JP2022502375A - Ｎｉｔｍを予防及び治療するための医薬組成物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬の分野に属し、ＮＩＴＭを予防及び治療するための医薬組成物及びその医薬用途に関する。詳細には、本医薬組成物は、眼用製剤などの眼用医薬組成物である。詳細には、本発明は、０．００１％〜０．２％のアトロピン又はその薬学的に許容される塩、及び１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、医薬組成物のｐＨ値が４．０〜６．５であり、医薬組成物が０．５％〜５％のｐＨ調整剤を含み、ｐＨ調整剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩から選択される任意の１つ又は複数である、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、ＮＩＴＭを有効に治療及び／又は予防することができ、したがって良好な適用可能性を有する。【選択図】なし
Description
本発明は、医薬の分野に属し、ＮＩＴＭを予防及び治療するための医薬組成物及びその医薬用途に関する。詳細には、本医薬組成物は、眼用製剤などの眼用医薬組成物である。
近視とは、調整機能が使用されていないときに、遠くからの並行な光線が網膜の光受容体層の前で焦点を結ぶことを意味する。要するに、眼が休んでいるときに、並行な光線は網膜の前で焦点を結ぶ。０Ｄからどれだけ離れていれば屈折が近視と考えられるべきであるか、統一の国際基準はない。−０．２５Ｄ又は０．５０Ｄを基準と考えるのがより現実的である（「Ｍｙｏｐｉａ」Ｈｕ Ｄａｎｉｎｇら編、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ、初版、２００９年６月、３頁を参照）。
中華医学会眼科学分会（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｂｒａｎｃｈ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ） 眼科屈折光学グループ（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ Ｏｐｔｉｃｓ Ｇｒｏｕｐ）は、１９８５年に「真性近視及び偽近視の定義及び分類基準（Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｔｒｕｅ ａｎｄ Ｆａｌｓｅ Ｍｙｏｐｉａ）」を策定し、その中で近視を３種類：偽近視、真性近視及び半真性近視に分類した（「Ｍｙｏｐｉａ」Ｈｕ Ｄａｎｉｎｇら編、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ、初版、２００９年６月、２５〜２６頁を参照）。さらに、近視はまた、偽近視、真性近視及び病的近視に分類することもでき（「Ｂｌｕｅ Ｂｏｏｋ ２０１５ ｆｏｒ Ｍｙｏｐｉａ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ」Ｌｉ Ｊｉａｎｊｕｎ編、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ、初版、２０１６年２月、８〜９頁を参照）、又は近視は仮性近視、真性近視及び混合性近視に分類することもできる（「Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ Ｏｐｔｉｃｓ」Ｘｕ Ｇｕａｎｇｄｉ編、Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｅｓｓ、初版、２００５年６月、７１〜７２頁；「Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ」Ｗａｎｇ Ｙｕｌｉａｎｇ及びＬｉ Ｋａｉ編、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、初版、２００８年８月、３９９〜４０１頁、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｏｐｉａ」を参照）。
仮性近視は、調節性近視又は機能性近視としても知られ、正常状態での一種の近視を指し、これは調節麻痺薬物（１％アトロピン点眼薬、１日３回を３日連続、又は１日１回を７日連続）を使用した後に消失し、正視又は遠視として現れる場合があり、麻痺薬物の効果が消えた後は、近視がまた急速に現れる。中国では、仮性近視は青少年の近視の約５％〜１０％を占め、主に期間が１年未満及び−１．００Ｄより低い屈折度の近視として現れる。仮性近視は近視の発生及び発症の初期であると一般に考えられている（「Ｍｙｏｐｉａ」Ｈｕ Ｄａｎｉｎｇら編、Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ、２００９年６月、初版、２８頁；「真性近視及び偽近視の定義及び分類基準」中華医学会眼科学分会 眼科屈折光学グループによる策定を参照）。
近方作業誘発性の一過性近視（Ｎｅａｒ−ｗｏｒｋ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｍｙｏｐｉａ：ＮＩＴＭ）は、近方作業をした時間の後に、水晶体が、それ自体の屈折力を急速に且つ効率的に減少させることができないことに起因する、遠点の、眼の前への一種の軽度で一時的な移動であり、交感神経系と副交感神経系との間の相互作用に関連する調節性のずれの現象を伴うことが知られている。ＮＩＴＭは、近方作業後の屈折度数（等価球面度数：球面度数＋１／２円柱度数）の変化を意味し、変化の値は、近方作業後の屈折度数と近方作業前の屈折度数との間の差である（Ｌｉｎ Ｚｈｏｎｇら、Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｍｙｏｐｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｎｅａｒ−ｗｏｒｋ、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１２年７月、第４８巻、第７号、６５７頁を参照）。
ＮＩＴＭに関しては、まだ十分に注目をされておらず、対応する有効な治療又は予防の方法は存在しない。
徹底的な研究及び創造的な研究の結果、本発明者らは、低濃度のアトロピンがＮＩＴＭを有効に治療でき、その治療効果は用量依存的な薬力学的関連性を示す（０．００１％〜０．２％）ことを、驚くべきことに発見した。本発明者らは、治療効果は、ホウ酸系の方がリン酸緩衝系より良好であり、ポリオールを使用する浸透圧調整の場合の方が塩化ナトリウムなどの無機塩を使用する浸透圧調整の場合より良好であり、最良の効果は、特にホウ酸のみを使用してｐＨ値及び浸透圧を調整する場合に実現されることをさらに発見した。本発明の医薬組成物又は眼用製剤はまた、従来の眼用製剤に使用される増粘剤、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよく、本医薬組成物又は本眼用製剤は、静菌剤を含んでもよく、含まなくてもよい。
したがって、以下の発明が提供される。
本発明の一態様は、
アトロピン又はその薬学的に許容される塩を０．００１％〜０．２％の量で、及び１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
上記医薬組成物が４．０〜６．５のｐＨ値を有し、
上記医薬組成物がｐＨ調整剤を０．０５％〜５％の量で含み、
上記ｐＨ調整剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩からなる群から選択される任意の１つ又は複数である、
医薬組成物に関する。
アトロピン又はその薬学的に許容される塩を０．００１％〜０．２％の量で、及び１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物であって、
上記医薬組成物が４．０〜６．５のｐＨ値を有し、
上記医薬組成物がｐＨ調整剤を０．０５％〜５％の量で含み、
上記ｐＨ調整剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩からなる群から選択される任意の１つ又は複数である、
医薬組成物に関する。
本発明は、以下の技術的効果のうち１つ又は複数を実現している。
（１）本発明の医薬組成物について、ｐＨ及び／又は浸透圧を調整するためのホウ酸及び／又はホウ酸塩の使用は、極めて良好な効果を実現し、その効果は、他のｐＨ調整剤及び／又は浸透圧調整剤の効果より良好である；
（２）ホウ酸及び／又はホウ酸塩の使用は、ＮＩＴＭの治療及び／又は予防の効果を増強することができる；
（３）ホウ酸及び／又はホウ酸塩の使用は、アトロピンの散瞳性副作用をある程度まで減少させることができる；
（４）アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、アトロピン硫酸塩）、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、アトロピン硫酸塩）を含有する医薬組成物は、ＮＩＴＭを有効に治療及び／又は予防することができる。
（２）ホウ酸及び／又はホウ酸塩の使用は、ＮＩＴＭの治療及び／又は予防の効果を増強することができる；
（３）ホウ酸及び／又はホウ酸塩の使用は、アトロピンの散瞳性副作用をある程度まで減少させることができる；
（４）アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、アトロピン硫酸塩）、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩（例えば、アトロピン硫酸塩）を含有する医薬組成物は、ＮＩＴＭを有効に治療及び／又は予防することができる。
ｐＨ調整剤は、固形状で使用又は添加されてもよく、又は緩衝剤／緩衝系の形態（例えば、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤など）で使用又は添加されてもよい。
ｐＨ調整剤に関しては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸塩、ホウ酸及び／又はホウ酸塩が別の効果又は機能を有する場合もあることは排除されない。
