PT104193A - Processo para a oxidação alílica de compostos insaturados - Google Patents

Abstract

A OXIDAÇÃO ALÍLICA DE COMPOSTOS INSATURADOS É REALIZADA, DE FORMA SIMPLES, EFECTIVA E BARATA, USANDO CLORITO DE SÓDIO ASSOCIADO A UMA IMIDA DE UM ÁCIDO N-HIDROXIDICARBOXÍLICO COMO CATALISADOR.

Description

1

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A OXIDAÇÃO ALÍLICA DE COMPOSTOS IN SATURADOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à oxidação alilica de compostos insaturados nas correspondentes enonas, que é realizada de forma efectiva usando clorito de sódio associado a uma imida de um ácido N-hidroxi-dicarboxílico como catalisador. A oxidação de alcenos a enonas é muito importante para os quimicos orgânicos devido à sua enorme variedade de aplicações industriais em áreas que variam desde os produtos agroquimicos aos farmacêuticos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As oxidações alilicas e benzilicas (a oxidação benzilica é considerada um caso particular de oxidação alilica em que o composto insaturado é um composto benzi-lico) são temas que têm atraído interesse ao longo de muitos anos. Um exemplo de oxidação alilica é a oxidação de A5-esteróides nas correspondentes 5-eno-7-cetonas, que têm elevado interesse biológico (Arsenou, E.S., et al., Mini Rev. Med. Chem. 2003, 3, 557), e um exemplo de oxidação 2 benzilica é a oxidação do xanteno em xantona (Sousa, M.E. et ai., Curr. Med. Chem., 2005, 12, 2447).

Tradicionalmente uma larga variedade de reagentes de crómio têm sido utilizados nestas reacções (Hudlicky, M. em Oxidatíons in Organic Chemistry; ACS Monograph 186; American Chemical Society: Washington, DC, 1990, e referências ai citadas). Exemplos incluem Cr03-complexo de piridina, descrito por Dauben, W.G. et ai., no J. Org. Chem. 1969, 34, 3587, Cr03 e 3,5-dimetilpirazole, por

Salmond, W.G. et ai., J. Org. Chem. 1978, 43, 2057, clorocromato de piridina (PCC), por Parish, E.J. et al., Synth. Commun. 1986, 16, 1371, dicromato de piridina (PDC), por Parish, E.J. et al., Synth. Commun. 1987, 17, 1227, PDC e t-BuOOH, por Chidambaram, N. et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 5048, cromato de sódio, por Marshall, C.W. et al., J.

Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6308, dicromato de sódio em ácido acético, por Amann, A. et al., Synthesis 1987, 1002, f luorocromato de piridina, por Parish, E.J. et al., J. Chem. Res. (S) 1996, 544, f luorocromato de 3,5-dimetil- pirazol (VI), por Bora, U. et al., Tetrahedron 2001, 57, 2445 e uma combinação de uma imida de um ácido H-hidro-xidicarboxilico com um reagente de crómio, descrito por Marwah, P. et al., US Patent 6,384,251 Bl.

Contudo, as elevadas quantidades de reagentes de crómio, que são indesejáveis do ponto de vista ecológico e fisiológico, e os elevados volumes de solventes utilizados 3 nestes procedimentos, bem como os elaborados processamentos necessários tornam estes processos inconvenientes à escala comercial.

Outros processos oxidativos clássicos conhecidos envolvem o uso de quantidades estequiométricas de reagentes, como por exemplo o dióxido de manganésio, o permanga-nato de potássio e o dióxido de selénio (Hudlicky, M. em Oxidations in Organic Chemistry; ACS Monograph 186; American Chemical Society: Washington, DC, 1990, e referências ai citadas) São conhecidos vários métodos catalíticos para efectuar estas reacções, e geralmente os peróxidos são os oxidantes mais usados. Dentro destes, apesar dos hidro-peróxidos de alquilo serem os mais utilizados, há também algumas referências à associação de catalisadores metálicos ao peróxido de hidrogénio nestas oxidações (Exemplos: Bennur, T.H. et al., J. Mol. Catai. A: Chem. 2002, 185, 71, Klopstra, M. et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4581, Maksimchuk, N.V. et al., J. Catai., 2005, 235, 175) . É também de referir a utilização de oxigénio molecular associado a metais de transição como catalisadores para a realização destes processos (Punniyamurthy, T. et al., Chem. Rev. 2005, 105, 2329, e referências aí citadas). A utilização do t-BuOOH em condições catalíticas tem elevado interesse económico e ambiental (Salvador, 4 J.A.R. et al., Curr. Org. Chem. , 2006, in press). Apesar dos bons rendimentos reportados com Cr03, descrito por Muzart, J., Tetrahedron Lett. 1987, 28, 4665, Tetrahedron

Lett. 1987, 28, 2131, Muzart, J. et al., Synth. Commun. 1993, 23, 2113 e referências ai citadas, com o cromato cíclico de 2,4-dimetilpentano-2,4-diol, por Muzart, J., Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3139, com hexacarbonilcrómio

Cr(CO)6, por Pearson, A.J. et al., Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1235, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985, 267 e J. Org. Chem. 1985, 50, 2791, com R.UCI2 (PPh3) 3, descrito por

