CN110934869A - 一种阿托品药物组合物和药盒产品 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种阿托品药物组合物和药盒产品。具体地，所述药物组合物为眼用药物组合物例如眼用制剂。具体地，本发明涉及一种药物组合物，其包含0.001％－0.2％的阿托品或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料；其中，所述药物组合物的pH值为4.0－6.5；所述药物组合物包含0.5％－5％的pH调节剂，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸盐、硼酸和硼酸盐中的任意一种或多种。本发明的药物组合物具有有效的眼科治疗和预防效果，应用前景良好。

Description

一种阿托品药物组合物和药盒产品
本发明是申请号为201811119899.3的母案的分案申请，该母案的申请日为2018年09月25日，发明名称为“防治NITM的药物组合物及其医药用途”。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种阿托品药物组合物和药盒产品。具体地，所述药物组合物为眼用药物组合物例如眼用制剂。
背景技术
近视是指在不使用调节功能的状态下，远处来的平行光线在视网膜感光层前方聚焦，简言之，眼在休息状态下，平行光线在视网膜前方聚焦。屈光偏离0D多远才算是近视，国际上对此还没有统一的标准。以-0.25D或0.50D为准较为实际(请参见《近视眼学》，胡诞宁等主编，人民卫生出版社，2009年6月第一版，第3页)。
中化医学会眼科学分会眼屈光学组在1985年制订了《真、假性近视定义与分类标准》，将近视分为假性近视、真性近视和半真性近视三大类(请参见《近视眼学》，胡诞宁等主编，人民卫生出版社，2009年6月第一版，第25－26页)。此外还有将近视分为假性近视、真性近视和病理性近视(请参见《近视眼防控与防盲模式蓝皮书2015》，李建军主编，人民卫生出版社，2016年2月第1版，第8－9页)，或者将近视分为假性近视、真性近视和混合性近视(请参见《眼科屈光学》，徐广第主编，军事医学科学出版社，2005年6月第1版，第71-72页；《眼视光学》，王育良、李凯主编，人民军医出版社，2008年8月第1版，第399-401页“近视眼的分类”)。
假性近视又称调节性近视(accommodative myopia)或功能性近视(functionalmyopia)，指在常态下为近视，使用调节麻痹药(1％阿托品眼药滴眼剂，每日三次，连续三天；或每日一次，连续七天)后近视消失，呈现为正视或远视；在调节麻痹药作用消失后又很快恢复为近视。在我国，假性近视约占5％-10％的青少年近视，主要见于病程在一年以内，屈光度在-1.00D以下的近视。一般认为，假性近视是近视发生、发展的初级阶段(请参见《近视眼学》，胡诞宁等主编，人民卫生出版社，2009年6月第一版，第28页；中华医学会眼科学分会眼屈光学组《真、假性近视定义与分类标准》)。
近距工作诱导的短暂性近视(Nearwork Induced TransientMyopia,NITM)为一段时间近距工作后，由于晶状体不能快速有效地减少自身屈光力而表现出的幅度较小的、暂时性的远点向眼前移近，是已知涉及交感神经与副交感神经系统相互作用的调节滞后现象，NITM指的是近距工作后屈光度数(等效球镜:球镜+1/2柱镜)的改变，其大小即为近距工作后的屈光度数与近距工作前屈光度数的差值(请参见林仲等，近距工作诱导的短暂性近视的研究现状，中华眼科杂志，2012年7月，第48卷第7期，第657页)。
关于NITM，目前尚未引起足够的重视，也没有相应的有效治疗或预防手段。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，惊奇地发现，低浓度阿托品可有效治疗NITM，且治疗作用呈剂量药效关系(0.001％－0.2％)。本发明人进一步发现，使用硼酸盐体系时治疗效果优于磷酸盐缓冲体系，以多元醇调渗优于使用氯化钠等无机盐，尤其是当体系中仅使用硼酸调节pH值及渗透压时，效果最佳。本发明的制剂中还可以含有常规眼用制剂中使用的增粘剂，优选羟丙基纤维素，制剂中可以含有或不含有抑菌剂。
由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种药物组合物，其包含0.001％－0.2％的阿托品或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料；
其中，
所述药物组合物的pH值为4.0－6.5；
所述药物组合物包含0.05％－5％的pH调节剂，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸盐、硼酸和硼酸盐中的任意一种或多种。
所述pH调节剂可以通过固体形式使用或者添加，也可以缓冲液/缓冲体系(例如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等)的形式使用或添加。
