CN110885354B

CN110885354B - 一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法

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Publication number: CN110885354B
Application number: CN201911114296.9A
Authority: CN
Inventors: 张谦; 石浙秦; 章杰军; 刘斌; 高天驰; 吴英; 陈发
Original assignee: Shangyu Nhu Biochemical Industry Co ltd; Zhejiang NHU Co Ltd
Current assignee: Shangyu Nhu Biochemical Industry Co ltd; Zhejiang NHU Co Ltd
Priority date: 2019-11-14
Filing date: 2019-11-14
Publication date: 2021-04-02
Anticipated expiration: 2039-11-14
Also published as: CN110885354A

Abstract

本发明公开了一种7‑酮‑胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：(1)在N‑羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80％，得到氧化反应液；(2)氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，分离出所述的N‑羟基衍生物，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，反应完成后经过后处理得到所述的7‑酮‑胆固醇乙酸酯产品和胆固醇乙酸酯原料。采用本发明的制备方法可以降低氧化反应的副产物，提高反应的总收率和7‑酮‑胆固醇乙酸酯产品的纯度。

Description

一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法

技术领域

本发明涉及精细有机化学合成领域，具体涉及一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法。

背景技术

7-酮-胆固醇乙酸酯是合成维生素D₃的重要中间体，一般以胆固醇乙酸酯为原料，在催化剂NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)和引发剂过渡金属离子的双重作用下与空气中的氧气发生氧化反应合成7-酮-胆固醇乙酸酯。

本反应是典型的自由基氧化反应，在反应过程中会形成大量的氧化副产物。一般文献、专利介绍的氧化反应收率在80～85％范围内，有大约15～20％的胆固醇乙酸酯形成了副产物。胆固醇乙酸酯的利用率低，原料成本高。由于胆固醇的原料成本占整个维生素D₃原料成本的比例超过80％，而氧化反应是整个维生素D₃合成反应中收率最低的反应，所以提高氧化反应的收率对降低维生素D₃原料成本至关重要。

常规工艺的氧化反应需要15～20小时，反应速度随着原料胆固醇乙酸酯含量的降低迅速降低。尤其在后期胆固醇乙酸酯残留小于10％时，往往需要耗费5～10小时反应才能将胆固醇残留降低到1％以内。这样就造成大量的能量浪费，产生了大量的氧化废气。

2009年，浙江大学姚臻等与浙江新和成股份有限公司姚祥华等共同申请了专利《7-酮-胆固醇的制备方法》(CN 101418030A)，该专利采用N-羟基衍生物为主催化剂，过渡金属盐为助催化剂的双催化剂体系进行胆固醇乙酸酯的氧化反应，该专利技术7-酮-胆固醇乙酸酯的最高收率为85.6％，有14.4％的胆固醇乙酸酯形成了副产物。

2016年，厦门金达威集团股份有限公司马瑞达等人申请了专利《一种维生素D₃中间体7-酮胆固醇乙酸酯的合成方法》(CN 105669813A)，该专利创新性的在反应过程中加入季铵盐作为助催化剂，氧化反应收率得到了明显的提升，最高收率达到93.2％。但该专利技术存在如下问题：1、部分实验批次的转化率不高，残留的胆固醇乙酸酯没有进行有效利用；2、氧化反应采用含THF的混合溶剂，在工业实施中安全隐患大；(3)产物的纯度不够高，即使采用了甲醇结晶，其含量也只能达到95～96％左右。

上述的专利基本都是从溶剂、引发剂、催化剂方面进行研究，力求提高反应的选择性及收率。

公开号为CN 107936077 A的中国专利申请公开了一种7-氧代胆固醇醋酸酯的制备方法，包括以下步骤：在第一溶剂中，在催化剂和引发剂存在下，在超声波作用下，将醋酸胆固醇酯与含氧气体进行氧化反应，得到醋酸胆固醇酯的氧化产物；然后在第二溶剂中，且在烷基胺和酸酐存在下，醋酸胆固醇酯的氧化产物进行脱水反应得到7-氧代胆固醇醋酸酯。采用该方法得到的7-氧代胆固醇醋酸酯具有较高的含量，不过其收率不够高，可能的原因在于氧化反应时，较多的反应产物转化成了副产物。