Murahashi, S.-I. et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1299 e J. Org. Chem., 2000, 65, 9186, e com RuC13, por Miller, R.A. et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3429 e WO Patent 95/32215 Al, a toxicidade dos reagentes de crómio e o elevado custo dos reagentes de ruténio levou ao desenvolvimento de métodos mais baratos e ambientalmente mais aceitáveis catalisados por cobre, por Salvador, J.A.R. et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 119 e US Patent 6, 252,119 Bl, e Rothenberg, G. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1998, 2429, e cobalto, por Salvador, J.A.R. et al., Chem. Commun. 2001, 33 e Clark, J.H. et al., WO Patent 02/16391 Al. Recentemente foi reportado o uso de outros catalisadores metálicos homogéneos nomeadamente caprolactamato de di-ródio(II), descrito por Catino, A.J. et al., J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13622 e Org. Lett. 2005, 7, 5167, complexos de manganésio(II), descrito por

Pan, J.-F. et al., J. Mol. Catai. A: Chem. 2001, 176, 19 e acetato de manganésio(III) , descrito por Shing, T.K.M. et al., Org. Lett. 2006, 8, 3149. 5 A grande dificuldade associada com a utilização de catalisadores homogéneos é a necessidade de existência de uma etapa difícil de separação para remover o catalisador, que não pode ser assim facilmente recuperado e reutilizado. A heterogeneização de reagentes inorgânicos e catalisadores, utilizados em reacções orgânicas é uma área importante em tecnologias ambientalmente aceitáveis, e levou à utilização de catalisadores heterogéneos de crómio, em combinação com t-BuOOH, descritos por Choudary, B.M. et al. , Tetrahedron, 1992, 48, 953 e J. Org. Chem. 1992, 57, 5841, Lempers, H.E.B. et al., Appl. Catai. A: Gen. 1996, 143, 137, Dapurkar, S.E. et al., New J. Chem. 2003, 27, 1184 e Lounis, Z. et al., Appl. Catai. A: Gen. 2006, 309, 270 para efectuar estas reacções. A oxidação alílica de compostos insaturados foi efectuada com t-BuOOH usando catalisadores heterogéneos de cobalto(II), cobre(II), manganésio(II) e vanádio(II), por Salvador, J.A.R. et al., Green Chem. 2002, 4, 352. Jurado-Gonzalez, M. et al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4283, reportaram a oxidação alilica e benzilica com t-BuOOH e quantidades catalíticas de Co(II) imobilizado em sílica modificada com fosfonatos de alquilo. O bismuto é um metal considerado seguro pois não é tóxico nem carcinogénico, e tem sido utilizado em 6 preparações farmacêuticas úteis no tratamento de problemas gástricos (Sun, H. et al., Chem. Ber./Recueil 1997, 130,

669, Briand, G.G. et al. , Chem. Rev. 1999, 99, 2601). O aumento das preocupações ambientais e da necessidade de reagentes "verdes" levou a que se estudasse a utilização do bismuto e seus compostos em química orgânica ao longo da última década (Leonard, N.M. et al., Tetrahedron, 2002, 58, 8373, Gaspard-Iloughmane, H. et al., Eur. J. Org. Chem., 2004, 2517) . Recentemente foi reportada a utilização de compostos de bismuto em associação com t-BuOOH na oxidação alílica, por Salvador, J.A.R. et al. , Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2581 e PT Patent 103,211, e benzílica, por

Bonvin, Y. et al., Org. Lett. 2005, 7, 4549. O desenvolvimento de transformações sintéticas ambientalmente aceitáveis sem metais de transição é uma área de interesse actual (Adam, W. et al., Chem. Rev., 2001, 101, 3499) . Estes métodos evitam o uso de metais tóxicos e caros e são especialmente úteis na preparação de compostos que não toleram contaminações por metais, por exemplo produtos farmacêuticos.

Neste contexto, foi reportada a oxidação alilica e benzílica pelo oxigénio molecular na presença de N-hidroxiftalimida (NHPI) e de um iniciador radicalar orgânico nomeadamente peróxido de benzoílo, por Foricher, J. et al., US Patent 5,030,739, acetaldeído, por Einhorn, C. et al., Chem. Commun. 1997, 447, α,a'-azo- 7 bisisobutironitrilo, por Aoki, Y. et al., Adv. Synth. Catai. 2004, 346, 199 e Coutts, L.D. et al., Synth. Commun. 2005, 35, 979, antraquinonas, por Yang, G. et al., Org. Lett. 2005, 7, 263, e amarelo de acridina/Br2, por Tong, X. et al., Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1763.

Recentemente foi descrita a combinação de hipo-clorito de sódio com t-BuOOH aquoso para efectuar a oxidação de alcenos a enonas em sistema aquoso, por Marwah, P. et al., U.S. Patent 6,274,746 BI e Green Chem. 2004, 6, 570. O clorito de sódio é um oxidante muito barato e é muito utilizado como desinfectante no tratamento de águas e como agente branqueador na indústria têxtil (Fábián, I. Coord. Chem. Rev. 2001, 216-217, 449, e referências ai citadas). Na área da química orgânica sintética, é na oxidação selectiva de aldeídos a ácidos carboxílicos que é mais frequentemente utilizado (Geng, X.-L. et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 9610, e referências aí citadas). Mais recentemente verificou-se um interesse crescente na sua utilização em síntese orgânica, por exemplo na oxidação de álcoois primários, descrita por Zhao, M. et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 2564 e Devine, P.N. et al., U.S. Patent 6,031,101, e na epoxidação de olefinas, descrita por Geng, X.-L. et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 9610.