对于pH调节剂，并不排除磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸盐、硼酸和/或硼酸盐还可以具有其它作用或者功效。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，其为眼用制剂，例如眼用液体制剂(如滴眼剂、洗眼剂或眼内注射溶液)、眼用半固体制剂(如眼膏剂、眼用乳膏剂或眼用凝胶剂)或者眼用固体制剂(如眼膜剂、眼丸剂或眼内插入剂)；可选地，所述眼用液体制剂可以以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，其中，所述阿托品或其可药用盐的浓度或含量为0.001％－0.1％，优选为0.005％－0.05％，更优选为0.005％－0.02％，进一步优选为0.005％－0.015％或0.008％－0.012％，例如0.008％、0.009％、0.010％、0.011％或0.012％，特别优选为0.01％；优选地，所述阿托品可药用盐为硫酸阿托品。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的pH值为4.0－6.0，优选为4.5－6.0，更优选为4.5－5.5，例如4.5－5.0、5.5－5.5、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，其中，
所述pH调节剂的含量为0.5％－5％，更优选为1％－3％，进一步优选为1.5％－2.5％、1.5％－2.0％、1.5％－2.25％或1.75％－2.25％，例如1.5％、1.6％、1.7％、1.75％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.25％、2.3％、2.4％或2.5％，特别优选为1.75％－2.0％；
优选地，所述枸橼酸盐为枸橼酸钠，和/或所述硼酸盐为四硼酸钠。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.5％－3％、1％－3％、1.5％－2.5％、1.5％－2.25％、1.5％－2.0％、1.75％－2.25％或者1.75％－2％的硼酸，例如1.5％、1.6％、1.7％、1.75％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.25％、2.3％、2.4％或2.5％。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含选自如下的1)至5)项中的任意一项或者多项(例如任意的其中2项、3项、4项或者5项)：
1)增稠剂，并且所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠中的一种或多种；优选地，所述增稠剂的含量为0.01％－5％，优选为0.5－3％，更优选为0.5％－1.5％，例如0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％或1.5％；特别优选为0.8％－1.2％。
2)渗透压调节剂，例如选自甘油、甘露醇、丙二醇、氯化钠、氯化钾中的任意一种或多种；
3)防腐剂，例如选自苯扎氯铵、尼泊金酯类抑菌剂、聚季铵盐中的任意一种或多种；
4)稳定剂，例如选自依地酸二钠、依地酸钙钠中的任意一种或多种；
5)适量的水。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述药物组合物不含防腐剂，和/或不含稳定剂。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，除了活性成分(阿托品和/或其可药用盐，例如硫酸阿托品)和辅料之外，其余为水。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的成分和含量选自如下的(1)至(8)组中的任意一组：
(1)
Figure BDA0002130915980000051
(2)
Figure BDA0002130915980000052
(3)
Figure BDA0002130915980000053
Figure BDA0002130915980000061
(4)
Figure BDA0002130915980000062
(5)
Figure BDA0002130915980000063
(6)
Figure BDA0002130915980000064
Figure BDA0002130915980000071
(7)
Figure BDA0002130915980000072
(8)
Figure BDA0002130915980000073
本发明的药物组合物可以采用本领域技术人员知悉的技术手段制备。
本发明的另一方面涉及阿托品或其可药用盐或者含有阿托品或其可药用盐的药物组合物在制备治疗和/或预防NITM(近距离工作诱导的短暂性近视)的药物中的用途；
优选地，所述可药用盐为硫酸阿托品；
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的用途，其中，所述药物为眼用制剂，优选为滴眼剂。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的用途，其中，所述滴眼剂每日或隔日给药一次，每次1－2滴；优选地，所述滴眼剂滴于结膜囊内。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的用途，其中，所述滴眼剂的受试者为近距离用眼人员或近视易感人员；
优选地，所述近距离用眼人员为近视患者或者非近视患者；
优选地，所述近视易感人员为6－18岁的人员。
本发明的再一方面涉及一种药盒产品，其包含药物和产品说明书；
其中，所述药物为阿托品或其可药用盐，或者为含有阿托品或其可药用盐的药物组合物；
优选地，所述可药用盐为硫酸阿托品；
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物；