总之，常规7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法普遍存在如下问题：

(1)反应收率或产物含量低，原料成本高；

(2)反应时间长，能耗高、废气、废水量大；

(3)后处理复杂，溶剂损耗大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，该制备方法能减少副产物，提高胆固醇乙酸酯氧化反应的总收率，降低维生素D₃的原料成本。

一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)在N-羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80％，得到氧化反应液；

(2)氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，将所述N-羟基衍生物分离，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，得到所述的7-酮-胆固醇乙酸酯。

本发明通过对比氧化反应不同转化率条件下的选择性数据，提出控制反应在最佳转化率条件下终止反应的方法来提高氧化反应的选择性及反应的总收率，这样也可以将反应系统中胆固醇乙酸酯的浓度控制到高浓度区域，使得反应时间缩短30～50％，减少氧化废气排放量。在后处理过程中将未反应完毕的胆固醇乙酸酯提取出来并套用到下一批进行氧化反应，通过这种方式提高了总的反应收率和产物纯度。由于总收率的提高，也降低了中间体转化时产生的含醋酸与有机碱的废水量。

本发明的氧化反应，随着反应进行到后期，副反应大幅度增加的原因可能在于：本发明的氧化反应是自由基反应，在反应的前期胆固醇乙酸酯的浓度高，在同样的氧气浓度条件下形成目标氧化物的速率大。随着反应的进行，胆固醇乙酸酯的浓度降低，主反应速度变慢，副反应速度升高。所以在反应的后期形成了大量的副产物，通过控制60～80％的转化率可以得到比较高的选择性。当转化率低于60％，选择性可以达到95％以上，但40％的胆固醇乙酸酯需要循环利用，综合成本就偏高了，所以控制转化率60～80％时氧化反应的综合成本最低。作为进一步的优选，步骤(1)中，所述的氧化反应的转化率进行至65～70％时，停止反应。

将氧化反应的转化率由正常工艺的99％降低到60～80％，这就存在一个未反应的胆固醇乙酸酯与氧化产物7-酮-胆固醇乙酸酯的分离问题，这也是本发明的另一个核心技术点。反应液中存在的物料有：胆固醇乙酸酯、7-酮-胆固醇乙酸酯、氧化中间体、副产物、反应溶剂、N-羟基衍生物(以NHPI为例)等。为将未反应完全的胆固醇乙酸酯分离出来必须根据难易顺序将反应液中的组分一个一个分出。首先，氧化反应溶剂通过蒸馏方法就可以从反应系统中分离出，并且蒸馏的溶剂直接可以套用，所以先用蒸馏方法将反应溶剂蒸馏出反应系统并进行套用；然后，通过优选加入碳原子数小于等于10的烷烃、环烷烃、芳香烃并升温到45～55℃进行溶解；溶解完毕，过滤；滤饼为催化剂NHPI；滤液中加入醋酐与吡啶的混合物将中间体转化为7-酮-胆固醇乙酸酯；加入少量去离子水进行分层，分去下层醋酸与吡啶的水溶液；将上层溶液降温到0～10℃析出白色固体；过滤，滤饼为7-酮-胆固醇乙酸酯；滤液浓缩掉浸提溶剂，浓缩物为胆固醇乙酸酯，作为下一批反应的原料。

浸提溶剂的选择在本发明中也比较关键，该溶剂首先要对NHPI的溶解度尽可能小，通过一次过滤就能够分离完全，这样能够避免将NHPI带入7-酮-胆固醇乙酸酯或胆固醇乙酸酯中；其次，7-酮-胆固醇乙酸酯在该溶剂中的溶解度随温度变化大，这样通过降温就可以析出固体，过滤后得到纯净的7-酮-胆固醇乙酸酯；最后，胆固醇乙酸酯在该溶剂中的溶解度尽可能大，这样可以最后得到未反应完全的胆固醇乙酸酯。通过优化，采用碳原子数小于等于10的烷烃、环烷烃、芳香烃可以达到满意的效果；进一步优选为石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷中的至少一种。