Assim, continua a existir a necessidade de um processo simples, eficiente, seguro e barato para proceder à oxidação alilica de compostos insaturados, especialmente esteróides, na ausência de catalisadores metálicos e no qual as etapas de separação sejam simples.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É revelado um processo simples, eficiente, seguro, barato e ambientalmente aceitável para a oxidação de compostos contendo átomos de hidrogénio alilicos. 0 processo envolve contacto reactivo de um composto orgânico com clorito de sódio, na presença de uma imida de um ácido N-hidroxidicarboxilico como catalisador sob condição suficiente para efectuar a oxidação do(s) hidrogénios alílico(s) do composto orgânico. A reacção pode ser conduzida, convenientemente, a pressão ambiente e temperaturas de aproximadamente 50°C e num solvente orgânico ou num sistema de co-solventes composto por água e por um solvente orgânico.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Constitui um objecto da invenção um processo para efectuar a oxidação alilica de compostos insaturados, que compreende a oxidação do composto na posição alilica com clorito de sódio na presença de uma imida de um ácido N-hidroxidicarboxílico como catalisador. 9

Num modelo de realização preferido da invenção o composto insaturado é um composto esteróide.

Noutro modelo de realização preferido da invenção o composto insaturado é um composto diterpénico ou sesqui-terpénico.

Noutro modelo de realização preferido da invenção o composto insaturado é um composto benzilico.

Preferencialmente a reacção é conduzida num sistema de co-solventes composto por água e por um solvente orgânico.

Normalmente a reacção é efectuada a temperaturas aproximadamente de 50°C.

Num modelo de realização preferido o processo da invenção compreende: (a) a dissolução do composto insaturado e da imida do ácido N-hidroxidicarboxílico num solvente e a reacção da solução com clorito de sódio sob condições efectivas para efectuar a oxidação alilica do composto insaturado; (b) a oxidação alilica do composto insaturado; e 10 (c) a separação do composto insaturado oxidado na posição alilica, do solvente e da imida do ácido N-hidroxidi- carboxilico. A imida do ácido N-hidroxidicarboxílico preferida é seleccionada do grupo constituído por N-hidroxiftalimida (NHPI) e AZ-hidroxissuccinimida (NHSI), sendo a NHPI especialmente preferida.

DEFINIÇÕES 0 termo "composto alílico" refere-se a um composto orgânico tendo pelo menos um átomo de hidrogénio alilico. Exemplos de compostos alílicos incluem, especifi-camente mas não exclusivamente, (i) compostos alifáticos vinilicos, (ii) compostos benzílicos como o fluoreno e difenilmetano, (iii) isoprenóides como os terpenos e ses-quiterpenos e (iv) esteróides e esteróis como por exemplo androstenos, pregnenos e outros e seus derivados nomeadamente ésteres e éteres. O termo "composto benzílico" como definido no âmbito da presente invenção refere-se a um composto aromático com um grupo -CHn (n=2 ou 3) ligado directamente a um anel aromático. 0 termo "oxidação alilica", tal como aqui utilizado, significa oxidação de um composto alílico pela 11 substituição do(s) hidrogénio(s) alilicos por oxigénio ou um grupo contendo oxigénio. O termo "reagentes", tal como aqui utilizado, refere-se a substratos alilicos e clorito de sódio.

Solventes, incluindo tanto os solventes aquosos como os orgânicos, e o catalisador imida do ácido N-hidroxidicarboxílico são especificamente excluídos da definição de "reagentes".

PARTE EXPERIMENTAL

Processo O processo envolve contacto reactivo de um composto alilico com clorito de sódio na presença de uma imida de um ácido N-hidroxidicarboxílico como catalisador sob condições suficientes para efectuar a oxidação alilica do(s) átomos de hidrogénio alilico(s) do composto orgânico.

Constituintes

Substratos

Os substratos incluem substratos esteróides, tipo desidroepiandrosterona e derivados, terpenos ou sesquiter-penos e compostos benzilicos. 12

Clorito de sódio A experimentação demonstrou que o clorito de sódio pode fornecer um elevado rendimento e/ou elevada qualidade de produto oxidado na posição alilica, de acordo com o processo desta invenção. Um beneficio adicional fornecido pelo uso do clorito de sódio resulta do facto deste ser sólido à temperatura ambiente e por isso de fácil manuseio comparativamente com oxidantes líquidos.

Geralmente concentrações entre 1,5 a 3 equivalentes molares de clorito de sódio são efectivas para a oxidação alilica dos substratos. Concentrações inferiores a 1,5 equivalentes molares de clorito de sódio diminuem significativamente a velocidade da reacção e levam a conversão incompleta do substrato, embora mais de 3 equivalentes molares de clorito de sódio aumentem o custo do processo sem produzirem um correspondente aumento do benefício das propriedades ou características do processo ou produtos resultantes.

