CN110922399B - 2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑吡啶基‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸红没药烯酯香料的合成方法，以烟酰胺为起始物料，与P2S5反应后得到了硫代烟酰胺，硫代烟酰胺与2‑氯乙酰乙酸乙酯进行成环反应得到了2‑吡啶基‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯，经水解后得到了2‑吡啶基‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸，在酸催化剂的作用下，高效率的合成了2‑吡啶基‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸红没药烯酯香料，该香料具有良好的抗菌性能，可耐多种细菌，且可同时用于动物诱食和化妆品中，用于动物诱食中，不仅可以增加家禽的适口性和采食量，更重要的是可以提高家禽的免疫力，降低发病率；用于化妆品时，在护肤的同时，无需额外添加防腐抗菌剂和香精，并且减少了敏感肌肤的不适感，具有良好的应用前景。

Description

2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法
技术领域
本发明属于香料技术领域，具体涉及一种2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法。
背景技术
酰基噻唑是一种食用香料,它具有坚果豆香、奶香、蛋腥气、肉香，从而用于坚果类、奶香肉类及调味料香精中,美国已批准使用(FEMA登记号为3328)。尽管它在食品体系中含量很低,但由于阈值很小,所以常常可以赋予食品加香体系特征风味,可在肉类、坚果类香精中使用,在饮料中用量为0.0002‰，冰淇淋中用量为0.0009‰，口香糖中用量为0.0006‰，糖果中用量为 0.0014‰；同时噻唑环独特的结构特点具有良好的药理活性和抗菌、抗病毒生物活性。
烟酰胺又称尼克酰胺、维生素B3或维生素PP，是一种水溶性维生素，属于B族维生素，为辅酶Ⅰ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD)和辅酶Ⅱ(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，NADP)的组成成分，在人体内这两种辅酶结构中的烟酰胺部分具有可逆的加氢与脱氢特性，在生物氧化中起着递氢作用，能促进组织呼吸、生物氧化过程和新陈代谢，对维持正常组织特别是皮肤、消化道和神经系统的完整性具有重要意义，用于医药及食品、饲料添加剂，是哺乳类动物必需的营养物，体内缺乏烟酰胺时会得糙皮病，烟酰胺在蛋白质和糖的新陈代谢中起作用，可改善人类和动物的营养。在化妆品中可作为营养性添加剂。
红没药醇又称甜红没药醇、防风根醇，是自然界中存在较多的倍半萜化合物之一，具有消炎、灭菌、愈合溃疡、溶解胆石等药效，能够保护和治愈皮肤，使其免受日常张力的影响，能够加速皮肤的治愈过程，尤其适用于作为敏感皮肤和身体，被广泛应用于个人护理（皮肤和身体的护理液、须后水和晒后护理产品）的配方中，加上其抗炎、天然、安全特性，使其成为一种用于皮肤护理的常用活性成分；红没药醇香气清淡愉快，是一种稳定性较好的定香剂，该产品在饲料香料目录里，可以用在动物香料诱食上。
现有的化妆品中香氛气息主要依靠香精的添加，往往这些香精只具有提供香味的功能，在一些具有功能性的化妆品中，比如治疗皮炎或者抗敏的化妆品中需额外添加抗菌剂或者抗敏剂，对于易敏感人群香精的添加可能会额外增添过敏源。
香料诱食剂是用于改善饲料适口性，增进饲养动物食欲的添加剂，现有的诱食剂仅具有增加家禽采食量的作用，很多时候家禽食欲减弱都是因为本身的免疫力不够导致，为解决家禽食欲的本质问题，还必须增加以下抗菌剂和营养剂对家禽进行调理。
现有技术中，同时用于动物诱食和化妆品的抗菌香料少之又少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法，具体包括以下步骤：
S1、硫代烟酰胺的制备
在三口烧瓶中加入0.1molP2S5和100ml四氢呋喃，搅拌溶解后，缓慢滴加100ml含有0.11-0.12mol烟酰胺的四氢呋喃溶液，在1h内滴加完毕，升温至70-75℃，搅拌反应2-3h，反应结束后，自然冷却到室温，加入50ml水，搅拌2-3min，静置后过滤，滤液通过旋转蒸发浓缩，向浓缩液中加入100ml乙酸乙酯，再加入50ml水，采用5%的氢氧化钠溶液调节pH为8.0-8.5，除去水层，油层采用10g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩油层即得到硫代烟酰胺；
S2、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
向步骤S1制备的硫代烟酰胺中加入150ml无水乙醇，搅拌溶解后，逐滴滴加0.1mol2-氯乙酰乙酸乙酯，在30min内滴加完，升温至70-75℃，搅拌反应2h,反应结束后，旋转蒸发浓缩，向浓缩液中加入100ml乙酸乙酯，采用10%的碳酸钠溶液洗涤至浓缩液pH为6.8-7.5，分液，除去水层，乙酸乙酯层采用10g无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，浓缩，即得到2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
S3、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