为了防止氧化反应中副反应的增加，氧化反应的温度也不易过高，作为优选，步骤(1)中，氧化反应的温度为30～40℃。

作为优选，步骤(1)中，所述的N-羟基衍生物选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-2,3-萘二甲酰亚胺、N-羟基-3,4,5,6-四苯基邻苯二甲酰亚胺和3-吡啶甲基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种。作为最优选，所述的N-羟基衍生物为NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)。

步骤(1)中，所述的N-羟基衍生物的用量无特别严格的要求，用量为催化量的，一般为胆固醇乙酸酯摩尔量的10～20％左右。

作为优选，步骤(1)中，所述的过渡金属盐的阳离子为Fe³⁺、Cr³⁺、V³⁺、Ti²⁺、Mn²⁺、Fe² ⁺、Co²⁺、Ni²⁺、Cu²⁺、Zn²⁺中的一种或者多种；

阴离子为Cl^-、Br^-、F^-、PO₄ ^3-、SO₄ ^2-、NO₃ ^-、CH₃COO^-、acac^-中的一种或者多种；作为最优选，所述的过渡金属盐为乙酸镍。

步骤(1)中，所述的过渡金属盐的用量为微量，一般为胆固醇乙酸酯质量的0.01～0.05％。

作为优选，步骤(1)中，所述的反应溶剂为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-己酮、3-己酮、2-甲基-3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、环丁酮、环戊酮和环己酮中的一种或多种；作为最优选，所述的反应溶剂为丙酮。

步骤(1)中，所述的空气或氧气直接通入反应溶剂中，通入速率为0.5～0.8l/min；优选为通入空气。

步骤(2)中，浓缩反应溶剂时，需要控制反应温度以减少副反应的发生，作为优选，浓缩反应溶剂在减压条件下进行，浓缩温度≤50℃。

作为优选，步骤(2)中，所述的有机碱为三烷基胺或者吡啶类似物；作为进一步的优选，所述的有机碱为三甲胺、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶；作为最优选，所述的有机碱为吡啶。

常规工艺在氧化反应完毕加入醋酐和吡啶的混合液后，加水分层、弃水，有机相浓缩溶剂，浓缩物加入甲醇重结晶；过滤，滤饼为7-酮-胆固醇乙酸酯成品。本发明的步骤(2)中，所述的后处理过程如下：加水洗涤、分层、得到的有机相直接进行结晶、过滤，得到的固体为7-酮-胆固醇乙酸酯，得到的滤液回收胆固醇乙酸酯原料进行套用。采用本发明的方案可以减少一次7-酮-胆固醇乙酸酯的甲醇结晶过程，减少溶剂的损耗，而且能将胆固醇乙酸酯原料更好地回收套用。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

本发明通过控制氧化反应的转化率至60～80％时停止反应，分离出催化剂进入后续反应，避免了氧化反应后期副产物的大量增加，提高了反应的选择性，并在后处理过程中，通过选择特定的溶剂，将未反应的原料分离出来回收套用，提高了反应产物的纯度和反应总收率。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

将64.9g(含量：99.0％，0.15mol)胆固醇乙酸酯和4.9g(0.03mol)NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)投入带有搅拌桨、温度计、回流冷凝器、通气管的1000ml四口烧瓶中，加入丙酮650ml，开搅拌溶解。待胆固醇乙酸酯与NHPI溶解完全，投入乙酸镍0.01g，开空气钢瓶总阀、减压阀，向四口烧瓶内通入0.5～0.8l/min的空气，四口瓶外壁用35℃温水进行加热，在内温35±2℃条件下进行氧化反应。

反应过程中不断取样检测反应液含量确定反应进行情况,正常情况下总的氧化反应时间在5～10小时。当胆固醇乙酸酯转化率在70％左右，停止加热，停止通入空气。

将四口烧瓶中的部分反应液转移到500ml单口烧瓶中，单口烧瓶固定在旋转蒸发仪上回收溶剂。控制旋转蒸发仪加热热水温度≤50℃，回收真空度≥0.05MPa。回收干后，再加入四口烧瓶中剩余的反应液进行回收。