Solventes

Os reagentes (i.e. composto alílico e clorito de sódio) são preferencialmente dissolvidos num solvente adequado. A selecção de um solvente depende do substrato específico e do oxidante utilizado. Uma lista parcial de solventes orgânicos inclui, especificamente mas não exclusivamente, (i) solventes miscíveis com a água tais 13 como a acetona, acetonitrilo e t-butanol, (ii) solventes imisciveis com a água tais como o éter de petróleo, n-hexano, n-heptano, iso-octano, benzeno e ciclohexano e (iii) bases orgânicas tais como a piridina. Um solvente preferido para muitos substratos referidos é a mistura homogénea de um solvente orgânico e água, e mais especificamente, acetonitrilo e água.

Catalisador-imida de ácido N-hidroxidicarboxílico

Os catalisadores que podem ser usados de acordo com a invenção são N- hidroxi-imidas de ácidos dicarbo-xilicos que podem formar imidas cíclicas, especificamente mas não exclusivamente a A7-hidroxiftalimida (NHPI) e a N-hidroxisuccinimida (NHSI).

Parâmetros de Processo e Procedimento

Tempo de reacção

Depende em termos genéricos de um número de variáveis incluindo o substrato específico a ser oxidado, do oxidante e do catalisador utilizado e da concentração de reagentes e catalisador.

As reacções podem tipicamente ser conduzidas em cerca de 2 a 25 horas. 14

Temperatura da reacção A reacção é preferencialmente conduzida a temperaturas ligeiramente acima da temperatura ambiente (i.e. temperaturas aproximadamente de 50°C). Temperaturas abaixo deste valor tendem a diminuir a velocidade da reacção sem um aumento observado de rendimento e/ou qualidade do produto, embora temperaturas acima de 50 °C tendam a reduzir o rendimento e/ou qualidade do desejado produto oxidado.

Agitação A mistura da reacção deverá ser continua e vigorosamente agitada de forma a promover o contacto entre os reagentes e por consequência acelerando a reacção e aumentando o rendimento e/ou qualidade do composto oxidado na posição alilica. Técnicas de Separação e Purificação

Após completa a reacção de oxidação, o composto oxidado pode ser separado tanto do clorito de sódio como do catalisador, bem como dos reagentes que não reagiram e os produtos secundários, por uma variedade de técnicas conhecidas dos investigadores incluindo (i) diluição, (ii) extracção, (iii) evaporação, (iv) destilação, (v) crista-lização/re-cristalização, e/ou (vi) cromatografia.

Qualquer excesso de clorito de sódio pode ser 15 decomposto, como desejado, por métodos anteriormente referidos e conhecidos dos investigadores, como por exemplo adicionando uma solução aquosa de um sulfito de um metal alcalino. A imida do ácido N-hidroxidicarboxilico residual pode ser removida por lavagem com solução aquosa de bicarbonato de sódio à saturação e com água destilada. 0 composto oxidado na posição alilica previamente isolado, pode ser posteriormente purificado por variadas técnicas conhecidas, como por exemplo (i) lavando o produto isolado com um solvente efectivo na sua selectividade dissolvendo os contaminantes residuais sem dissolver quantidades apreciáveis de produto, como água ou éter dietilico, e/ou (ii) cristalizando o produto isolado num sistema de solvente ou co-solvente adequado.

EXEMPLOS

Os substratos foram fornecidos pela Sigma e Aldrich excepto o S-(+)-valenceno e o xanteno, que foram fornecidos pela Fluka.

Para a análise por cromatografia em camada fina (TLC) foram usadas placas comerciais kieselgel 60 F254, da Merck. As placas foram observadas à luz ultra-violeta e 16 reveladas usando a mistura etanol-H2SC>4 (95:5), seguindo-se um aquecimento em placa a 120°C.

Os pontos de fusão apresentados não são corrigidos e foram determinados num aparelho Biichi.

Os espectros de infra-vermelho (IV) foram obtidos num espectrofotómetro JASCO FT/IR-420, e foram medidos pelo método ATR. Os dados destes espectros indicam-se pela frequência máxima, expressa em cm’1.

Os espectros de 1H-RMN foram registados a 300 MHz num espectrofotómetro Bruker AMX 300. Os espectros de 13C-RMN foram registados a 75 MHz num espectrofotómetro Bruker AMX 300. Nos espectros obtidos usou-se Me4Si como padrão interno (5=0 ppm) e CDCI3 como solvente. Os dados dos espectros de 1H-RMN estão indicados pela ordem seguinte: solvente, desvio químico em ppm, multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, e atribuição da molécula; os de 13C-RMN: solvente, desvio químico e carbono respectivo.

Os solventes foram destilados antes da utilização, de acordo com procedimentos descritos em Perrin, D.D. & Armarego, W.L.F., Purification of Laboratory Chemicals, 3rd Ed., Pergamon Press, 1988.

Procedimento Geral

Num balão de fundo redondo dissolveu-se o substrato em acetonitrilo/água. A esta solução previamente 17 estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se a imida do ácido N-hidroxidicarboxílico. De seguida fez-se a adição lenta de clorito de sódio. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C. O controlo da reacção foi efectuado por TLC.

Após o consumo completo do substrato a reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico. A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio e com água destilada, seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto sólido que foi seco na estufa de vácuo. 0 produto bruto da reacção foi analisado por 1H RMN e 13C RMN. Após cristalização, foi determinado o ponto de fusão e efectuada a confirmação analítica do produto obtido.