向步骤S2制备的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯中加入100ml甲醇和50ml20%的氢氧化钠溶液，加热至85-95℃，搅拌反应5h，反应结束后，加入30%的盐酸水溶液调节反应液的pH为酸性，加入100ml二氯甲烷萃取，除去水相，二氯甲烷层浓缩即得到了2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸；
S4、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的制备
在装有搅拌器、温度计和分水器的三口烧瓶中，向步骤S3制备的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸中加入0.1mol红没药醇、酸催化剂和20ml甲苯，加热至70℃，保温反应2h，反应结束后，过滤回收酸催化剂，采用无水乙醇浸泡30min后烘干可再次使用，反应粗产物经减压蒸馏除去甲苯，经柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚=5:1:7，即得到2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料。
2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成路径如下所示：
Figure 75063DEST_PATH_IMAGE001
进一步，步骤S3中，pH为酸性具体为pH=3.0-3.5。
进一步，所述的酸催化剂为Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2，酸催化剂的加入量为0.3mmol。
进一步，酸催化剂Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2其中元素Yb:Mo:Al:Zr的质量比为0.5-0.7：4.5-5.8：3.0-3.5：5.4-8.2。
进一步，所述的酸催化剂的制备方法为：
配制100ml质量浓度为20-30%的氧氯化锆溶液，边搅拌边依次加入10g氢氧化铝、10-12g钼酸铵，搅拌10-15min完全溶解后，再加入1.35-2g Yb(NO3)3·5H2O，搅拌溶解后，将上述配制溶液连同8mol/L的氨水同时加入到300ml pH=9.00的氨水溶液中，滴加过程保持溶液的pH保持在8.95-9.10之间，滴加结束后，继续搅拌20-30min，室温下陈化24h，抽滤，采用去离子水洗涤固体至洗涤液中无氯离子存在，在105℃下干燥8-10h，最后放入气氛保护箱式炉中在800℃下焙烧2h，取出冷却到室温即得到酸催化剂Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2。
本发明的有益效果：
本发明提供的一种2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法，以烟酰胺为起始物料，与P2S5反应后得到了硫代烟酰胺，硫代烟酰胺与2-氯乙酰乙酸乙酯进行成环反应得到了2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，经水解后得到了2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸，在酸催化剂Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2的作用下，高效率的合成了2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料，收率高达94.6%，制备的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料具有良好的抗菌性能，可耐多种细菌，且可同时用于动物诱食和化妆品中，用于动物诱食中，不仅可以增加家禽的适口性和采食量，更重要的是可以提高家禽的免疫力，降低发病率；用于化妆品时，在护肤的同时，无需额外添加防腐抗菌剂和香精，并且减少了敏感肌肤的不适感，具有良好的应用前景；
另外制备的固体酸催化剂Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2具有容易与液相反应体系分离、不腐蚀设备、后处理简单的优点，克服了现有酯化反应中液体酸对设备腐蚀和含酸废水污染环境的问题，而且选择性高，在较低温度下即可进行，节省了能耗，减少了副反应的发生，能大大提高生产效率；且其热稳定性好，活性组分不易流失，使其重复使用性能良好，是一类很有应用潜力的新型绿色催化材料。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法,具体包括以下步骤：
S1、硫代烟酰胺的制备
在三口烧瓶中加入0.1molP2S5和100ml四氢呋喃，搅拌溶解后，缓慢滴加100ml含有0.11mol烟酰胺的四氢呋喃溶液，在1h内滴加完毕，升温至70℃，搅拌反应3h，反应结束后，自然冷却到室温，加入50ml水，搅拌2-3min，静置后过滤，滤液通过旋转蒸发浓缩，向浓缩液中加入100ml乙酸乙酯，再加入50ml水，采用5%的氢氧化钠溶液调节pH为8.0-8.5，除去水层，油层采用10g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩油层即得到式A结构的硫代烟酰胺，收率为92.7%；硫代烟酰胺A的质谱结果为：HRMS m/z (ESI+) calcd for C6H6N2S([M+H]+),139.1903；