本発明の１つ又は複数の実施形態では、医薬組成物は、眼用液状製剤（例えば、点眼薬、洗眼液又は眼内注射液）、眼用半固形製剤（例えば、眼軟膏、眼用クリーム又は眼用ゲル）、又は眼用固形製剤（例えば、眼用フィルム、眼用丸剤又は眼内挿入剤）などの眼用製剤であり、任意選択で、眼用液状製剤は、固形状で包装されていてもよく、その製剤に溶媒が別個に提供され、溶液又は懸濁液が使用前に調製される。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、アトロピン又はその薬学的に許容される塩が、０．００１％〜０．１％、好ましくは０．００５％〜０．０５％、より好ましくは０．００５％〜０．０２％、より好ましくは０．００５％〜０．０１５％又は０．００８％〜０．０１２％、例えば、０．００８％、０．００９％、０．０１０％、０．０１１％若しくは０．０１２％、特に好ましくは０．０１％の濃度又は含量を有し、好ましくは、アトロピンの薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩である、医薬組成物。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、４．０〜６．０、好ましくは４．５〜６．０、より好ましくは４．５〜５．５、例えば、４．５〜５．０、５．５〜５．５、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４又は５．５のｐＨを有する、医薬組成物。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、
ｐＨ調整剤が、０．５％〜５％、より好ましくは１％〜３％、さらに好ましくは１．５％〜２．５％、１．５％〜２．０％、１．５％〜２．２５％又は１．７５％〜２．２５％、例えば、１．５％、１．６％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．４％若しくは２．５％、特に好ましくは１．７５％〜２．０％の含量を有し、
好ましくは、クエン酸塩がクエン酸ナトリウムであり、及び／又はホウ酸塩が四ホウ酸ナトリウムである、医薬組成物。
ｐＨ調整剤が、０．５％〜５％、より好ましくは１％〜３％、さらに好ましくは１．５％〜２．５％、１．５％〜２．０％、１．５％〜２．２５％又は１．７５％〜２．２５％、例えば、１．５％、１．６％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．４％若しくは２．５％、特に好ましくは１．７５％〜２．０％の含量を有し、
好ましくは、クエン酸塩がクエン酸ナトリウムであり、及び／又はホウ酸塩が四ホウ酸ナトリウムである、医薬組成物。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、ホウ酸を、０．５％〜３％、１％〜３％、１．５％〜２．５％、１．５％〜２．２５％、１．５％〜２．０％、１．７５％〜２．２５％又は１．７５％〜２％、例えば、１．５％、１．６％、１．７％、１．７５％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．２５％、２．３％、２．４％若しくは２．５％の量で含む医薬組成物。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、以下の物品１）〜５）：
１）ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である増粘剤であって、好ましくは、０．０１％〜５％、好ましくは０．５％〜３％、より好ましくは０．５％〜１．５％、例えば、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％又は１．５％、特に好ましくは０．８％〜１．２％の含量を有する増粘剤、
２）例えば、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である浸透圧調節剤、
３）例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン静菌剤及びポリクオタニウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である防腐剤、
４）例えば、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸カルシウムナトリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である安定化剤、
５）適切な量の水
から選択される任意の１つ又は複数の物品（例えば、以上の物品のうち任意の２つ、３つ、４つ又は５つ）をさらに含む医薬組成物。
１）ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である増粘剤であって、好ましくは、０．０１％〜５％、好ましくは０．５％〜３％、より好ましくは０．５％〜１．５％、例えば、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％又は１．５％、特に好ましくは０．８％〜１．２％の含量を有する増粘剤、
２）例えば、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である浸透圧調節剤、
３）例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン静菌剤及びポリクオタニウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である防腐剤、
４）例えば、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸カルシウムナトリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である安定化剤、
５）適切な量の水
から選択される任意の１つ又は複数の物品（例えば、以上の物品のうち任意の２つ、３つ、４つ又は５つ）をさらに含む医薬組成物。
本発明の１つ又は複数の実施形態では、医薬組成物は、防腐剤及び／又は安定化剤を含まない。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、活性成分（アトロピン及び／又はその薬学的に許容されるアトロピン硫酸塩などの塩）及び賦形剤以外の残部が水である医薬組成物。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、医薬組成物中の成分及びその含量が、以下の群（１）〜（８）：
（１）
アトロピン硫酸塩 ０．０５〜０．１５重量部
ヒプロメロース ０．５〜１．５重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０〜０．１重量部
ホウ酸 １．５〜２．５重量部
エデト酸二ナトリウム ０〜０．１重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜６．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（２）
アトロピン硫酸塩 ０．０１重量部
ヒプロメロース ０．５〜１．２重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０〜０．０５重量部
ホウ酸 １．５〜２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．００５〜０．１重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（３）
アトロピン硫酸塩 ０．０１重量部
ヒプロメロース ０．８〜１．０重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２〜０．０５重量部
ホウ酸 １．７５〜２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１〜０．０５重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（４）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース ０．８００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２重量部
ホウ酸 ２．００重量部
エデト酸二ナトリウム ０．００５重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（５）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース ０．５００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５重量部
ホウ酸 ２．００重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１０重量部
塩化ベンザルコニウム ０．０１０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（６）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．０００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 １．７５０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０５０重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（７）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．２００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 ２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１０重量部
塩化ベンザルコニウム ０．０１０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（８）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．０００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 １．７５０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．１００重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを６．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