Exemplos 1-18 Vários A5-esteróides, o S-( + )-valenceno e vários substratos benzílicos foram oxidados na posição alílica de acordo com o procedimento geral usando clorito de sódio e imida do ácido W-hidroxidicarboxílico como catalisador, solventes e parâmetros descritos nos esquemas 1 e 2 e tabelas 1 e 2. 18

3..............R=COCH3;Ri=H............8

5 10

Esquema 1

11 15

O

14 18

Esquema 2 - 19 -

Tabela 1 Oxidação alilica do acetato de desidroepiandrosterona 1 com o sistema NaC102/imida do ácido N-hidroxidicarboxílico

Exemplos Substrato/ NaC102V Catalisador/ Solvente (v:v) Temp./°C Tempo/h Produto Rendimento mmol mg mg isolado (%)e 1 1/0,25 42,4 NHPI/4,1 ch3cn/h2o (2:1) 50 6 6 89 2 1/0,25 42,4 NHPI/4,1 ch3cn/h2o (3:1) 50 6 6 75 3 1/0,25 42,4 NHPI/4,1 1,4-dioxano/H20 (3:1) 50 14 6 84 4 1/0,25 42,4 NHSI/2,88 ch3cn/h2o (2:1) 50 8 6 72 5 1/0,25 42,4 TEMPO15/3, 91 ch3cn/h2o (2:1) 50 40 — — 6 1/0,25 42,4 NHPI/2,04 CH3CN/H20 (2:1) 50 24 6 76 7 1/0,25 42,4 NHPI/4,1 CH3CN/H20 (3:1) 25 144 6 78 8 1/0,25 42,4 NHPI/4,1 CH3CN/H2Oc (2:1) 50 7 6 77 9 1/0,25 42,4 NHPI/4,1 CH3CN/H2Od (2:1) 50 6 6 82 aSólido, 80% (Aldrich); toRadical N-oxil-2,2, 6,6-tetrametilpiperidina (TEMPO), sólido, 98% (Aldrich); cSolução aquosa 5xl0~4 M EDTA; dReacção realizada sob atmosfera de N2; eSão visíveis traços de substrato e de produto secundário nas placas de TLC mas não são detectados no espectro de 1H RMN (300 MHz).

Tabela 2 Oxidação com o sistema NaCi02/NHPI

Exemplos Substrato/ NaC102a/ NHPI / Solvente <v:v) Temp./°C Tempo/h Produto Rendimento mmol mg mg isolado (%)b 10 2/0,5 169, 6 8,2 1,4-dioxano/H20 (3:1) 50 25 7 60° 11 3/0,25 42,4 4, 1 ch3cn/h2o (3:1) 50 7 S 76 12 4/1 169, 6 16,3 CH3CN/H20 (2:1) 50 11 9 50° 13 5/1 169, 6 16,3 ch3cn/h2o (3:1) 50 15 10 36° 14 1/3 508,8 48,94 ch3cn/h2o (2:1) 50 8 6 76 15 11/0,5 84,8 8,2 CH3CN/H20 (3:1) 50 2 15 91 16 12/0,5 84,8 8,2 CH3CN/H20 (3:1) 50 1 16 90 17 13/0,5 84,8 8,2 CH3CN/H20 (3:1) 50 6 17 89 18 14/0,5 84,8 8,2 ch3cn/h2o (3:1) 50 18 18 75 aSólido, 80% (Aldrich) bSão visíveis traços de substrato e de produto secundário nas placas de TLC mas não são detectados no espectro de ΧΗ RMN (300 MHz); cRecuperado por cromatografia flash (acetato de etilo-éter de petróleo 40-60 °C). 21

Exemplo 1:

Oxidação do acetato de desidroepiandrosterona 1 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se acetato de desidroepiandrosterona 1 (82,6 mg; 0,25 mmole) em acetonitrilo/água (2:1) (3 ml). À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (4,1 mg; 0,025 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (42,4 mg; 0,375 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 6 horas. O controlo da reacção por TLC após 6 horas revelou o consumo completo do acetato de desidroepiandrosterona 1. A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (40 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (3x40 ml) . A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e com água destilada (20 ml) , seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto sólido, branco, gue foi seco na estufa de vácuo, 76,6 mg (89%). O produto bruto da reacção foi analisado por 1H RMN e 13C RMN, sendo confirmada 22 a obtenção de acetato de 7,17-dioxoandrosta-5-eno-3β-ίΐο 6. P. f. 180-183 °C (MeOH); iv (atr; ) : 1244, 1627, 1671, 1721, 1738, 2922, 3020 cm-1; 3h RMN ( ;CDC13, 300 MHz) : δ 0 ,89 (s, 3H, I8-H3), 1,24 l ;s, 3H, 19-h3) , 2,06 (s, 3H, CH3CO) , 4,72 (m, 1H, 3oí-H), 5, 76 (m, 1H, 6-h: ) ; 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) : δ 71,90 (C3), 126,43 (C6), 164,79 (C5), 170,19 (CH3CO) , 200, 66 (C7), 220, 14 (C17). Exemplo 4:

