mL注射器中，纺丝参数为：距离接收板距离为20cm，静电高压电压为16Kv，纺丝总体积为500uL。得到的纳米纤维膜放置在4度冰箱中待用。
将纳米纤维膜切割为直径为22mm的圆形，并浸泡在75％酒精中4h。浸泡后样品面积为皱缩前的90％。
实施例4
一种具备皱缩性能的纳米纤维膜，具体的制备过程如下所示：
(1)将640mg聚己内酯(PCL)、640mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶于4mL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，磁力搅拌速度为600r/min，搅拌时间至少过夜，搅拌温度在23-30℃左右；
(2)上述步骤完毕后，分别取0.34mL、1.66mL的上述溶液混合，搅拌均匀后即可得到复合溶液，搅拌步骤如上；
(3)将得到的复合静电纺丝溶液注入1mL注射器中，纺丝参数为：距离接收板距离为20cm，静电高压电压为16Kv，纺丝总体积为500uL。得到的纳米纤维膜放置在4度冰箱中待用。
将纳米纤维膜切割为直径为22mm的圆形，并浸泡在75％酒精中4h。浸泡后样品面积为皱缩前的39％。
实施例5
一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，具体的制备过程如下所示：
(1)将640mg聚己内酯(PCL)、640mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶于4mL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，磁力搅拌速度为600r/min，搅拌时间至少过夜，搅拌温度在23-30℃左右；
(2)上述步骤完毕后，分别取0.3mL、1.7mL的上述溶液混合，搅拌均匀后即可得到复合溶液，搅拌步骤如上；
(3)将得到的复合静电纺丝溶液注入1mL注射器中，纺丝参数为：距离接收板距离为20cm，静电高压电压为16Kv，纺丝总体积为500uL。得到的纳米纤维膜放置在4度冰箱中待用。
将纳米纤维膜切割为直径为22mm的圆形，并浸泡在75％酒精中4h。浸泡后样品面积为皱缩前的27％。经过酒精浸泡4h后纤维皱缩的形貌如图1所示。
实施例6
一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，具体的制备过程如下所示：
(1)将640mg聚己内酯(PCL)、640mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶于4mL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，磁力搅拌速度为600r/min，搅拌时间至少过夜，搅拌温度在23-30℃左右；
(2)上述步骤完毕后，分别取0.26mL、1.74mL的上述溶液混合，搅拌均匀后即可得到复合溶液，搅拌步骤如上；
(3)将得到的复合静电纺丝溶液注入1mL注射器中，纺丝参数为：距离接收板距离为20cm，静电高压电压为16Kv，纺丝总体积为500uL。得到的纳米纤维膜放置在4度冰箱中待用。
将纳米纤维膜切割为直径为22mm的圆形，并浸泡在75％酒精中4h。浸泡后样品面积为皱缩前的30％。
实施例7
一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，具体的制备过程如下所示：
(1)将640mg聚己内酯(PCL)、640mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)分别溶于4mL六氟异丙醇(HFIP)溶液中，磁力搅拌速度为600r/min，搅拌时间至少过夜，搅拌温度在23-30℃左右；
(2)上述步骤完毕后，分别取0.2mL、1.8mL的上述溶液混合，搅拌均匀后即可得到复合溶液，搅拌步骤如上；
(3)将得到的复合静电纺丝溶液注入1mL注射器中，纺丝参数为：距离接收板距离为20cm，静电高压电压为16Kv，纺丝总体积为500uL。得到的纳米纤维膜放置在4度冰箱中待用。
将纳米纤维膜切割为直径为22mm的圆形，并浸泡在75％酒精中4h。浸泡后样品面积为皱缩前的37％。
从实施例1至7制备的纳米纤维膜的皱缩情况来看，当PCL和PLGA的用量比例不同时，制备的纳米纤维膜的皱缩率不同，当纺丝液中PCL的质量超过溶质质量的20％时，则纺丝制备的纳米纤维膜的皱缩性能较差；而当纺丝液中PCL的质量低于溶质质量的15％时，则纺丝制备的纳米纤维膜的皱缩性能较好；而当纺丝液中PCL的质量为溶质质量的15％时，纺丝制备的纳米纤维膜的皱缩性能最佳。
实施例8
由于实施例5的卷曲效果最佳，实施例3与实施例5的单层纳米纤维膜的皱缩性能差异较大，且PLGA含量较高，因此选择实施例3和5中纺丝溶液进行纺丝，纺丝参数与实施例3和5中相同，纺丝体积各为100uL，得到双层复合的纳米纤维膜。
将双层复合纳米纤维膜浸泡在PBS中，并将其放置在37℃水浴锅中，可得到图2中具有三维立体结构的纳米纤维膜。
实施例9
分别对实施例3、5的单层纤维膜进行杨氏模量的检测，其中单层纤维膜为进行酒精浸泡形变处理或者未进行处理的平整的纤维膜。