优选地，所述药物为眼用制剂，优选为滴眼剂。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药盒产品，其中，所述产品说明书记载所述滴眼剂每日或隔日给药一次，每次1－2滴；
优选地，所述产品说明书还记载所述滴眼剂滴于结膜囊内。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的药盒产品，其中，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近视患者或者非近视患者；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近距离用眼人员；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近距离用眼的近视患者或者非近视患者；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近视易感人员；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为6－18岁的人员，例如6－18岁的近视患者或者非近视患者。
本发明的再一方面涉及阿托品或其可药用盐，或者含有阿托品或其可药用盐的药物组合物，其用于治疗和/或预防NITM(近距离工作诱导的短暂性近视)；
优选地，所述可药用盐为硫酸阿托品；
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述阿托品或其可药用盐，或者所述的含有阿托品或其可药用盐的药物组合物，其中，所述滴眼剂每日或隔日给药一次，每次1－2滴；优选地，所述滴眼剂滴于结膜囊内。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述阿托品或其可药用盐，或者所述的含有阿托品或其可药用盐的药物组合物，其中，所述滴眼剂的受试者为近距离用眼人员或近视易感人员；
优选地，所述近距离用眼人员为近视患者或者非近视患者；
优选地，所述近视易感人员为6－18岁的人员。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防NITM的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的药物的步骤，其中，所述药物为阿托品或其可药用盐，或者为含有阿托品或其可药用盐的药物组合物；
优选地，所述可药用盐为硫酸阿托品；
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为本发明中任一项所述的药物组合物；
优选地，所述药物为眼用制剂，优选为滴眼剂。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的方法，其中，所述产品说明书记载所述滴眼剂每日或隔日给药一次，每次1－2滴；优选睡前给药；
优选地，所述滴眼剂滴于结膜囊内。
在本发明的一个或多个实施方案中，所述的方法，其中，所述滴眼剂的受试者为近视患者或者非近视患者；
优选地，所述滴眼剂的受试者为近距离用眼人员；
优选地，所述滴眼剂的受试者为近距离用眼的近视患者或者非近视患者；
优选地，所述滴眼剂的受试者为近视易感人员，例如6－18岁的人员；
优选地，所述近视易感人员为近视患者或者非近视患者。
实际使用的给药剂量和给药周期可以根据受试者自身的身体状况或者遵照医嘱确定，通常情况下，可以短期或长期给药，例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年或3年以上。
下面对本发明涉及的部分术语进行解释：
阿托品的结构式如下面的式I所示：
Figure BDA0002130915980000101
硫酸阿托品的结构如下面的式II所示：
Figure BDA0002130915980000111
本发明中，术语“近距离用眼人员”是指眼睛与注视目标距离较近，并且在一段时间内保持持续注视的人。狭义上：术语“近距离用眼人员”，其中“近距离”或“距离较近”是指眼睛与注视目标的直线距离为10－50cm；“一段时间”是指至少30分钟、至少45分钟、至少1小时、至少1.5小时、至少2小时、至少2.5小时、至少3小时、至少4小时或4小时以上。其中，“持续注视”是指不间断地注视；在个别情况下，可以允许1次、2次或3次的间断，但每次间断时间不超过5秒钟，优选不超过3秒钟或不超过2秒钟。广义上，近距离用眼人员包括但不限于中小学生、办公室白领、从事电子游戏或视频的人员，等等；注视目标包括但不限于，电子显示装置(手机显示屏、电脑显示屏、电子阅读器等)、书籍、试卷，等等。所述近距离用眼人员包括近视患者和非近视患者。
本发明中，术语“近视易感人员”包括容易患近视但是尚未患近视的人员，或者已经患近视而且容易进一步加重近视程度的人员。一般而言，6－18岁的人员(儿童、青少年)，由于眼睛和视神经系统尚未完全发育成熟，或者由于学习压力较大，或者接触电子游戏或视频较频繁，属于近视易感人员。所述近视易感人员包括近视患者和非近视患者，优选为6－18岁的近视患者或非近视患者。
本发明中，所述阿托品或其可药用盐(例如硫酸阿托品)的浓度，如果没有特别说明，是指质量体积百分比浓度本发明中，所述阿托品或其可药用盐(例如硫酸阿托品)的含量，如果没有特别说明，是指质量/体积(g/ml)百分比含量。
本发明中，所述某种辅料(如硼酸)的含量，如果没有特别说明，是指质量/体积(g/ml)百分比含量。