から選択される任意の１群である、医薬組成物。
（１）
アトロピン硫酸塩 ０．０５〜０．１５重量部
ヒプロメロース ０．５〜１．５重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０〜０．１重量部
ホウ酸 １．５〜２．５重量部
エデト酸二ナトリウム ０〜０．１重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜６．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（２）
アトロピン硫酸塩 ０．０１重量部
ヒプロメロース ０．５〜１．２重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０〜０．０５重量部
ホウ酸 １．５〜２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．００５〜０．１重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（３）
アトロピン硫酸塩 ０．０１重量部
ヒプロメロース ０．８〜１．０重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２〜０．０５重量部
ホウ酸 １．７５〜２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１〜０．０５重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（４）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース ０．８００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２重量部
ホウ酸 ２．００重量部
エデト酸二ナトリウム ０．００５重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（５）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース ０．５００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５重量部
ホウ酸 ２．００重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１０重量部
塩化ベンザルコニウム ０．０１０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（６）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．０００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 １．７５０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０５０重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（７）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．２００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 ２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１０重量部
塩化ベンザルコニウム ０．０１０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（８）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．０００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 １．７５０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．１００重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを６．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
から選択される任意の１群である、医薬組成物。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術手段によって調製することができる。
本発明の別の態様は、ＮＩＴＭ（近方作業誘発性の一過性近視）の治療及び／又は予防のための薬物の製造における、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関し、
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つの医薬組成物である。
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つの医薬組成物である。
本発明の１つ又は複数の実施形態における使用において、薬物が眼用製剤、好ましくは点眼薬である。
本発明の１つ又は複数の実施形態における使用において、点眼薬が１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴投与され、好ましくは、点眼薬が結膜嚢の中に滴下される。
本発明の１つ又は複数の実施形態における使用において、点眼薬が、眼を近距離で使うヒト又は近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、眼を近距離で使うヒトが近視患者又は非近視患者であり、
好ましくは、近視になりやすいヒトが６〜１８歳のヒトである。
好ましくは、眼を近距離で使うヒトが近視患者又は非近視患者であり、
好ましくは、近視になりやすいヒトが６〜１８歳のヒトである。
本発明の別の態様は、医薬及び指示書を含む、包装された医薬製品に関し、
医薬が、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であり、
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つの医薬組成物であり、
好ましくは、医薬が眼用製剤、好ましくは点眼薬である。
医薬が、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であり、
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つの医薬組成物であり、
好ましくは、医薬が眼用製剤、好ましくは点眼薬である。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、包装された医薬製品において、
指示書に、点眼薬は１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は結膜嚢の中に滴下されることも記載されている。
指示書に、点眼薬は１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は結膜嚢の中に滴下されることも記載されている。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、包装された医薬製品において
指示書に、点眼薬は、近視患者又は非近視患者である対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、眼を近距離で使うヒトである対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、眼を近距離で使う、近視患者又は非近視患者である対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、近視になりやすいヒトである対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、６〜１８歳の近視患者又は６〜１８歳の非近視患者などの、６〜１８歳のヒトである対象に投与されることが記載されている。
指示書に、点眼薬は、近視患者又は非近視患者である対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、眼を近距離で使うヒトである対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、眼を近距離で使う、近視患者又は非近視患者である対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、近視になりやすいヒトである対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、指示書に、点眼薬は、６〜１８歳の近視患者又は６〜１８歳の非近視患者などの、６〜１８歳のヒトである対象に投与されることが記載されている。
本発明の別の態様は、ＮＩＴＭ（近方作業誘発性の一過性近視）の治療及び／又は予防に使用するための、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関し、
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つの医薬組成物である。
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つの医薬組成物である。
本発明の１つ又は複数の実施形態において、医薬組成物が眼用製剤、好ましくは点眼薬である。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物において、点眼薬が１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴投与され、好ましくは、点眼薬が結膜嚢の中に滴下される。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物において、