S2、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
向步骤S1制备的硫代烟酰胺中加入150ml无水乙醇，搅拌溶解后，逐滴滴加0.1mol2-氯乙酰乙酸乙酯，在30min内滴加完，升温至75℃，搅拌反应2h,反应结束后，旋转蒸发浓缩，向浓缩液中加入100ml乙酸乙酯，采用10%的碳酸钠溶液洗涤至浓缩液pH为6.8-7.5，分液，除去水层，乙酸乙酯层采用10g无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，浓缩，即得到式B结构的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，收率为97.5%；2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯B的质谱结果为：HRMS m/z (ESI+) calcd for C12H12N2O2S([M+H]+), 249.3007；
S3、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
向步骤S2制备的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯中加入100ml甲醇和50ml20%的氢氧化钠溶液，加热至90℃，搅拌反应5h，反应结束后，加入30%的盐酸水溶液调节反应液的pH为3.0-3.5，加入100ml二氯甲烷萃取，除去水相，二氯甲烷层浓缩即得到了式C结构的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸，收率为90.2%，2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸C的质谱结果为：HRMS m/z (ESI+) calcd for C10H8N2O2S([M+H]+), 221.2513；
S4、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的制备
在装有搅拌器、温度计和分水器的三口烧瓶中，向步骤S3制备的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸中加入0.1mol红没药醇、0.3mmol酸催化剂和20ml甲苯，加热至70℃，保温反应2h，反应结束后，过滤回收酸催化剂，采用无水乙醇浸泡30min后烘干可再次使用，反应粗产物经减压蒸馏除去甲苯，经柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚=5:1:7，即得到式D结构的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料，收率为94.6%；
2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯D的的质谱结果为：HRMS m/z (ESI+)calcd for C25H32N2O2S([M+H]+), 425.2260；
2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成路径如下所示：
Figure 204693DEST_PATH_IMAGE002
所述的酸催化剂的制备方法为：
配制100ml质量浓度为23%的氧氯化锆溶液，边搅拌边依次加入10g氢氧化铝、10g钼酸铵，搅拌10min完全溶解后，再加入1.6g Yb(NO3)3·5H2O，搅拌溶解后，将上述配制溶液连同8mol/L的氨水同时加入到300ml pH=9.00的氨水溶液中，滴加过程保持溶液的pH保持在8.95-9.10之间，滴加结束后，继续搅拌30min，室温下陈化24h，抽滤，采用去离子水洗涤固体至洗涤液中无氯离子存在（采用0.1mol/L的硝酸银溶液检测），在105℃下干燥10h，最后放入气氛保护箱式炉（氮气保护）中在800℃下焙烧2h，取出冷却到室温即得到酸催化剂Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2。
2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的性能测试
一、抗菌性能测试结果
表1、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的抗菌性能测试结果
Figure 753486DEST_PATH_IMAGE003
由表1可知，2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料具有良好的抑菌性能。
二、家禽饲喂试验
以家禽日粮总量的1％加入本申请的饲料添加剂；
以家鹅为例，选90只孵化10-15天的家鹅，平均分成3组，同时喂养相同的饲料；其中第一组：喂养纯饲料；第二组：饲料+饲料重量的0.1‰ 2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料；第三组：饲料+饲料重量的0.1‰红没药醇；在饲喂的饲料中分别对应添加，在其他条件完全相同的环境中让家鹅尽可能高性能生长，统计8周的生长过程中家鹅的平均日采食量、平均日增重和平均发病率，其中平均发病率为一组家鹅8周内所有家鹅的生病次数与家鹅数量的比值。经统计，结果如表2所示：
表2 家禽饲喂试验结果
Figure 310369DEST_PATH_IMAGE004
由表2可知，第二组添加2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料饲料的家鹅，增肥效果明显，发病率较低，从而提高家鹅的生长性能。