质量/体积百分比是指每百毫升体积中含有的溶质克数，本发明中涉及的液体制剂相对密度约为1.0，因此在实际配制过程中，可按每百毫升百克计算。因此，质量/体积(g/ml)百分比也可以近似地为质量/质量(g/g)百分比。
发明的有益效果
本发明取得了如下技术效果中的一项或多项：
(1)对于本发明的药物组合物，使用硼酸和/或硼酸盐调节pH值和/或调节渗透压的效果非常好，优于其它的pH调节剂和/或渗透压调节剂；
(2)使用硼酸和/或硼酸盐能够增强治疗和/或预防NITM的效果；
(3)使用硼酸和/或硼酸盐能够一定程度上降低阿托品的散瞳副作用；
(4)阿托品或其可药用盐(例如硫酸阿托品)，或者含有阿托品或其可药用盐(例如硫酸阿托品)的药物组合物，能够有效地治疗和/或预防NITM。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：NITM治疗实验
1.实验药品
0.9％生理盐水配制0.01％硫酸阿托品滴眼剂，用盐酸调pH值至6.0。用于试验组给药。
2.实验方法
选取30名6－18岁的近视眼患者。入选眼屈光度在-0.50DS～-5.00DS，散光≤-1.0DC；初始NITM值≥-0.25D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为2组，每组15例。试验组滴用前述实验药品，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前滴于结膜囊内，连续用药6个月。在设定时间进行NITM检测，记录初始NITM值、NITM衰减时间和矫正到最佳视力所佩戴眼镜的等效球镜度数，以初始NITM值降低超过或等于0.20D为有效，可用于计算药物的有效率。
按给药后初始NITM值与基线时初始NITM相比降低超过或等于0.20D，判定该病例用药有效。
有效率＝有效病例数/用药人数×100％。
其中，基线时NITM是指给药前，即0天NITM值，基线时初始NITM即为给药前0天近距工作后10s内眼屈光度的平均值与近距工作前的屈光度的差值。基线时NITM的测量方法与下面给药后各时间点NITM测量方法一致。
NITM测量：综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度，记录为初始NITM，初始NITM是近距离工作后10s内的屈光度数与近距离工作前屈光度数的差值(表1)，NITM衰减时间指的是初始NITM减少至零所用时间(衰减时间反映了眼睛近距工作引起暂时性近视后回复到日常水平的快慢。单位：秒)。
3.实验结果
如下面的表1－表4所示。
表1：0.01％硫酸阿托品滴眼剂
不同时间点对眼初始NITM值的影响(
Figure BDA0002130915980000141
n＝15)
Figure BDA0002130915980000142
表2：0.01％硫酸阿托品滴眼剂
不同时间点对眼NITM衰减时间的影响(
Figure BDA0002130915980000143
n＝15)
Figure BDA0002130915980000144
表3：0.01％硫酸阿托品滴眼剂
不同时间点对眼NITM的有效率(
Figure BDA0002130915980000145
n＝15)
Figure BDA0002130915980000146
表4：0.01％硫酸阿托品滴眼剂
不同时间点对眼等效球镜度数的影响(
Figure BDA0002130915980000147
n＝15)
Figure BDA0002130915980000148
Figure BDA0002130915980000151
注：屈光度分球镜屈光度(近视、远视，本发明中指近视)和柱镜屈光度(散光)；等效球镜度数＝球镜屈光度+1/2柱镜屈光度。
由表1至表4数据可以看出，持续给药6个月后，对照组近视进展为-0.36±0.13D，试验组近视进展为-0.07±0.15D。即对近视度数增长具有一定的控制作用，然而由于给药周期较短，对照组与受试组数据无统计学差异。这与近年来低浓度阿托品控制近视进展的研究结果潜在地一致：新加坡ATOM1安慰剂组2年内近视进展率为-1.20±0.69D，ATOM2试验中0.01％阿托品组2年时近视进展为-0.49±0.63D；即低浓度阿托品长期给药可控制近视的发展。
然而在本研究中，本发明人意外地发现，0.01％阿托品在短时间内对近距离工作导致的暂时性近视具有治疗作用，给药1个月后对照组和试验组初始NITM值和衰减时间均具有显著性差异(单因素方差分析)，用药有效率在给药90天后基本达到稳态(大于80.00％)，从30天开始，试验组与对照组相比有效率由统计学差异(χ2检验)。
实施例2：不同浓度的硫酸阿托品滴眼剂治疗NITM的效果和副作用研究
1.实验药品
使用0.9％生理盐水，分别配制浓度为0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.05％、0.1％、0.2％的硫酸阿托品滴眼剂，并分别用盐酸调pH值至5.5。用于试验组给药。
2.实验方法
选取120名6－18岁的近视眼患者。入选眼屈光度在-0.50DS～-5.00DS，散光≤-1.0DC；初始NITM值≥-0.25D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为8组，每组15例。7个试验组分别滴用0.9％生理盐水配制的0.001％、0.005％、0.01％、0.02％、0.05％、0.1％、0.2％硫酸阿托品滴眼剂，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前晚9点滴于结膜囊内，连续用药2周。在第0天、7天、14天早7点进行NITM检测，记录测得的初始NITM值、NITM衰减时间和瞳孔直径。