点眼薬が、眼を近距離で使うヒト又は近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、眼を近距離で使うヒトが近視患者又は非近視患者であり、
好ましくは、近視になりやすいヒトが６〜１８歳のヒトである。
点眼薬が、眼を近距離で使うヒト又は近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、眼を近距離で使うヒトが近視患者又は非近視患者であり、
好ましくは、近視になりやすいヒトが６〜１８歳のヒトである。
本発明の別の態様は、有効量の医薬を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＮＩＴＭを治療及び／又は予防する方法に関し、
医薬が、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であり、
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つに従う医薬組成物であり、
好ましくは、医薬組成物が眼用製剤、好ましくは点眼薬である。
医薬が、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であり、
好ましくは、薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、医薬組成物が本発明の項目のうちいずれか１つに従う医薬組成物であり、
好ましくは、医薬組成物が眼用製剤、好ましくは点眼薬である。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、ＮＩＴＭを治療及び／又は予防する方法において、
点眼薬が１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴、好ましくは就寝前に投与され、
好ましくは、点眼薬が結膜嚢の中に滴下される。
点眼薬が１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴、好ましくは就寝前に投与され、
好ましくは、点眼薬が結膜嚢の中に滴下される。
本発明の１つ又は複数の実施形態における、ＮＩＴＭを治療及び／又は予防する方法において、
点眼薬が、近視患者又は非近視患者である対象に投与され、
好ましくは、点眼薬が、眼を近距離で使うヒトである対象に投与され、
好ましくは、点眼薬が、眼を近距離で使う、近視患者又は非近視患者である対象に投与され、
好ましくは、点眼薬が、６〜１８歳のヒトなどの、近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、近視になりやすいヒトが近視患者又は非近視患者である。
点眼薬が、近視患者又は非近視患者である対象に投与され、
好ましくは、点眼薬が、眼を近距離で使うヒトである対象に投与され、
好ましくは、点眼薬が、眼を近距離で使う、近視患者又は非近視患者である対象に投与され、
好ましくは、点眼薬が、６〜１８歳のヒトなどの、近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、近視になりやすいヒトが近視患者又は非近視患者である。
実際の投薬量及び投与期間は、対象自身の健康状態によって、又は医師の助言に従って決定することができる。普通の状況下で、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、１年、１．５年、２年、２．５年、３年又は３年より長期など、短期又は長期で投与することができる。
本発明に関わる一部の用語は以下のとおりに説明される。
アトロピンの構造式が次式Ｉに示されている。
アトロピン硫酸塩の構造が次式ＩＩに示されている。
アトロピン硫酸塩の構造が次式ＩＩに示されている。
本発明において、「眼を近距離で使うヒト」という用語は、眼が注視の標的に比較的近いところで、連続的な注視を一定時間維持するヒトを指す。狭義において、「眼を近距離で使うヒト」、「近距離」又は「より近い距離」という用語については、眼と注視の標的との間の直線距離が１０ｃｍ〜５０ｃｍであることを意味し、「一定時間」は少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、又は４時間を超える時間を指し、「連続的な注視」は中断しない注視を指し、一部の個別事例において、１回、２回又は３回の中断は認められてもよいが、各中断時間は５秒を超えず、好ましくは３秒を超えず、又は２秒を超えない。一般に、眼を近距離で使うヒトには、以下に限定されないが、小学校及び中等学校の児童生徒、ホワイトカラー事務職員、電子ゲーム又はビデオに熱中するヒトなどが含まれ、注視の標的には、以下に限定されないが、電子表示デバイス（携帯電話の表示画面、コンピューターの表示画面、電子リーダーなど）、本、試験用紙などが含まれる。眼を近距離で使うヒトには、近視患者及び非近視患者が含まれる。
本発明において、「近視になりやすいヒト」という用語には、近視になりやすいが、まだ近視に罹患していないヒト、又は既に近視に罹患しており、近視の程度をさらに悪化させる可能性があるヒトが含まれる。一般的に言えば、６〜１８歳のヒト（小児、青年）は、眼及び視神経系がまだ十分に発達していないため、又は勉強するようプレッシャーを受けているか、若しくはビデオゲーム若しくはビデオを頻繁に使用するため、近視になりやすい。近視になりやすいヒトには、近視患者及び非近視患者、好ましくは６〜１８歳の近視患者又は非近視患者が含まれる。
本発明において、アトロピン又はその薬学的に許容される塩（例えば、アトロピン硫酸塩）の濃度は、別段の指定がなければ、質量／体積パーセンテージ濃度を指す。本発明において、アトロピン又はその薬学的に許容される塩（例えば、アトロピン硫酸塩）の含量は、別段の指定がなければ、質量／体積（ｇ／ｍｌ）パーセンテージ含量を指す。
本発明において、ある特定の賦形剤材料（例えば、ホウ酸）の含量は、別段の指定がなければ、質量／体積（ｇ／ｍｌ）パーセンテージ含量を指す。
質量／体積パーセンテージは、１００ミリリットルの体積中に含有される溶質のグラム数を指す。本発明に包含される液状製剤の相対密度は約１．０である。したがって、実際の調製プロセスでは、質量／体積パーセンテージは、１００グラム／１００ミリリットルとして計算することができる。したがって、質量／体積（ｇ／ｍｌ）パーセンテージは、およそ質量／質量（ｇ／ｇ）パーセンテージとすることもできる。
本発明の実施形態が、実施例とともに以下に詳細に記載されるが、以下の実施例は本発明を説明するために使用されているに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではないことを当業者は理解されよう。特定の条件が実施例中に指定されていなくても、その実施例は、従来の条件又は製造元により推奨される条件に従って実施されることになる。製造元の記載がなく使用されている試薬又は機器は、全て市販の従来製品である。
実施例１：ＮＩＴＭ治療の実験
１．実験用薬物
０．９％生理食塩水を用いて０．０１％アトロピン硫酸塩点眼薬を調製し、塩酸を用いてｐＨを６．０に調整した。これを試験群に投与するために使用した。
１．実験用薬物
０．９％生理食塩水を用いて０．０１％アトロピン硫酸塩点眼薬を調製し、塩酸を用いてｐＨを６．０に調整した。これを試験群に投与するために使用した。
２．実験方法
６〜１８歳の近視患者３０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を２群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。試験群には前述の実験用薬物を点眼し、対照群には０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の実験用薬物又は０．９％生理食塩水を、６カ月連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を定期的な時点で実施し、初期ＮＩＴＭ値、ＮＩＴＭの減衰時間、及び最高矯正視力を実現するためにかける眼鏡の等価球面度数を記録した。初期ＮＩＴＭ値が０．２０Ｄ以上減少した場合に（この数値は薬物の有効率を計算するために使用することができる）、有効性を決定した。
６〜１８歳の近視患者３０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を２群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。試験群には前述の実験用薬物を点眼し、対照群には０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の実験用薬物又は０．９％生理食塩水を、６カ月連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を定期的な時点で実施し、初期ＮＩＴＭ値、ＮＩＴＭの減衰時間、及び最高矯正視力を実現するためにかける眼鏡の等価球面度数を記録した。初期ＮＩＴＭ値が０．２０Ｄ以上減少した場合に（この数値は薬物の有効率を計算するために使用することができる）、有効性を決定した。
投与後の初期ＮＩＴＭ値がベースライン時の初期ＮＩＴＭと比較して０．２０Ｄ以上減少した場合に、薬物は有効であると決定した。
有効率＝有効な症例数／処置した患者数×１００％。
有効率＝有効な症例数／処置した患者数×１００％。
ここで、ベースライン時のＮＩＴＭは投与前のＮＩＴＭ値を指し、それは０日目のＮＩＴＭ値とし、ベースライン時の初期ＮＩＴＭは、近方作業後１０秒以内の平均屈折度数と０日目の投与前の近方作業前の屈折度数との間の差とした。ベースライン時のＮＩＴＭの測定方法は、以下の投与後各時点のＮＩＴＭの測定方法に従った。
ＮＩＴＭの測定：フォロプターを使用して検眼を行い（調節麻痺をしない）、検眼の結果に従って、全矯正フレーム眼鏡をかけて遠見視力を最高矯正視力に矯正し、等価球面度数を得た。完全な暗室で１０分間の休憩をとり、起こり得る調節をいずれも弛緩させた。次いで、赤外自動屈折度測定器（ＷＡＭ−５５００、Ｇｒａｎｄ Ｓｅｉｋｏ、日本）を使用し、両眼で５ｍ遠方の標識を見てもらい、右眼の遠見の屈折度数を測定し、データを記録した。次いで、近方作業を開始し、近方作業として両眼で読書を実施し、読む内容はフォントが１２ｐｔの簡体字中国語のテキストとし、眼と読み物との距離を３５〜４０ｃｍとし、読む時間を１時間とした。対象は全員、テキストに集中してテキストをはっきり見えるように保持するものとし、実験進行中に注意をそらすべきではないものとした。近方作業の終了後、対象にはすぐに（２秒以内）遠方の標識を見てもらった。全矯正フレーム眼鏡をかけた状態で右眼の遠見の屈折度数を再度測定し、初期ＮＩＴＭを記録した。初期ＮＩＴＭは、近方作業後１０秒以内の屈折度数と近方作業前の屈折度数との間の差とし（表１）、ＮＩＴＭの減衰時間は、初期ＮＩＴＭがゼロまで減少するのにかかる時間を指すものとした（減衰時間は、眼が近方作業に起因する一過性近視の後に日常レベルまで回復する速度を反映するものとした。単位：秒）。