Oxidação do acetato de desidroepiandrosterona 1 com clorito de sódio, catalisada por NHSI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se acetato de desidroepiandrosterona 1 (82,6 mg; 0,25 mmole) em acetonitrilo/água (2:1) (3 ml). À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se N- hidroxissuccinimida (NHSI) (2,88 mg; 0,025 mmole), sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (42,4 mg; 0,375 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 8 horas. O controlo da reacção por TLC após 8 horas revelou o consumo completo do acetato de desidroepiandrosterona 1. 23 A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (40 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (3x40 ml). A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e com água destilada (20 ml) , seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto sólido, branco, que foi seco na estufa de vácuo, 62 mg (72%) . O produto bruto da reacção foi analisado por 7H RMN e 13C RMN, sendo confirmada a obtenção de acetato de 7,17-όίοχο3ηόηο3ί3-5-θηο-3β-ί1ο 6. P. f. 180-183 °C (MeOH); IV (ATR): 1244, 1627, 1671, 1721, 1738, 2922, 3020 cm"1; 7H RMN (CDC13, 300 MHz) : δ 0,89 (s, 3H, I8-H3) , 1,24 (s, 3H, 19-H3), 2,06 (s, 3H, CH3CO), 4,72 (m, 1H, 3a-H) , 5,76 (m, 1H, 6-H); 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): δ 71,90 (C3) , 126, 43 (C6) , 164,79 (C5), 170,19 (CH3CO) , 200, 66 (C7), 220, 14 (C17) .

Exemplo 10:

Oxidação do acetato de colesterilo 2 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se acetato de colesterilo 2 (214,3 mg; 0,5 mmole) em 1,4-dioxano/água (3:1) (6 ml). À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (8,2 mg; 24 O, 05 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (169,6 mg; 1,5 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 25 horas. O controlo da reacção por TLC após 25 horas revelou o consumo completo do acetato de colesterilo 2. A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (160 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (3x50 ml). A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e com água destilada (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto, que foi seco na estufa de vácuo. Após secagem, o produto da reacção foi sujeito a cromatografia "flash" (eluente: acetato de etilo-éter de petróleo 40-60 °C), obtendo-se o acetato de 7-oxocolesta-5-βηο-3β-ί1ο 7, 132,8 mg, 60%. P. f. 155-157 °C (MeOH); IV (ATR) : 1244, 1628, 1670, 1727, 2 950, 3025 cm" Ί . f 3H RMN ( CDCI3, 300 MHz) : δ 0,68 (s, 3H, I8-H3 ), 0,86 (d, J=6, 6 Hz , 6H, 2 6-H3, 27-H3), 0,92 (d, J= 6,5 Hz, 3H, 2I-H3), 1,20 (s, 3H, 19-H3), 2,03 (s, 3H, CH3CO), 4,69 (m, 1H, 3a- H), 5,70 (m, 1H, 6-H) ; 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) : δ 72,17 (C3), 126,64 (C6), 163,82 (C5), 170,22 (CH3CO) , 201, 87 (C7). 25

Exemplo 11:

Oxidação do acetato de preqnenolona 3 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se acetato de pregnenolona 3 (89,6 mg; 0,25 mmole) em acetoni-trilo/água (3:1) (3 ml). À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (4,1 mg; 0,025 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (42,4 mg; 0,375 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 7 horas. O controlo da reacção por TLC após 7 horas revelou o consumo completo do acetato de pregnenolona 3. A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (40 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etilico (3x40 ml). A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e com água destilada (20 ml), seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto sólido, branco, que foi seco na estufa de vácuo, 70,8 mg (76%) . O produto bruto da reacção foi analisado por 3Η RMN e 13C RMN, sendo confirmada a obtenção de acetato de 7,20-dioxopregna-5-eno-3p-ilo 8. P. f. 150-153 °C (MeOH); 26 IV (ATR): 1244, 1630, 1669, 1704, 1727, 2941, 3037 cm'1; 2H RMN (CDC13, 300 MHz) : δ 0,66 (s, 3H, I8-H3) , 1,21 (s, 3H, 19-H3), 2,06 (s, 3H, CH3CO), 2,14 (s, 3H, 21-H3) , 4,72 (m, 1H, 3oí-H), 5,73 (m, 1H, 6-H) ; 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): δ 72,00 (C3), 126,41 (C6), 164,13 (C5), 170,23 (CH3CO), 201,11 (C7), 209, 64 (C20) .

Exemplo 12:

Oxidação do desidroepiandrosterona 4 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 50 ml dissolveu-se desidroepiandrosterona 4 (288,4 mg; 1 mmole) em acetonitrilo/água (2:1) (12 ml). À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (16,3 mg; 0,1 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaCl02 (169,6 mg; 1,5 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 11 horas. O controlo da reacção por TLC após 11 horas revelou o consumo completo da desidroepiandrosterona 4. lavada com solução A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (160 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (5x50 ml). A fase orgânica foi, sucessivamente, 27 saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e com água destilada (30 ml) , seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto, que foi seco na estufa de vácuo. Após secagem, o produto da reacção foi sujeito a cromatografia "flash" (eluente: acetato de etilo-éter de petróleo 40-60 °C) , obtendo-se o 7,17-dioxoandrosta-5-eno-3β-ο1 9, 151,2 mg, 50%. P. f. 229-232 °C (MeOH); IV (ATR): 1298, 1630, 1649, 1719, 2941, 3025, 3480 cm"1; 7H RMN (CDC13, 300 MHz) : δ 0,90 (s, 3H, I8-H3) , 1,23 (s, 3H, I9-H3) , 3,68 (m, 1H, 3oí-H) , 5,75 (m, 1H, 6-H) ; 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): δ 70,2 (C3) , 125,7 (C6) , 166,2 (C5) , 200,7 (C7) , 219, 8 (C17) .