综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)，并测量瞳孔直径，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度。
3.实验结果
如下面的表5－表7所示。
表5：不同浓度硫酸阿托品滴眼剂
对眼初始NITM值的影响(
Figure BDA0002130915980000161
n＝15)
Figure BDA0002130915980000162
表6：不同浓度硫酸阿托品滴眼剂
对眼NITM衰减时间的影响(
Figure BDA0002130915980000171
n＝15)
Figure BDA0002130915980000172
表7：不同浓度硫酸阿托品滴眼剂
对眼瞳孔直径的影响(
Figure BDA0002130915980000173
n＝15)
Figure BDA0002130915980000174
治疗作用通过初始NITM值和NITM衰减时间结合判断，具有统计差异即为有效。具体地，以初始NITM值为主，衰减时间为辅。初始NITM值有差异即可。统计采用单因素方差分析，以P＜0.05为有统计学差异。
由表5、表6、表7中数据可见，低浓度阿托品对NITM具有治疗作用，且成剂量-效应关系；当剂量增加至0.02％时治疗效果增强的幅度降低，滴眼14天后瞳孔直径逐渐呈现出显著性差异。
实施例3：不同pH值的硫酸阿托品滴眼剂治疗NITM的效果研究
1.实验药品
分别采用0.9％氯化钠溶液配制0.01％硫酸阿托品滴眼剂，分别用盐酸调pH值至4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5。用于试验组给药。
2.实验方法
选取105名6－18岁的近视眼患者。入选眼屈光度在-0.50DS～-5.00DS，散光≤-1.0DC；初始NITM值≥-0.25D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为7组，每组15例。6个试验组分别滴用前面配制的阿托品溶液(pH值分别为4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5)，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前滴于结膜囊内，连续用药2周。在第0天、7天、14天进行NITM检测，记录测得的初始NITM值及NITM衰减时间。
综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度。
3.实验结果
如下面的表8－表9所示。
表8：不同pH硫酸阿托品滴眼剂
对眼初始NITM值的影响(
Figure BDA0002130915980000191
n＝15)
Figure BDA0002130915980000192
表9：不同pH硫酸阿托品滴眼剂
对眼NITM衰减时间的影响(
Figure BDA0002130915980000193
n＝15)
Figure BDA0002130915980000194
由表8、表9数据可以看出，pH值对阿托品治疗NITM的效果有影响，在pH值4.5－5.5范围内，治疗效果最优，pH提高至6.0及以上时，疗效有所下降，提示治疗NITM的阿托品滴眼剂pH值范围最优先4.5－5.5。
实施例4－8：不同处方的硫酸阿托品滴眼剂治疗NITM的效果研究(1)
1.实验药品及其制备方法
表A：实验药品处方组成
组份 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
硫酸阿托品 0.005g 0.010g 0.020g 0.010g 0.020g
羟丙甲纤维素 —— —— —— 1.000g 1.000g
磷酸二氢钠 0.250g 0.250g 0.250g 0.250g 0.250g
磷酸氢二钠 0.0025g 0.0025g 0.0025g 0.0025g 0.0025g
依地酸二钠 0.010g 0.010g 0.010g 0.010g 0.010g
氯化钠 0.76g 0.76g 0.76g 0.76g 0.76g
苯扎氯铵 0.010g 0.010g 0.010g 0.010g 0.010g
注射用水加至 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml
制备方法如下：
(1)取10g的80℃－90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素(如果有的话)，补30℃以下注射用水至20g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
(2)取50g的65℃－75℃注射用水，依次溶解处方量的一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠和苯扎氯铵，放至30℃以下，加入处方量的硫酸阿托品，搅拌溶解；
(3)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
(4)补水至全量100g，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
用于试验组给药。
2.实验方法