３．実験結果
結果を下の表１〜表４に示した。
結果を下の表１〜表４に示した。
表１〜表４のデータから、６カ月継続投与した後、対照群の近視の進行は−０．３６±０．１３Ｄであり、試験群の近視の進行は−０．０７±０．１５Ｄであったことが分かる。すなわち、試験群は近視の度数の増加に対してある程度の制御効果を有した。しかしながら、投与期間が短かったため、対照群と試験群との間に統計的な差はなかった。これは、近視の進行の制御における低濃度のアトロピンの最近の研究の結果と潜在的に一致していた。シンガポールのＡＴＯＭ１プラセボ群における２年以内の近視の進行度合いは−１．２０±０．６９Ｄであり、ＡＴＯＭ２試験の０．０１％アトロピン群における２年以内の近視の進行は−０．４９±０．６３Ｄであった。つまり、低濃度のアトロピンの長期投与は近視の進行を制御することができた。
しかしながら、本試験において、本発明者らは以下のことを意外にも発見した：０．０１％アトロピンが短時間の近方作業に起因する一過性近視に対して治療効果を有すること；１カ月投与した後、対照群と試験群との間に、初期ＮＩＴＭ値及び減衰時間に関して有意差があった（一元配置分散分析）；薬物の有効率は、９０日投与した後、平衡状態に基本的に到達し（８０．００％を超えた）；３０日以降、試験群及び対照群の有効率は統計的に異なっていた（χ２検定）。
実施例２：様々な濃度のアトロピン硫酸塩点眼薬の、ＮＩＴＭに対する効果及び副作用に関する試験
１．実験用薬物
０．９％生理食塩水を使用して、アトロピン硫酸塩点眼薬を、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％の濃度でそれぞれ調製し、塩酸でそれぞれのｐＨを５．５に調整し、試験群に投与するために使用した。
１．実験用薬物
０．９％生理食塩水を使用して、アトロピン硫酸塩点眼薬を、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％の濃度でそれぞれ調製し、塩酸でそれぞれのｐＨを５．５に調整し、試験群に投与するために使用した。
２．実験方法
６〜１８歳の近視患者１２０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を８群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。７試験群には、０．９％生理食塩水を用いて調製した、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％のアトロピン硫酸塩点眼薬を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前の午後９時に、結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目の午前７時に実施し、初期ＮＩＴＭ値、ＮＩＴＭの減衰時間及び瞳孔径を記録した。
６〜１８歳の近視患者１２０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を８群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。７試験群には、０．９％生理食塩水を用いて調製した、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％のアトロピン硫酸塩点眼薬を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前の午後９時に、結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目の午前７時に実施し、初期ＮＩＴＭ値、ＮＩＴＭの減衰時間及び瞳孔径を記録した。
フォロプターにより検眼を行い（調節麻痺をしない）、瞳孔径を測定した。検眼の結果に従って、全矯正フレーム眼鏡をかけて遠見視力を最高矯正視力に矯正し、等価球面度数を得た。完全な暗室で１０分間の休憩をとり、起こり得る調節をいずれも弛緩させた。次いで、赤外自動屈折度測定器（ＷＡＭ−５５００、Ｇｒａｎｄ Ｓｅｉｋｏ、日本）を使用し、両眼で５ｍ遠方の標識を見てもらい、右眼の遠見の屈折度数を測定し、データを記録した。次いで、近方作業を開始し、近方作業として両眼で読書を実施し、読む内容はフォントが１２ｐｔの簡体字中国語のテキストとし、眼と読み物との距離を３５〜４０ｃｍとし、読む時間を１時間とした。対象は全員、テキストに集中してテキストをはっきり見えるように保持するものとし、実験進行中に注意をそらすべきではないものとした。近方作業の終了後、対象にはすぐに（２秒以内）遠方の標識を見てもらった。全矯正フレーム眼鏡をかけた状態で右眼の遠見の屈折度数を再度測定した。
３．実験結果
結果を下の表５〜表７に示した。
結果を下の表５〜表７に示した。
治療効果を、初期ＮＩＴＭ値とＮＩＴＭの減衰時間との組合せにより判定し、統計的な差があった場合に有効性を決定した。詳細には、初期ＮＩＴＭ値を主要因とし、減衰時間を二次的な要因とした。初期ＮＩＴＭ値が差を示した場合に、決定がなされることを可能とした。統計は一元配置分散分析を使用して実施し、Ｐ＜０．０５の場合に統計的な差があると考えた。
表５、表６及び表７のデータから、低濃度のアトロピンはＮＩＴＭに対して治療効果を有し、用量効果関係を有することが分かる。用量が０．０２％に増加した場合、治療効果の増強は減少し、瞳孔径は、１４日間点眼した後、徐々に有意差を示した。
実施例３：様々なｐＨ値のアトロピン硫酸塩点眼薬の、ＮＩＴＭに対する効果に関する試験
１．実験用薬物
０．９％塩化ナトリウム溶液を使用して、０．０１％アトロピン硫酸塩点眼薬を調製し、塩酸を用いて、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５のｐＨ値にそれぞれ調整し、試験群に投与するために使用した。
１．実験用薬物
０．９％塩化ナトリウム溶液を使用して、０．０１％アトロピン硫酸塩点眼薬を調製し、塩酸を用いて、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５のｐＨ値にそれぞれ調整し、試験群に投与するために使用した。
２．実験方法
６〜１８歳の近視患者１０５名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を７群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。６つの試験群には、上記の調製したアトロピン硫酸塩点眼薬（そのｐＨ値は、それぞれ、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５とした）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及びＮＩＴＭの減衰時間を記録した。
６〜１８歳の近視患者１０５名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を７群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。６つの試験群には、上記の調製したアトロピン硫酸塩点眼薬（そのｐＨ値は、それぞれ、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５とした）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及びＮＩＴＭの減衰時間を記録した。
フォロプターにより検眼を行った（調節麻痺をしない）。検眼の結果に従って、全矯正フレーム眼鏡をかけて遠見視力を最高矯正視力に矯正し、等価球面度数を得た。完全な暗室で１０分間の休憩をとり、起こり得る調節をいずれも弛緩させた。次いで、赤外自動屈折度測定器（ＷＡＭ−５５００、Ｇｒａｎｄ Ｓｅｉｋｏ、日本）を使用し、両眼で５ｍ遠方の標識を見てもらい、右眼の遠見の屈折度数を測定し、データを記録した。次いで、近方作業を開始し、近方作業として両眼で読書を実施し、読む内容はフォントが１２ｐｔの簡体字中国語のテキストとし、眼と読み物との距離を３５〜４０ｃｍとし、読む時間を１時間とした。対象は全員、テキストに集中してテキストをはっきり見えるように保持するものとし、実験進行中に注意をそらすべきではないものとした。近方作業の終了後、対象にはすぐに（２秒以内）遠方の標識を見てもらった。全矯正フレーム眼鏡をかけた状態で右眼の遠見の屈折度数を再度測定した。
３．実験結果
結果を下の表８〜表９に示した。
結果を下の表８〜表９に示した。
表８及び表９のデータから、ｐＨ値はＮＩＴＭの治療におけるアトロピンの効果に影響を及ぼしたことが分かる。処置の効果は、４．５〜５．５の範囲内のｐＨ値において最良であった。ｐＨが６．０以上に増加した場合、効果は減少し、このことは、ＮＩＴＭを治療するためのアトロピン点眼薬のｐＨ値は、好ましくは４．５〜５．５の範囲とするべきであることを示唆するものであった。
実施例４〜８：様々な処方のアトロピン硫酸塩点眼薬の、ＮＩＴＭに対する効果に関する試験（１）
１．実験用薬物及びその調製方法
１．実験用薬物及びその調製方法
調製方法は、以下のとおりとした。
（１）８０℃〜９０℃の注射用水１０ｇを用意し、処方量のヒプロメロース（存在させる場合）を添加し、３０℃以下の注射用水を２０ｇまで補充し、撹拌して溶解させ、後に使用するための透明な溶液を得た；
（２）６５℃〜７５℃の注射用水５０ｇを用意し、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの各処方量を順序どおりに添加して溶解し、３０℃以下になるまで静置し、処方量のアトロピン硫酸塩を添加し、撹拌して溶解させた；
（３）（１）で得られたヒプロメロース溶液と（２）で得られた溶液とを均質に混合した；
（４）全体量が１００ｇになるまで水を補充し、均等に撹拌し、０．２２μｍフィルター膜で濾過及び滅菌し、包装した。