Exemplo 13:

Oxidação do S-(+)-valenceno 5 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 50 ml dissolveu-se S-( + )-valenceno 5 (^ 70%, Fluka) (0,32 ml; 1 mmole) em acetonitrilo/água (3:1) (12 ml). À solução previamente

estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (16,3 mg; 0,1 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (169,6 mg; 1,5 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 15 horas. O controlo da reacção por TLC após 15 horas revelou o consumo completo do S-(+)-valenceno 5. 28 A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (160 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (4x50 ml). A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (25 ml) e com água destilada (25 ml), seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto, que foi seco na estufa de vácuo. Após secagem, o produto da reacção foi sujeito a cromatografia "flash" (eluente: acetato de etilo-éter de petróleo 40-60 °C) , obtendo-se a nootkatona 10, 78,5 mg, 36%. P. f. 31-34 °C; IV (ATR) : 1617, 1663, 2933, 3029, 3079 cm'1; 2H RMN (CDC13, 300 MHz) : δ 0,94 (d, ν=6,8 Hz, 3H, 15-H3) , 1,09 (s, 3H, 14-H3), 1,71 (s, 3H, 13-H3) , 4,70 (m, 2H, 12-H2), 5,74 (s, 1H, 1-Hi); 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): δ 109,12 (C12) , 124, 44 (C1) , 148,87 (C11), 170, 82 (C10), 199, 79 (C2).

Exemplo 15:

Oxidação do xanteno 11 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se xanteno 11 (91,1 mg; 0,5 mmole) em acetonitrilo/água (3:1) (6 ml). À solução previamente estabilizada à temperatura de 29 50 °C, adicionou-se NHPI (8,2 mg; 0,05 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (84,8 mg; 0,75 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 2 horas. O controlo da reacção por TLC após 2 horas revelou o consumo completo do xanteno 11. A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (80 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (3x50 ml) . A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e com água destilada (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto sólido, branco, que foi seco na estufa de vácuo, 89,3 mg (91%). O produto bruto da reacção foi analisado por 4H RMN e 13C RMN, sendo confirmada a obtenção de xantona 15. P. f. 169-171 °C (PhH); IV (ATR) : 757, 1145, 1345, 1456, 1479, 1605, 1655, 2937, 307 9 cm-1; 4H RMN (CDCI3, 300 MHz) : δ 7,38 (t, J=7,9 Hz, 2H, 2-H, 7- H) , 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H, 4-H, 5-H) , 7,73 (m, 2H, 3-H, 6- H) , 8,34 (dd, <J=7,9, 1,7 Hz, 2H, 1-H, 8-H) ; 13C RMN (CDC13, 75 MHz) : δ 117,95 (C4, C5) , 121,81 (C8a, C9a), 123, 87 (C2, C7), 126,70 (C1, C8) , 134,78 (C3, C6), 156,14 (C4a, C10a) , 177,19 (C9) . 30

Exemplo 16:

Oxidação do fluoreno 12 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se fluoreno 12 (83,1 mg; 0,5 mmole) em acetonitrilo/água (3:1) (6 ml). À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (8,2 mg; 0,05 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (84,8 mg; 0,75 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 1 hora. O controlo da reacção por TLC após 1 hora revelou o consumo completo do fluoreno 12. A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (80 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (3x50 ml) . A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e com água destilada (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto sólido, amarelo, que foi seco na estufa de vácuo, 81,1 mg (90%). O produto bruto da reacção foi analisado por 1H RMN e 13C RMN, sendo confirmada a obtenção de fluorenona 16. 31 P. f. 79-82 °C (MeOH); IV (ATR) : 1297, 1449, 1598, 1712, 3060 crrf1; 4H RMN ( CDC13, 300 MHz) : 57,28 ( m, 2H, 2-H , 7-H), 7,48 (m, 4H, 3-H, 4-H, 5-H, 6-H) , 7,65 (d, J=7,4 Hz, 2H, 1-H, 8-H); 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) : 5 120,27 (C4, C5), 124,27 (C1, C8), 129,03 (C2, C7), 134,09 (C8a, C9a ), 134,65 (C3, C6), 144,38 (C4a, c4b ), 193,89 (C9) . Exemplo 17 :

Oxidação do difenilmetano 13 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se difenilmetano 13 (84,1 mg; 0,5 mmole) em acetonitrilo/água (3:1) (6 ml) . À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (8,2 mg; 0,05 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (84,8 mg; 0,75 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 6 horas. O controlo da reacção por TLC após 6 horas revelou o consumo completo do difenilmetano 13.