由表1可以得出，两种浓度的纤维膜，在平整条件下具备较好的抗拉伸的性能，形变导致纤维膜的杨氏模量大大下降。
表1
组别 形貌 局部杨氏模量
实施例5 15％PCL-形变 1.492807
实施例5 15％PCL-平整 34.44244
实施例3 20％PCL-形变 3.252422
实施例3 20％PCL-形变 124.0371
实施例10
通过CCK-8法对实施例7中制备的具有三维立体结构的纳米纤维膜(PCL/PLGA)进行细胞活性检测，其中，制备的部分纳米纤维膜切割为边长为5mm的正三角形，在材料上铺板大鼠脂肪干细胞(rADSC)来观察细胞的增殖情况。
培养细胞的所用的培养基是含有10％的胎牛血清(FBS)和1％的双抗(青霉素和链霉素的混合液)的DMEM，培养条件是温度为37℃和CO2浓度为5％的培养箱中，在培养过程中，每2天换液一次，目的是为细胞提供新的营养物质，同时去除不贴壁的细胞和细胞的代谢废物。
将灭菌好的材料置于24孔板中，随后将细胞悬液按照5000cells/cm2加入24孔板不同组别中。分别在培养到第2，4，6天中，加入CCK-8试剂，按照CCK-8试剂：培养基＝1：10的比例，在培养箱中孵育1h后，将各孔的内容物转移到96孔板中，在450nm波长处检测每孔的吸光值，测得结果如图3所示。图3中
图3的双层纳米纤维膜中，PCL-15表示PCL占比为15％的纳米纤维膜层；PCL-表示PCL占比为20％的纳米纤维膜层。从图3中可知，rADSC在支架的两层均能实现良好的黏附和增殖，在PCL-15(后定为支架的上层)的增殖略好一些，在CCK-8测试期间，细胞实现良好的增殖，在第6天增殖的最高，说明本发明的支架具备良好的生物相容性。
实施例11
在体重为400g左右，8weeks左右的SD大鼠的颅骨制备直径为5mm的全厚度缺损，每只SD大鼠植入的材料(实施例7制备的双层复合的纳米纤维膜)的重量大约为6.4mg，支架中含有经过3天成骨分化的rADSC，细胞量为14 000个/支架。修复时间为7周，修复时间截止后，取出大鼠颅骨，在室温下使用4％多聚甲醛固定26h后，进行micro-CT，图4即为结果图。
从图4中可知，支架在大鼠颅骨内经过7weeks的修复，使直径为5mm的缺损几乎完全闭合，说明本发明的支架具备良好的生物相容性和骨诱导性。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，包括如下步骤制备得到：分别配制聚己内酯和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液，然后将两种溶液按照不同比例进行混合，得到混合纺丝液A和混合纺丝液B，然后依次将混合纺丝液A和混合纺丝液B进行纺丝，得到纤维膜，然后在缓冲溶液中浸泡后，得到具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜；
其中混合纺丝液A中聚己内酯的质量为总溶质质量的20％；混合纺丝液B中聚己内酯的质量为总溶质质量的15％。
2.根据权利要求1所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，所述混合纺丝液A和混合纺丝液B中，总溶质的质量比为16％。
3.根据权利要求1所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，所述混合纺丝液A和混合纺丝液B中的溶剂为六氟异丙醇。
4.根据权利要求1所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，所述聚己内酯溶液和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液的配置过程中，进行搅拌混合，搅拌的速度为500～700r/min，搅拌温度为23～30℃，搅拌时间为12～24h。
5.根据权利要求4所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，所述聚己内酯溶液和聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液的配置过程中，进行搅拌混合，搅拌的速度为600r/min，搅拌时间为24h。
6.根据权利要求1所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，纺丝过程的参数为：距离接收板距离为15～20cm，静电高压电压为18kV 。
7.根据权利要求1所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，所述缓冲溶液为PBS溶液，所述缓冲溶液的温度为23～37℃，浸泡时间为24～48h。
8.根据权利要求7所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜，其特征在于，所述缓冲溶液为PBS溶液，所述缓冲溶液的温度为37℃，浸泡时间为24h。
9.权利要求1至8任一所述具备三维形变结构的双层复合纳米纤维膜作为骨支架的应用。
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