（１）８０℃〜９０℃の注射用水１０ｇを用意し、処方量のヒプロメロース（存在させる場合）を添加し、３０℃以下の注射用水を２０ｇまで補充し、撹拌して溶解させ、後に使用するための透明な溶液を得た；
（２）６５℃〜７５℃の注射用水５０ｇを用意し、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの各処方量を順序どおりに添加して溶解し、３０℃以下になるまで静置し、処方量のアトロピン硫酸塩を添加し、撹拌して溶解させた；
（３）（１）で得られたヒプロメロース溶液と（２）で得られた溶液とを均質に混合した；
（４）全体量が１００ｇになるまで水を補充し、均等に撹拌し、０．２２μｍフィルター膜で濾過及び滅菌し、包装した。
これらを試験群に投与するために使用した。
２．実験方法
６〜１８歳の近視患者９０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を６群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例４〜８において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及びＮＩＴＭの減衰時間を記録した。
６〜１８歳の近視患者９０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を６群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例４〜８において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及びＮＩＴＭの減衰時間を記録した。
フォロプターを使用して検眼を行い（調節麻痺をしない）、検眼の結果に従って、全矯正フレーム眼鏡をかけて遠見視力を最高矯正視力に矯正し、等価球面度数を得た。完全な暗室で１０分間の休憩をとり、起こり得る調節をいずれも弛緩させた。次いで、赤外自動屈折度測定器（ＷＡＭ−５５００、Ｇｒａｎｄ Ｓｅｉｋｏ、日本）を使用し、両眼で５ｍ遠方の標識を見てもらい、右眼の遠見の屈折度数を測定し、データを記録した。次いで、近方作業を開始し、近方作業として両眼で読書を実施し、読む内容はフォントが１２ｐｔの簡体字中国語のテキストとし、眼と読み物との距離を３５〜４０ｃｍとし、読む時間を１時間とした。対象は全員、テキストに集中してテキストをはっきり見えるように保持するものとし、実験進行中に注意をそらすべきではないものとした。近方作業の終了後、対象にはすぐに（２秒以内）遠方の標識を見てもらった。全矯正フレーム眼鏡をかけた状態で右眼の遠見の屈折度数を再度測定し、初期ＮＩＴＭを記録した。
３．実験結果
結果を下の表１０〜表１１に示した。
結果を下の表１０〜表１１に示した。
表１０及び表１１のデータから、アトロピンが０．００５％〜０．０２％の濃度で点眼薬として調製された後、アトロピン点眼薬は、ＮＩＴＭの治療において用量効果関係を示したことが分かる。ヒプロメロースが処方薬に添加された後、治療効果が増強される傾向にあり、この傾向は高濃度の製剤においてより明白であったが、治療濃度の変化と比較すると、その増強効果は弱かった。しかしながら、アトロピン硫酸塩の濃度が同じである場合、ヒプロメロースが製剤に添加されることが好ましいことが、それでもなお示唆された。
実施例９〜１３：様々な処方のアトロピン硫酸塩点眼薬の、ＮＩＴＭに対する効果に関する試験（２）
１．実験用薬物及びその調製方法
１．実験用薬物及びその調製方法
調製方法：
（１）８０℃〜９０℃の注射用水１０ｇを用意し、処方量のヒプロメロースを添加し、十分に分散及び膨潤させ、３０℃以下の注射用水を２０ｇまで補充し、撹拌して溶解させ、後に使用するための透明な溶液を得た；
（２）６５℃〜７５℃の注射用水５０ｇを用意し、ホウ酸、プロピレングリコール又は塩化ナトリウム（存在させる場合）、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの各処方量を順序どおりに添加して溶解し、３０℃以下になるまで静置し、処方量のアトロピン硫酸塩を添加し、撹拌して溶解させた；
（３）（１）で得られたヒプロメロース溶液と（２）で得られた溶液とを均質に混合した；
（４）（３）で得られた混合溶液に、全体量が１００ｇに到達するまで水を補充し、均等に撹拌し、０．２２μｍフィルター膜で濾過及び滅菌し、包装した。
（１）８０℃〜９０℃の注射用水１０ｇを用意し、処方量のヒプロメロースを添加し、十分に分散及び膨潤させ、３０℃以下の注射用水を２０ｇまで補充し、撹拌して溶解させ、後に使用するための透明な溶液を得た；
（２）６５℃〜７５℃の注射用水５０ｇを用意し、ホウ酸、プロピレングリコール又は塩化ナトリウム（存在させる場合）、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの各処方量を順序どおりに添加して溶解し、３０℃以下になるまで静置し、処方量のアトロピン硫酸塩を添加し、撹拌して溶解させた；
（３）（１）で得られたヒプロメロース溶液と（２）で得られた溶液とを均質に混合した；
（４）（３）で得られた混合溶液に、全体量が１００ｇに到達するまで水を補充し、均等に撹拌し、０．２２μｍフィルター膜で濾過及び滅菌し、包装した。
これらを試験群に投与するために使用した。
２．実験方法
６〜１８歳の近視患者９０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を６群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例９〜１３において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値、ＮＩＴＭの減衰時間及びＮＩＴＭの検出前の瞳孔径を記録した。
６〜１８歳の近視患者９０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を６群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例９〜１３において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値、ＮＩＴＭの減衰時間及びＮＩＴＭの検出前の瞳孔径を記録した。
フォロプターを使用して検眼を行い（調節麻痺をしない）、瞳孔径を測定し、検眼の結果に従って、全矯正フレーム眼鏡をかけて遠見視力を最高矯正視力に矯正し、等価球面度数を得た。完全な暗室で１０分間の休憩をとり、起こり得る調節をいずれも弛緩させた。次いで、赤外自動屈折度測定器（ＷＡＭ−５５００、Ｇｒａｎｄ Ｓｅｉｋｏ、日本）を使用し、両眼で５ｍ遠方の標識を見てもらい、右眼の遠見の屈折度数を測定し、データを記録した。次いで、近方作業を開始し、近方作業として両眼で読書を実施し、読む内容はフォントが１２ｐｔの簡体字中国語のテキストとし、眼と読み物との距離を３５〜４０ｃｍとし、読む時間を１時間とした。対象は全員、テキストに集中してテキストをはっきり見えるように保持するものとし、実験進行中に注意をそらすべきではないものとした。近方作業の終了後、対象にはすぐに（２秒以内）遠方の標識を見てもらった。全矯正フレーム眼鏡をかけた状態で右眼の遠見の屈折度数を再度測定した。
３．実験結果
結果を下の表１２〜表１４に示した。
結果を下の表１２〜表１４に示した。
表１２及び表１３のデータの比較は、ホウ酸が緩衝系として使用された場合、ＮＩＴＭに対するアトロピン点眼薬の治療効果は、リン酸緩衝系の場合の治療効果より良好であることを示した。ポリオールが浸透圧調節剤として使用された場合、治療効果は無機塩の浸透圧調節剤の場合の治療効果よりわずかに良好であったが、本発明者らは、ホウ酸のみがｐＨ調節剤として使用され、同時に浸透圧を調整するために使用された場合に、格段に良好な治療効果が実現されることを、意外にも発見した。
表１４のデータから、ホウ酸緩衝塩系は、ＮＩＴＭに対する治療効果を改善するだけでなく、散瞳性副作用を低くすることもできたこと、特にホウ酸が単独で使用された場合（実施例１３）に最も弱い散瞳効果が実現したことが分かる。
実施例１４〜１８：様々な処方のアトロピン硫酸塩点眼薬の、ＮＩＴＭに対する効果に関する試験（３）
１．実験用薬物及びその調製方法
１．実験用薬物及びその調製方法
調製方法：
（１）８０℃〜９０℃の注射用水１０ｇを用意し、処方量のヒプロメロース又はヒアルロン酸ナトリウム（存在させる場合）を添加し、十分に分散及び膨潤させ、３０℃以下の注射用水を２０ｇまで補充し、撹拌して溶解させ、後に使用するための透明な溶液を得た；
（２）６５℃〜７５℃の注射用水５０ｇを用意し、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウム（存在させる場合）の各処方量を順序どおりに添加して溶解し、３０℃以下になるまで静置し、処方量のアトロピン硫酸塩を添加し、撹拌して溶解させた；
（３）（１）で得られた溶液と（２）で得られた溶液とを均質に混合した；
（４）（３）で得られた混合溶液に、全体量が１００ｇに到達するまで水を補充し、均等に撹拌し、０．２２μｍフィルター膜で濾過及び滅菌し、包装した。
（１）８０℃〜９０℃の注射用水１０ｇを用意し、処方量のヒプロメロース又はヒアルロン酸ナトリウム（存在させる場合）を添加し、十分に分散及び膨潤させ、３０℃以下の注射用水を２０ｇまで補充し、撹拌して溶解させ、後に使用するための透明な溶液を得た；
（２）６５℃〜７５℃の注射用水５０ｇを用意し、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウム（存在させる場合）の各処方量を順序どおりに添加して溶解し、３０℃以下になるまで静置し、処方量のアトロピン硫酸塩を添加し、撹拌して溶解させた；
（３）（１）で得られた溶液と（２）で得られた溶液とを均質に混合した；
（４）（３）で得られた混合溶液に、全体量が１００ｇに到達するまで水を補充し、均等に撹拌し、０．２２μｍフィルター膜で濾過及び滅菌し、包装した。
これらを試験群に投与するために使用した。
２．実験方法
６〜１８歳の近視患者９０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を６群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例１４〜１８において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及び減衰時間を記録した。