回收完毕，向单口烧瓶中加入环己烷300ml。将单口烧瓶固定在旋转蒸发仪上，设定旋转蒸发仪加热热水温度50℃进行旋转溶解。溶解30分钟后，过滤，滤饼为NHPI，自然晾干后套用到下一批氧化反应中

滤液转移到500ml三口烧瓶中，三口烧瓶外壁用30℃温水保温。控制内温在30±2℃条件下向三口烧瓶中滴加25g吡啶与12.5g醋酐的混合物。滴加完毕，保温10分钟。将料液转移到分液漏斗中，加入50ml去离子水洗涤、分层、弃水，废水回收吡啶和醋酸钠。再用300ml去离子水分3次洗涤料液。

洗涤完毕，将料液转移到500ml三口烧瓶中，三口烧瓶外壁用0～10℃的冰水冷却，控制内温0～10℃进行结晶。在冷却过程中会析出固体，冷却结晶1小时，过滤。滤饼晾干，得7-酮-胆固醇乙酸酯46.0g(含量：98.4％,0.102mol)。滤液在旋转蒸发仪上浓缩干为胆固醇乙酸酯，晾干后称重：18.0g(含量：99.3％，0.041mol)。

7-酮胆固醇乙酸酯氧化反应收率＝0.102/(0.15-0.041)＝93.6％。

实施例2

将65.0g(含量：99.0％，0.15mol)胆固醇乙酸酯和4.9g(0.03mol)NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)投入带有搅拌桨、温度计、回流冷凝器、通气管的1000ml四口烧瓶中，加入丙酮650ml，开搅拌溶解。待胆固醇乙酸酯与NHPI溶解完全，投入乙酸镍0.009g，开空气钢瓶总阀、减压阀，向四口烧瓶内通入0.5～0.8l/min的空气，四口瓶外壁用35℃温水进行加热，在内温35±2℃条件下进行氧化反应。

回收完毕，向单口烧瓶中加入正庚烷300ml。将单口烧瓶固定在旋转蒸发仪上，设定旋转蒸发仪加热热水温度50℃进行旋转溶解。溶解30分钟后，过滤，滤饼为NHPI，自然晾干后套用到下一批氧化反应中。

洗涤完毕，将料液转移到500ml三口烧瓶中，三口烧瓶外壁用0～10℃的冰水冷却，控制内温0～10℃进行结晶。在冷却过程中会析出固体，冷却结晶1小时，过滤。滤饼晾干，得7-酮-胆固醇乙酸酯46.9g(含量：98.4％,0.104mol)。滤液在旋转蒸发仪上浓缩干为胆固醇乙酸酯，晾干后称重：15.2g(含量：99.0％，0.035mol)。

7-酮胆固醇乙酸酯氧化反应收率＝0.104/(0.15-0.035)＝90.43％。

实施例3

将实施例1、2回收出的胆固醇乙酸酯33.2g(平均含量：99.1％，0.0767mol)和新的胆固醇乙酸酯31.7g(含量：99.0％，0.0733mol)以及4.9g(0.03mol)NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)投入带有搅拌桨、温度计、回流冷凝器、通气管的1000ml四口烧瓶中，加入丙酮650ml，开搅拌溶解。待胆固醇乙酸酯与NHPI溶解完全，投入乙酸镍0.009g，开空气钢瓶总阀、减压阀，向四口烧瓶内通入0.5～0.8l/min的空气，四口瓶外壁用35℃温水进行加热，在内温35±2℃条件下进行氧化反应。

反应过程中不断取样检测反应液含量确定反应进行情况,正常情况下总的氧化反应时间在5～10小时。当胆固醇乙酸酯转化率在60％左右，停止加热，停止通入空气。

回收完毕，向单口烧瓶中加入正己烷300ml。将单口烧瓶固定在旋转蒸发仪上，设定旋转蒸发仪加热热水温度50℃进行旋转溶解。溶解30分钟后，过滤，滤饼为NHPI，自然晾干后套用到下一批氧化反应中。