选取90名6－18岁的近视眼患者。入选眼屈光度在-0.50DS～-5.00DS，散光≤-1.0DC；初始NITM值≥-0.25D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为6组，每组15例。5个试验组分别滴用阿托品滴眼剂(实施例4－8制得)，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前滴于结膜囊内，连续用药2周。在第0天、7天、14天进行NITM检测，记录初始NITM值及衰减时间。
综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度，记录初始NITM。
3.实验结果
如下面的表10－表11所示。
表10：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对眼初始NITM值的影响(
Figure BDA0002130915980000211
n＝15)
Figure BDA0002130915980000212
表11：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对眼NITM衰减时间的影响(
Figure BDA0002130915980000213
n＝15)
Figure BDA0002130915980000214
Figure BDA0002130915980000221
由表10、表11数据可以看出，将阿托品制成滴眼剂后，从0.005％到0.02％浓度，阿托品滴眼剂治疗NITM呈剂量-效应关系。处方中加入羟丙甲纤维素后，治疗效果有增强趋势，由其是在高浓度制剂中，趋势更明显；但相比于治疗浓度的改变，其增强作用较弱。然而仍提示，在相同的硫酸阿托品浓度下，制剂中优选加入羟丙甲纤维素。
实施例9－13：不同处方的硫酸阿托品滴眼剂治疗NITM的效果研究(2)
1.实验药品及其制备方法
表B：实验药品处方组成
组份 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13
硫酸阿托品 0.010g 0.020g 0.010g 0.020g 0.010g
羟丙甲纤维素 1.000g 1.000g 1.000g 1.000g 1.000g
丙二醇 0.300g 0.300g —— —— ——
氯化钠 —— —— 0.135g 0.135g ——
硼酸 1.750g 1.750g 1.750g 1.750g 2.0g
依地酸二钠 0.010g 0.010g 0.010g 0.010g 0.010g
苯扎氯铵 0.010g —— —— 0.010g ——
注射用水加至 100ml 100ml 100ml 100ml 100ml
制备方法：
(1)取10g的80℃－90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素充分分散溶胀，补30℃以下注射用水至20g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
(2)取50g的65℃－75℃注射用水，依次溶解处方量的硼酸、丙二醇或氯化钠(如果有的话)、依地酸二钠和苯扎氯铵，放至30℃以下，加入处方量的硫酸阿托品，搅拌溶解；
(3)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
(4)向(3)所得的混合溶液中，补水至全量100g，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
用于试验组给药。
2.实验方法
选取90名6－18岁的近视眼患者。入选眼屈光度在-0.50DS～-5.00DS，散光≤-1.0DC；初始NITM值≥-0.25D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为6组，每组15例。5个试验组分别滴用阿托品滴眼剂(实施例9－13制得)，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前滴于结膜囊内，连续用药2周。在第0天、7天、14天进行NITM检测，记录初始NITM值、衰减时间及NITM测试前瞳孔直径。
综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)并测量瞳孔直径，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度。
3.实验结果
如下面的表12－表14所示。
表12：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对眼初始NITM值的影响(
Figure BDA0002130915980000231
n＝15)
Figure BDA0002130915980000232
Figure BDA0002130915980000241
表13：不同处方硫酸阿托品滴眼剂对眼NITM衰减时间的影响(
Figure BDA0002130915980000242
n＝15)
Figure BDA0002130915980000243
表14：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对眼瞳孔直径的影响(
Figure BDA0002130915980000244
n＝15)
Figure BDA0002130915980000245