６〜１８歳の近視患者９０名を選択した。選択された患者は、眼の屈折度数が−０．５０ＤＳ〜−５．００ＤＳ、乱視が≦−１．０ＤＣ、初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２５Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらの患者を６群に無作為に分け、各群の患者を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例１４〜１８において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、前述の薬物又は０．９％生理食塩水を、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及び減衰時間を記録した。
フォロプターを使用して検眼を行い（調節麻痺をしない）、瞳孔径を測定し、検眼の結果に従って、全矯正フレーム眼鏡をかけて遠見視力を最高矯正視力に矯正し、等価球面度数を得た。完全な暗室で１０分間の休憩をとり、起こり得る調節をいずれも弛緩させた。次いで、赤外自動屈折度測定器（ＷＡＭ−５５００、Ｇｒａｎｄ Ｓｅｉｋｏ、日本）を使用し、両眼で５ｍ遠方の標識を見てもらい、右眼の遠見の屈折度数を測定し、データを記録した。次いで、近方作業を開始し、近方作業として両眼で読書を実施し、読む内容はフォントが１２ｐｔの簡体字中国語のテキストとし、眼と読み物との距離を３５〜４０ｃｍとし、読む時間を１時間とした。対象は全員、テキストに集中してテキストをはっきり見えるように保持するものとし、実験進行中に注意をそらすべきではないものとした。近方作業の終了後、対象にはすぐに（２秒以内）遠方の標識を見てもらった。全矯正フレーム眼鏡をかけた状態で右眼の遠見の屈折度数を再度測定し、初期ＮＩＴＭを記録した。
３．実験結果
結果を下の表１５〜表１６に示した。
結果を下の表１５〜表１６に示した。
結果は、本発明の医薬組成物が、近視の患者においてＮＩＴＭを有効に治療及び／又は予防することができたことを示している。加えて、結果はまた、実施例１４〜１７において調製された医薬組成物の効果は類似していたが、実施例１８の医薬組成物の効果は相対的に劣り、したがって好ましいｐＨは６．０以下であることを示した。
実施例１９〜２３：様々な処方のアトロピン硫酸塩点眼薬の、ＮＩＴＭに対する効果に関する試験（４）
１．実験用薬物及びその調製方法
実施例１９〜２３で使用した実験用薬物は、以前の実施例１４〜１８で使用したものと全く同じとした。
１．実験用薬物及びその調製方法
実施例１９〜２３で使用した実験用薬物は、以前の実施例１４〜１８で使用したものと全く同じとした。
これらを試験群に投与するために使用した。
２．実験方法
正常な視力の６〜１８歳のヒト９０名を選択し、これらのヒトは初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２０Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらのヒトを６群に無作為に分け、各群を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例１４〜１８において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及び減衰時間を記録した。
正常な視力の６〜１８歳のヒト９０名を選択し、これらのヒトは初期ＮＩＴＭ値が≧−０．２０Ｄで、正常眼圧が２１ｍｍＨｇを超えず、これらのヒトを６群に無作為に分け、各群を１５名とした。５つの試験群には、上記のアトロピン点眼薬（実施例１４〜１８において調製した）を別々に点眼し、対照群には、０．９％生理食塩水を点眼した。各群に、１日１回、一方の眼につき毎回１滴を投与し、２週間連続で就寝前に結膜嚢の中に滴下した。ＮＩＴＭの検出を、０日目、７日目、１４日目に実施し、初期ＮＩＴＭ値及び減衰時間を記録した。
フォロプターを使用して検眼を行い（調節麻痺をしない）、瞳孔径を測定し、検眼の結果に従って、全矯正フレーム眼鏡をかけて遠見視力を最高矯正視力に矯正し、等価球面度数を得た。完全な暗室で１０分間の休憩をとり、起こり得る調節をいずれも弛緩させた。次いで、赤外自動屈折度測定器（ＷＡＭ−５５００、Ｇｒａｎｄ Ｓｅｉｋｏ、日本）を使用し、両眼で５ｍ遠方の標識を見てもらい、右眼の遠見の屈折度数を測定し、データを記録した。次いで、近方作業を開始し、近方作業として両眼で読書を実施し、読む内容はフォントが１２ｐｔの簡体字中国語のテキストとし、眼と読み物との距離を３５〜４０ｃｍとし、読む時間を１時間とした。対象は全員、テキストに集中してテキストをはっきり見えるように保持するものとし、実験進行中に注意をそらすべきではないものとした。近方作業の終了後、対象にはすぐに（２秒以内）遠方の標識を見てもらった。全矯正フレーム眼鏡をかけた状態で右眼の遠見の屈折度数を再度測定し、初期ＮＩＴＭを記録した。
３．実験結果
結果を下の表１７〜表１８に示した。
結果を下の表１７〜表１８に示した。
結果は、本発明の医薬組成物が、正常な視力の対象においてＮＩＴＭを有効に治療及び／又は予防することができることを示した。加えて、結果はまた、実施例１４〜１７において調製された医薬組成物の効果は類似しており、実施例１８の医薬組成物の効果は相対的に劣り、したがって好ましいｐＨは６．０以下であることを示した。
本発明の特定の実施形態を詳細に記載してきたが、開示されている全ての教示によれば、その詳細に対して種々の変更及び代替がなされ得ること、及びこれらの変更は全て本発明の保護範囲内にあることを当業者は理解されよう。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物により、付与されている。
Claims (23)
- アトロピン又はその薬学的に許容される塩を０．００１％〜０．２％の量で、及び１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物が４．０〜６．５のｐＨ値を有し、
前記医薬組成物がｐＨ調整剤を０．０５％〜５％の量で含み、
前記ｐＨ調整剤が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩からなる群から選択される１つ又は複数である、
医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、眼用液状製剤（例えば、点眼薬、洗眼液又は眼内注射液）、眼用半固形製剤（例えば、眼軟膏、眼用クリーム又は眼用ゲル）、又は眼用固形製剤（例えば、眼用フィルム、眼用丸剤又は眼内挿入剤）などの眼用製剤であり、任意選択で、前記眼用液状製剤が、固形状で包装されていてもよく、前記製剤に溶媒が別個に提供され、溶液又は懸濁液が使用前に調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記アトロピン又はその薬学的に許容される塩が、０．００１％〜０．１％、好ましくは０．００５％〜０．０５％、より好ましくは０．００５％〜０．０２％、より好ましくは０．００５％〜０．０１５％、特に好ましくは０．０１％の濃度又は含量を有し、好ましくは、前記アトロピンの薬学的に許容される塩が硫酸アトロピンである、請求項２に記載の医薬組成物。
- ４．０〜６．０、好ましくは４．５〜６．０、より好ましくは４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ｐＨ調整剤が、０．５％〜５％、より好ましくは１％〜３％、さらに好ましくは１．５％〜２．５％、特に好ましくは１．７５％〜２．０％の含量を有し、
好ましくは、前記クエン酸塩がクエン酸ナトリウムであり、及び／又は前記ホウ酸塩が四ホウ酸ナトリウムである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - ホウ酸を、０．５％〜３％、１％〜３％、１．５％〜２．５％、１．７５％〜２．２５％又は１．７５％〜２％の量で含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 以下の物品１）〜５）：
１）ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒアルロン酸ナトリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である増粘剤であって、好ましくは、０．０１％〜５％、好ましくは０．５％〜３％、より好ましくは０．５％〜１．５％、特に好ましくは０．８％〜１．２％の含量を有する増粘剤、
２）例えば、グリセリン、マンニトール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム及び塩化カリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である浸透圧調節剤、
３）例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン静菌剤及びポリクオタニウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である防腐剤、
４）例えば、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸カルシウムナトリウムからなる群から選択される任意の１つ又は複数である安定化剤、
５）適切な量の水
から選択される任意の１つ又は複数をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物中の成分及びその含量が、以下の群（１）〜（８）：
（１）
アトロピン硫酸塩 ０．０５〜０．１５重量部
ヒプロメロース ０．５〜１．５重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０〜０．１重量部
ホウ酸 １．５〜２．５重量部
エデト酸二ナトリウム ０〜０．１重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜６．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（２）
アトロピン硫酸塩 ０．０１重量部
ヒプロメロース ０．５〜１．２重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０〜０．０５重量部
ホウ酸 １．５〜２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．００５〜０．１重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（３）