洗涤完毕，将料液转移到500ml三口烧瓶中，三口烧瓶外壁用0～10℃的冰水冷却，控制内温0～10℃进行结晶。在冷却过程中会析出固体，冷却结晶1小时，过滤。滤饼晾干，得7-酮-胆固醇乙酸酯37.6g(含量：98.8％,0.0839mol)。滤液在旋转蒸发仪上浓缩干为胆固醇乙酸酯，晾干后称重：26.8g(含量：99.0％，0.0618mol)。

7-酮胆固醇乙酸酯氧化反应收率＝0.0839/(0.15-0.0618)＝95.1％。

对比例1

将65.0g(含量：99.0％，0.15mol)胆固醇乙酸酯和4.9g(0.03mol)NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)投入带有搅拌桨、温度计、回流冷凝器、通气管的1000ml四口烧瓶中，加入丙酮650ml，开搅拌溶解。待胆固醇乙酸酯与NHPI溶解完全，投入乙酸镍0.01g，开空气钢瓶总阀、减压阀，向四口烧瓶内通入0.5～0.8l/min的空气，四口瓶外壁用35℃温水进行加热，在内温35±2℃条件下进行氧化反应。

反应过程中不断取样检测反应液含量确定反应进行情况,正常情况下总的氧化反应时间在15～20小时。当胆固醇乙酸酯含量≤1％，停止加热，停止通入空气。

回收完毕，向单口烧瓶中加入石油醚300ml。将单口烧瓶固定在旋转蒸发仪上，设定旋转蒸发仪加热热水温度50℃进行旋转溶解。溶解30分钟后，过滤，滤饼为NHPI，自然晾干后套用到下一批氧化反应中

洗涤完毕，将洗涤液转移到500ml单口烧瓶中在旋转蒸发仪上减压回收石油醚，控制加热热水温度≤50℃，真空度大于-0.05MPa，回收干后得7-酮-胆固醇乙酸酯58.5g(含量：97.4％,0.129mol)。

7-酮胆固醇乙酸酯氧化反应收率＝0.129/0.15＝86％。

实施例1～3和对比例1的结果表明：当步骤(1)的氧化反应转化率为99％的时候，反应时间较长，反应收率不高，而将步骤(1)的氧化反应控制在一定的转化率条件下，可以大幅度减少副反应，未反应的原料能以较高的纯度回收再利用，总体收率大幅度提高。

Claims

1.一种7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）在N-羟基衍生物和过渡金属盐的催化下，胆固醇乙酸酯与空气或氧气在反应溶剂中发生氧化反应，控制氧化反应的转化率为60～80%，得到氧化反应液；

（2）氧化反应液浓缩除去反应溶剂，然后加入浸提溶剂，分离出所述的N-羟基衍生物，再加入醋酐与有机碱进行脱水反应，反应完成后经过后处理得到所述的7-酮-胆固醇乙酸酯产品和胆固醇乙酸酯原料；

步骤（1）中，所述的N-羟基衍生物选自N-羟基丁二酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-2 ,3-萘二甲酰亚胺、N-羟基-3 ,4 ,5 ,6-四苯基邻苯二甲酰亚胺和3-吡啶甲基-N-羟基邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种；

所述的过渡金属盐为醋酸镍；

步骤（2）中，所述的浸提溶剂为石油醚、正戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、甲基环己烷中的至少一种；

步骤（2）中，所述的后处理过程如下：加水洗涤、分层、得到的有机相直接进行结晶、过滤，得到的固体为7-酮-胆固醇乙酸酯，得到的滤液回收胆固醇乙酸酯原料进行套用。

2.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，控制氧化反应的转化率为65~70%。

3.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，氧化反应的温度为30~40℃。

4.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的N-羟基衍生物为N-羟基邻苯二甲酰亚胺。

5.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的反应溶剂为丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、3-甲基-2-丁酮、2-己酮、3-己酮、2-甲基-3-戊酮、4-甲基-2-戊酮、环丁酮、环戊酮和环己酮中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的反应溶剂为丙酮。

7.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，浓缩反应溶剂在减压条件下进行，浓缩温度≤50℃。

8.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，在加完浸提溶剂后，升温至45～55℃进行溶解，然后过滤分离所述的N-羟基衍生物，进行回收套用。

9.根据权利要求1所述的7-酮-胆固醇乙酸酯的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三甲胺、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。