A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (80 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etilico (3x50 ml) . A 32 fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e com água destilada (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto sólido, branco, que foi seco na estufa de vácuo, 81,1 mg (89%). O produto bruto da reacção foi analisado por 1H RMN e 13C RMN, sendo confirmada a obtenção de benzofenona 17. P. f. 46-47,5 °C (MeOH); IV (ATR): 810, 1276, 1447, 1594, 1650, 3057 cm'1; 3Η RMN (CDC13, 300 MHz): δ 7,46 (m, 4H, 4-H, 6-H, 10-H, 12-H) , 7,57 (m, 2H, 5-H, 11-H), 7,80, (m, 4H, 3-H, 7-H, 9-H, 13-H); 13C RMN (CDCI3, 75 MHz): δ 128,19 (C4, C6, C10, C12) , 129,96 (C3, C7, C9, C13), 132,34 (C5, C11) , 137,48 (C2, C8) , 196,66 (C1) .

Exemplo 18:

Oxidação do isocromano 14 com clorito de sódio, catalisada por NHPI

Num balão de fundo redondo de 25 ml dissolveu-se isocromano 14 (0,063 ml; 0,5 mmole) em acetonitrilo/água (3:1) (6 ml) . À solução previamente estabilizada à temperatura de 50 °C, adicionou-se NHPI (8,2 mg; 0,05 mmole) sólido, 97%, Aldrich, e de seguida fez-se a adição lenta de NaC102 (84,8 mg; 0,75 mmole) sólido, 80%, Aldrich. A reacção decorreu, com agitação magnética e à temperatura de 50 °C, durante 18 horas. 33 0 controlo da reacção por TLC após 18 horas revelou o consumo completo do isocromano 14. A reacção foi parada e a mistura reaccional resultante foi colocada em contacto com uma solução saturada de sulfito de sódio (80 ml) durante várias horas e de seguida fez-se extracção com éter etílico (3x50 ml). A fase orgânica foi, sucessivamente, lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e com água destilada (30 ml), seca com sulfato de sódio anidro e evaporada, obtendo-se um produto oleoso, incolor, que foi seco na estufa de vácuo, 55,6 mg (75%) . O produto bruto da reacção foi analisado por 4H RMN e 13C RMN, sendo confirmada a obtenção de 1-isocromanona 18. IV (film): 695, 747, 1092, 1121, 1244, 1295, 1394, 1459, 1607, 1721, 2951, 3070 cm"1; 3H RMN (CDC13, 300 MHz) : δ 3,05 (t, J=6 Hz, 2H, 4-H2), 4,53 (t, J=6 Hz, 2H, 3-H2), 7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H, 5-H ), 7,39 (t, J=7,5 Hz, 1H, 7-H), 7,54 (m, 1H, 6-H), 8,08 (d, J= 7,7, 1H, co 1 K 13c RMN (CDCI3, 75 MHz): δ 27,64 (C4), 67,19 (C3), 125,11, 127 ,14, 127,52, 130,18, 133,55, 139,44 (arom.), 165,02 (c1: ) ·

CONCLUSÕES E OBSERVAÇÕES

Usando A5-esteróides 1, 2, 3 e 4 como substratos, foram obtidos os produtos 6, 7, 8 e 9, resultantes da 34 oxidação alilica selectiva na posição 7, com rendimentos entre 50 e 89%. Estas oxidações são ambientalmente benignas e foram realizadas de forma simples e barata.

As reacções ocorrem usando essencialmente misturas homogéneas de CH3CH e H20 como solvente e à temperatura de 50°C, e na ausência de metais de transição. O estudo da quimio-selectividade desta reacção de oxidação alilica na presença de um grupo álcool secundário vulnerável à oxidação fez-se usando desidroepiandrosterona 4 como substrato, tendo sido obtido o respectivo derivado oxidado 9 com rendimento de 50%.

Compostos terpénicos são também efectivamente oxidados. Assim, o S-(+)-valenceno 5 por oxidação origina a nootkatona 10 com rendimento de 36%. Para além disso, compostos benzilicos são efectivamente oxidados nas correspondentes enonas com rendimentos elevados.

Lisboa, 29 de Setembro de 2008

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para efectuar a oxidação alilica de compostos insaturados, caracterizado por compreender a oxidação do composto na posição alilica com clorito de sódio na presença de uma imida de um ácido N- hidroxi-dicarboxílico como catalisador.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto insaturado ser um composto esteróide.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto insaturado ser um composto diterpénico ou sesquiterpénico.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto insaturado ser um composto benzilico.
5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a reacção ser conduzida num solvente orgânico ou num sistema de co- solventes composto por água e por um solvente orgânico.
6. 6. Processo de acordo com acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a reacção ser efectuada à temperatura de 50°C. 2
7. 7. Processo de acordo com acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender: (a) a dissolução do composto insaturado e da imida do ácido I\7-hidroxidicarboxílico num solvente e a reacção da solução com clorito de sódio sob condições efectivas para efectuar a oxidação alilica do composto insaturado; (b) a oxidação alilica do composto insaturado; e (c) a separação do composto insaturado oxidado na posição alilica, do solvente e da imida do ácido N-hidroxidi-carboxílico.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a imida do ácido N-hidroxidicarboxílico ser seleccionada do grupo constituído por N-hidroxi-ftalimida e i\7-hidroxissuccinimida. Lisboa, 29 de Setembro de 2008