CN110923288A - 一种wxfl10203614中间体的生物学拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法。其包括：将7‑(甲氧基羰基)‑5,6,7,8‑四氢咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL‑B)与有机溶剂混合；过滤，溶解浓缩；以及通过硅胶柱层析分离，得到(7R)‑7‑(甲氧基羰基)‑5,6,7,8‑四氢咪唑并[1,2‑a]吡啶‑2‑羧酸乙酯。本发明具有催化效率高，环保无污染等特点。

Description

一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法
领域
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法。
背景
JAK激酶(Janus kinase)是一种非受体酪氨酸激酶，在受到特异性生长因子、生长激素、趋化因子、细胞因子和多种细胞表面受体刺激后被激活，使其具有酪氨酸激酶活性并成对结合，二聚体JAK能发生自发性磷酸化，与STAT蛋白结合，使STAT转录因子磷酸化并转移到细胞核内，影响DNA转录，从而影响基因的表达。
JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中，JAK1、JAK2和TYK2广泛存在于体内各种组织和细胞中，JAK3主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。基于JAK激酶家族中各亚型的功能特点和特殊的组织分布，JAK1已成为免疫、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点；JAK2已成为血液系统相关疾病治疗和预防的确切作用靶点；JAK3已成为治疗自身免疫性疾病的热门靶标。
WXFL10203614是本公司具有完全知识产权的新一代JAK抑制剂，已经获得临床批件，现正在进行临床试验。
Figure BDA0002326091210000011
(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(Ⅰ)是WXFL10203614合成过程中的重要中间体，申报工艺使用化学拆分方法得到，收率低，损耗大，废料多，急需开发一种绿色拆分方法大批量生产，以便于接下来的临床使用及生产。
概述
本公开涉及一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法，其包括：
将7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合；
过滤，溶解浓缩；以及
通过硅胶柱层析分离，得到所述(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
定义
在本公开中，术语“生物拆分法”是利用酶制剂、细菌等广泛的生物手性物质与外消旋体作用进行的，反应主要是酶催化的动力学拆分。酶由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个不对称环境，有利于对外消旋体的识别，属于高度手性的催化剂。在一定条件下，酶的活性中心只能识别并催化外消旋体中的一种对映体，从而可以将两个对映体分开。
在本公开中，术语“南极假丝酵母脂肪酶”是一个球状蛋白，由317个氨基酸组成，对非水溶性和水溶性物质有很强的催化活性。
在本公开中，术语“硅胶层析法”的分离原理是根据物质在硅胶上的吸附力不同而得到分离，一般情况下极性较大的物质易被硅胶吸附，极性较弱的物质不易被硅胶吸附，整个层析过程即是吸附、解吸、再吸附、再解吸过程。
在本公开中，术语“洗脱”是指在洗脱法色谱操作中，流动相携带待测组分在色谱柱内向前移动并流出色谱柱的过程，所用流动相称为洗脱剂。
在本公开中，术语“光学活性”是指手性分子的两个对映体中，各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度，其数值相同但方向相反。化合物样品的对映体组成可用术语"对映体过量"或"e.e.％"来描述。它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。
具体实施方式
本公开涉及一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法，其包括：
将7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合；
过滤，溶解浓缩；以及
通过硅胶柱层析分离，得到所述(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
反应式如下：
Figure BDA0002326091210000031
在某些实施方案中，“(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯”是无锡福祈制药有限公司提供的。
在某些实施方案中，月桂酸酯的R选自环烷基，烷基、杂烷基或芳基。
在某些实施方案中，月桂酸酯的R选自甲基、乙基或苄基。
在某些实施方案中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、环己烷、正庚烷、二氧六环、乙酸乙酯、氯仿或其混合物。
在某些实施方案中，有机溶剂选自二氧六环。
在某些实施方案中，7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合温度为0℃至100℃。
在某些实施方案中，7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合温度为室温。
在某些实施方案中，7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合温度时间为0至72小时。
在某些实施方案中，7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合温度时间为20至60小时。
在某些实施方案中，7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合温度时间为48小时。
在某些实施方案中，月桂酸酯与原料的质量比为0.8至2.5。
在某些实施方案中，月桂酸酯与原料的质量比为1.2。
在某些实施方案中，硅胶柱分离洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/环己烷、氯仿/乙醇或其混合物。
在某些实施方案中，硅胶柱分离洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇。
在某些实施方案中，二氯甲烷与甲醇的体积比为50:1。
实施例1
本实施例公开了一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法，制备方法：
7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯20.9g溶于220ml二氧六环，加入月桂酸甲酯25.7g和固定化的的南极假死酵母脂肪酶7.4g，室温搅拌反应48h，过滤除去脂肪酶，溶解浓缩后硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(50:1)，得到(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯9.41g，底物转化率为45％，ee值99.3％。
实施例2
本实施例公开了一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法，制备方法：
7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯20.9g溶于220ml二氧六环，加入月桂酸乙酯27.1g和固定化的的南极假死酵母脂肪酶7.4g，室温搅拌反应48h，过滤除去脂肪酶，溶解浓缩后硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(50:1)，得到(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯9.30g，底物转化率为43％，ee值99.6％。
实施例3
本实施例公开了一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法，制备方法：
7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯20.9g溶于220ml二氧六环，加入月桂酸苄酯33.5g和固定化的的南极假死酵母脂肪酶7.4g，室温搅拌反应48h，过滤除去脂肪酶，溶解浓缩后硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(50/1)，得到(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯9.46g，底物转化率为46％，ee值99.3％。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (7)

1.一种WXFL10203614中间体的生物学拆分方法，其包括：
将7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合；
过滤，溶解浓缩；以及
通过硅胶柱层析分离，得到所述(7R)-7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯。
2.如权利要求1所述的生物学拆分方法，其中所述月桂酸酯的R选自环烷基、烷基、杂烷基、芳基或芳烷基，优选月桂酸酯的R为甲基、乙基或苄基。
3.如权利要求1或2所述的生物学拆分方法，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、环己烷、正庚烷、二氧六环、乙酸乙酯、氯仿或其混合物，优选有机溶剂选自二氧六环。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的生物学拆分方法，其中所述7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合温度为0℃至100℃，优选为室温。
5.如权利要求4所述的生物学拆分方法，其中所述7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯、月桂酸酯、南极假丝酵母脂肪酶(CAL-B)与有机溶剂混合时间为0至72小时，优选为20至60小时，更优选为48小时。
6.如权利要求4或5所述的生物学拆分方法，其中所述月桂酸酯与所述7-(甲氧基羰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的质量比为0.8至2.5，优选为1.2。
7.如权利要求4至6中任一权利要求所述的生物学拆分方法，其中所述硅胶柱层析分离洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/环己烷或氯仿/乙醇，优选硅胶柱层析洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，更优选二氯甲烷与甲醇的体积比为50:1。
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