アトロピン硫酸塩 ０．０１重量部
ヒプロメロース ０．８〜１．０重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２〜０．０５重量部
ホウ酸 １．７５〜２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１〜０．０５重量部
塩化ベンザルコニウム ０〜０．０１重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５〜５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（４）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース ０．８００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０２重量部
ホウ酸 ２．００重量部
エデト酸二ナトリウム ０．００５重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを４．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（５）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース ０．５００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０５重量部
ホウ酸 ２．００重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１０重量部
塩化ベンザルコニウム ０．０１０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（６）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．０００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 １．７５０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０５０重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．５に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（７）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．２００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 ２．０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．０１０重量部
塩化ベンザルコニウム ０．０１０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを５．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
（８）
アトロピン硫酸塩 ０．０１０重量部
ヒプロメロース １．０００重量部
ヒアルロン酸ナトリウム ０重量部
ホウ酸 １．７５０重量部
エデト酸二ナトリウム ０．１００重量部
塩化ベンザルコニウム ０重量部
塩酸又は水酸化ナトリウム、添加してｐＨを６．０に調整する
注射用水、添加して１００重量部とする；
から選択される任意の１群である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - ＮＩＴＭの治療及び／又は予防のための医薬の製造における、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用であって、
好ましくは、前記薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、前記医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、前記医薬組成物が請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物である、
使用。 - 前記医薬が眼用製剤、好ましくは点眼薬である、請求項９に記載の使用。
- 前記点眼薬が１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴投与され、好ましくは、前記点眼薬が結膜嚢の中に滴下される、請求項１０に記載の使用。
- 前記点眼薬が、眼を近距離で使うヒト又は近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、前記眼を近距離で使うヒトが近視患者又は非近視患者であり、
好ましくは、前記近視になりやすいヒトが６〜１８歳のヒトであり、
好ましくは、前記近視になりやすいヒトが近視患者又は非近視患者である、
請求項１０又は１１に記載の使用。 - 医薬及び指示書を含む、包装された医薬製品であって、
前記医薬が、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であり、
好ましくは、前記薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、前記医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、前記医薬組成物が請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、
好ましくは、前記医薬が眼用製剤、好ましくは点眼薬である、
包装された医薬製品。 - 前記指示書に、前記点眼薬は１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴投与されることが記載されており、
好ましくは、前記指示書に、前記点眼薬は結膜嚢の中に滴下されることも記載されている、
請求項１１に記載の包装された医薬製品。 - 前記指示書に、前記点眼薬は、近視患者又は非近視患者である対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、前記指示書に、前記点眼薬は、眼を近距離で使うヒトである対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、前記指示書に、前記点眼薬は、眼を近距離で使う、近視患者又は非近視患者である対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、前記指示書に、前記点眼薬は、近視になりやすいヒトである対象に投与されることが記載されており、
好ましくは、前記指示書に、前記点眼薬は、６〜１８歳の近視患者又は６〜１８歳の非近視患者などの、６〜１８歳のヒトである対象に投与されることが記載されている、
請求項１３又は１４に記載の包装された医薬製品。 - ＮＩＴＭの治療及び／又は予防に使用するための、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
好ましくは、前記薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、前記医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、前記医薬組成物が請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物である、
医薬組成物。 - 前記医薬組成物が眼用製剤、好ましくは点眼薬である、請求項１６に記載のアトロピン若しくは薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 前記点眼薬が１日１回又は１日おきに、毎回１〜２滴投与され、好ましくは、前記点眼薬が結膜嚢の中に滴下される、請求項１７に記載のアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 前記点眼薬が、眼を近距離で使うヒト又は近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、前記眼を近距離で使うヒトが近視患者又は非近視患者であり、
好ましくは、前記近視になりやすいヒトが６〜１８歳のヒトである、
請求項１７又は１８に記載のアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。 - 有効量の医薬品を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＮＩＴＭを治療及び／又は予防する方法であって、
前記医薬品が、アトロピン若しくはその薬学的に許容される塩、又はアトロピン若しくはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であり、
好ましくは、前記薬学的に許容される塩がアトロピン硫酸塩であり、
好ましくは、前記医薬組成物が１種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み、
好ましくは、前記医薬組成物が請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物である、
方法。 - 前記医薬組成物が眼用製剤、好ましくは点眼薬である、請求項２０に記載のＮＩＴＭを治療及び／又は予防する方法。
- 前記点眼薬が１日１回又は１日おきに１回、毎回１〜２滴、好ましくは就寝前に投与され、
好ましくは、前記点眼薬が結膜嚢の中に滴下される、
請求項２１に記載のＮＩＴＭを治療及び／又は予防する方法。 - 前記点眼薬が、近視患者又は非近視患者である対象に投与され、
好ましくは、前記点眼薬が、眼を近距離で使うヒトである対象に投与され、
好ましくは、前記点眼薬が、眼を近距離で使う、近視患者又は非近視患者である対象に投与され、
好ましくは、前記点眼薬が、６〜１８歳のヒトなどの、近視になりやすいヒトである対象に投与され、
好ましくは、前記近視になりやすいヒトが近視患者又は非近視患者である、
請求項２１又は２２に記載のＮＩＴＭを治療及び／又は予防する方法。
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