表12、表13中数据对比可以看出，当使用硼酸为缓冲体系时，阿托品滴眼剂对NITM的治疗效果优于磷酸盐缓冲体系，当使用多元醇为渗透压调节剂时，治疗效果略优于无机盐渗透压调节剂，然而本发明人意外的发现，当仅使用硼酸作为pH调节剂且同时调整渗透压时，获得了更佳的治疗效果。
表14中数据可以看出，硼酸缓冲盐体系不仅可以提高NITM的治疗效果，且散瞳副作用低，尤其是单一使用硼酸时(实施例13)散瞳作用最弱。
实施例14－18：不同处方的硫酸阿托品滴眼剂治疗NITM的效果研究(3)
1.实验药品及其制备方法
表C：实验药品处方组成
Figure BDA0002130915980000251
制备方法：
(1)取10g的80℃－90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素或玻璃酸钠(如果有的话)充分分散溶胀，补30℃以下注射用水至20g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
(2)取50g的65℃－75℃注射用水，依次溶解处方量的硼酸、依地酸二钠和苯扎氯铵(如果有的话)，放至30℃以下，加入处方量的硫酸阿托品，搅拌溶解；
(3)将(1)所得的溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
(4)向(3)所得的混合溶液中，补水至全量100g，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
用于试验组给药。
2.实验方法
选取90名6－18岁的近视眼患者。入选眼屈光度在-0.50DS～-5.00DS，散光≤-1.0DC；初始NITM值≥-0.25D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为6组，每组15例。5个试验组分别滴用阿托品滴眼剂(实施例14－18制得)，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前滴于结膜囊内，连续用药2周。在第0天、7天、14天进行NITM检测，记录初始NITM值及衰减时间。
综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)并测量瞳孔直径，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度，记录初始NITM。
3.实验结果
如下面的表15－表16所示。
表15：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对眼初始NITM值的影响(
Figure BDA0002130915980000261
n＝15)
Figure BDA0002130915980000262
Figure BDA0002130915980000271
表16：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对眼NITM衰减时间的影响(
Figure BDA0002130915980000272
n＝15)
Figure BDA0002130915980000273
结果显示，本发明的药物组合物能够有效地治疗和/或预防近视患者的NITM。另外，结果还显示，实施例14－17制得的药物组合物的效果接近，实施例18的药物组合物的效果相对差一些，故优选的pH为6.0以下。
实施例19－23：不同处方的硫酸阿托品滴眼剂治疗NITM的效果研究(4)
1.实验药品及其制备方法
实施例19－23使用的实验药品分别与前面实施例14－18使用的实验药品完全相同。
用于试验组给药。
2.实验方法
选取90名6－18岁正常视力人员。初始NITM值≥-0.20D；眼压正常，不超过21mmHg。随机分为6组，每组15例。5个试验组分别滴用阿托品滴眼剂(实施例14－18制得)，对照组滴用0.9％生理盐水；各组均每天给药1次，每次每眼1滴，睡前滴于结膜囊内，连续用药2周。在第0天、7天、14天进行NITM检测，记录初始NITM值及衰减时间。
综合验光仪验光(非睫状肌麻痹)并测量瞳孔直径，根据验光结果，配戴全矫框架眼镜使远视力矫正到最佳视力，得到等效球镜度数。在完全的暗室中休息10分钟，以放松可能存在的调节。然后使用红外自动验光仪(日本贵精工WAM-5500)，双眼注视5m远视标，测量右眼远距屈光度数，记录数据。然后开始近距工作，近距工作采用双眼阅读，阅读内容为简体中文12pt字体，阅读距离为35－40cm，阅读时间1h。受试者均要注意力集中地注视着文字，且保持文字清晰，中途不可分散注意力。在完成近距工作后，受试者迅速(2s内)注视远视标。并再次测量右眼戴全矫框架眼镜的远距屈光度，记录初始NITM。
3.实验结果
如下面的表17－表18所示。
表17：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对正视眼初始NITM值的影响(
Figure BDA0002130915980000281
n＝15)
Figure BDA0002130915980000282
表18：不同处方硫酸阿托品滴眼剂
对正视眼NITM衰减时间的影响(
Figure BDA0002130915980000291
n＝15)
Figure BDA0002130915980000292
结果显示，本发明的药物组合物能够有效地治疗和/或预防正常视力的受试者的NITM。另外，结果还显示，实施例14－17制得的药物组合物的效果接近，实施例18的药物组合物的效果相对差一些，故优选的pH为6.0以下。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (11)