三、护肤测试
抗敏护肤乳液配方：去离子水200g、甘油50g、十八醇30g、二甲基硅油3g、辛酸甘油三酯1g、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料0.2g；
抗敏性测试：选取30名年龄在18-40岁皮肤无异常的健康男女志愿者和30名敏感肌肤年龄在18-40岁的健康男女志愿者作为受试对象，受试部位为耳后皮肤，取1g抗敏护肤乳液涂敷于受试者耳后面积约2-3m2处，观察8h，实验结果显示，60名志愿者，其中30名皮肤无异常的志愿者皮肤无反应；30名敏感肌肤志愿者中，有1名在涂覆5min后有微弱红斑，待2h后微弱红斑彻底消失，8h后无不适反应，其余29名敏感肌肤志愿者皮肤均无反应。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
S1、硫代烟酰胺的制备
在三口烧瓶中加入0.1molP2S5和100ml四氢呋喃，搅拌溶解后，缓慢滴加100ml含有0.11-0.12mol烟酰胺的四氢呋喃溶液，在1h内滴加完毕，升温至70-75℃，搅拌反应2-3h，反应结束后，自然冷却到室温，加入50ml水，搅拌2-3min，静置后过滤，滤液通过旋转蒸发浓缩，向浓缩液中加入100ml乙酸乙酯，再加入50ml水，采用5%的氢氧化钠溶液调节pH为8.0-8.5，除去水层，油层采用10g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩油层即得到硫代烟酰胺；
S2、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
向步骤S1制备的硫代烟酰胺中加入150ml无水乙醇，搅拌溶解后，逐滴滴加0.1mol2-氯乙酰乙酸乙酯，在30min内滴加完，升温至70-75℃，搅拌反应2h,反应结束后，旋转蒸发浓缩，向浓缩液中加入100ml乙酸乙酯，采用10%的碳酸钠溶液洗涤至浓缩液pH为6.8-7.5，分液，除去水层，乙酸乙酯层采用10g无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液，浓缩，即得到2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；
S3、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸的制备
向步骤S2制备的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯中加入100ml甲醇和50ml20%的氢氧化钠溶液，加热至85-95℃，搅拌反应5h，反应结束后，加入30%的盐酸水溶液调节反应液的pH为酸性，加入100ml二氯甲烷萃取，除去水相，二氯甲烷层浓缩即得到了2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸；
S4、2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的制备
在装有搅拌器、温度计和分水器的三口烧瓶中，向步骤S3制备的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸中加入0.1mol红没药醇、酸催化剂和20ml甲苯，加热至70℃，保温反应2h，反应结束后，过滤回收酸催化剂，采用无水乙醇浸泡30min后烘干可再次使用，反应粗产物经减压蒸馏除去甲苯，经柱层析分离，洗脱液为乙酸乙酯：二氯甲烷：石油醚=5:1:7，即得到2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料。
2.根据权利要求1所述的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法，其特征在于：步骤S3中，pH为酸性具体为pH=3.0-3.5。
3.根据权利要求1所述的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法，其特征在于：所述的酸催化剂为Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2，酸催化剂的加入量为0.3mmol。
4.根据权利要求3所述的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法，其特征在于：酸催化剂Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2其中元素Yb:Mo:Al:Zr的质量比为0.5-0.7：4.5-5.8：3.0-3.5：5.4-8.2。
5.根据权利要求3所述的2-吡啶基-4-甲基噻唑-5-甲酸红没药烯酯香料的合成方法，其特征在于：所述的酸催化剂的制备方法为：
配制100ml质量浓度为20-30%的氧氯化锆溶液，边搅拌边依次加入10g氢氧化铝、10-12g钼酸铵，搅拌10-15min完全溶解后，再加入1.35-2g Yb(NO3)3·5H2O，搅拌溶解后，将上述配制溶液连同8mol/L的氨水同时加入到300ml pH=9.00的氨水溶液中，滴加过程保持溶液的pH保持在8.95-9.10之间，滴加结束后，继续搅拌20-30min，室温下陈化24h，抽滤，采用去离子水洗涤固体至洗涤液中无氯离子存在，在105℃下干燥8-10h，最后放入气氛保护箱式炉中在800℃下焙烧2h，取出冷却到室温即得到酸催化剂Yb-MoO3/Al2O3-ZrO2。
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