1.一种药物组合物，其包含0.001％－0.2％的阿托品或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料；
其中，
所述药物组合物的pH值为4.0－6.5；
所述药物组合物包含0.05％－5％的pH调节剂，所述pH调节剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、枸橼酸、枸橼酸盐、硼酸和硼酸盐中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其为眼用制剂，例如眼用液体制剂(如滴眼剂、洗眼剂或眼内注射溶液)、眼用半固体制剂(如眼膏剂、眼用乳膏剂或眼用凝胶剂)或者眼用固体制剂(如眼膜剂、眼丸剂或眼内插入剂)；可选地，所述眼用液体制剂可以以固态形式包装，另备溶剂，在临用前配成溶液或混悬液。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述阿托品或其可药用盐的浓度或含量为0.001％－0.1％，优选为0.005％－0.05％，更优选为0.005％－0.02％，进一步优选为0.005％－0.015％，特别优选为0.01％；优选地，所述阿托品可药用盐为硫酸阿托品。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的pH值为4.0－6.0，优选为4.5－6.0，更优选为4.5－5.5。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中，
所述pH调节剂的含量为0.5％－5％，更优选为1％－3％，进一步优选为1.5％－2.5％，特别优选为1.75％－2.0％；
优选地，所述枸橼酸盐为枸橼酸钠，和/或所述硼酸盐为四硼酸钠。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.5％－3％、1％－3％、1.5％－2.5％、1.75％－2.25％或者1.75％－2％的硼酸。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含选自如下的1)至5)项中的任意一项或者多项：
1)增稠剂，并且所述增稠剂选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠和玻璃酸钠中的一种或多种；优选地，所述增稠剂的含量为0.01％－5％，优选为0.5－3％，更优选为0.5％－1.5％，特别优选为0.8％－1.2％。
2)渗透压调节剂，例如选自甘油、甘露醇、丙二醇、氯化钠、氯化钾中的任意一种或多种；
3)防腐剂，例如选自苯扎氯铵、尼泊金酯类抑菌剂、聚季铵盐中的任意一种或多种；
4)稳定剂，例如选自依地酸二钠、依地酸钙钠中的任意一种或多种；
5)适量的水。
8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的成分和含量选自如下的(1)至(8)组中的任意一组：
(1)
Figure FDA0002130915970000021
Figure FDA0002130915970000031
(2)
Figure FDA0002130915970000032
(3)
Figure FDA0002130915970000033
(4)
Figure FDA0002130915970000034
Figure FDA0002130915970000041
(5)
Figure FDA0002130915970000042
(6)
Figure FDA0002130915970000043
(7)
Figure FDA0002130915970000044
Figure FDA0002130915970000051
(8)
Figure FDA0002130915970000052
9.一种药盒产品，其包含药物和产品说明书；
其中，所述药物为阿托品或其可药用盐，或者为含有阿托品或其可药用盐的药物组合物；
优选地，所述可药用盐为硫酸阿托品；
优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料；
优选地，所述药物组合物为权利要求1至8中任一权利要求所述的药物组合物；
优选地，所述药物为眼用制剂，优选为滴眼剂。
10.根据权利要求9所述的药盒产品，其中，所述产品说明书记载所述滴眼剂每日或隔日给药一次，每次1－2滴；
优选地，所述产品说明书还记载所述滴眼剂滴于结膜囊内。
11.根据权利要求9或10所述的药盒产品，其中，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近视患者或者非近视患者；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近距离用眼人员；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近距离用眼的近视患者或者非近视患者；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为近视易感人员；
优选地，所述产品说明书记载所述滴眼剂的受试者为6－18岁的人员，例如6－18岁的近视患者或者非近视患者。
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