CN110862297A - 一种6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法，本发明以(‑)‑a‑蒎烯为手性助剂，采用连续硼烷化反应、氧化反应构建手性前体化合物3，随后与顺二丁烯、乙醛进行拼合反应，最后淬灭水解得手性醇纯品，终产物HPLC纯度97.4％，e.e值98.1％；不仅可以获得高手性纯度和含量的目标产品，而且能够进行商业化生产，操作简便，具有较理想的收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法。
背景技术
目前暂未有该手性醇类化合物的高效选择性合成工艺，或产品手性纯度较低，不适宜商业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中手性醇类化合物的收率较低的缺陷，提供一种6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
一种6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法，以(-)-a-蒎烯为手性助剂，采用连续硼烷化反应、氧化反应构建手性前体化合物，随后与顺二丁烯、乙醛进行拼合反应，最后淬灭水解得手性醇类化合物。
具体的，一种6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法，包括以下步骤：
S1、(-)-a-蒎烯纯品在N2保护下与BH3.Me2S和THF反应生成(+)-二异松蒎烯基硼烷；
S2、(+)-二异松蒎烯基硼烷在N2保护下与无水乙醚、无水甲醇在0℃下反应生成(+)-二异松蒎烯基甲氧基硼烷；
S3、在N2保护下将t-BuOK冷却至在-78℃，加入无水THF搅拌后，依次加入顺-2-丁烯、n-BuLi后升温至-40℃，然后重新降至-78℃，然后以无水乙醚(0.5L)稀释(+)-二异松蒎烯基甲氧基硼烷加入上述体系中生成(+)-二异松蒎烯顺-2-丁烯基硼烷；
S4、向(+)-二异松蒎烯顺-2-丁烯基硼烷中缓慢滴加BF3.Et2O，然后加入乙醛，搅拌后分别加入NaOH溶液和双氧水淬灭反应，反应后将体系冷却至室温，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(3L)萃取，合并有机相、干燥，抽滤，减压浓缩，蒸馏得到(2S,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-醇。
其中，所述(-)-a-蒎烯纯品的纯化方法如下:
S1、(-)-a-蒎烯粗品在N2保护下与BH3.Me2S和THF反应生成(+)-二异松蒎烯基硼烷；
S2、(+)-二异松蒎烯基硼烷与苯甲醛、BF3.Et2O反应生成(1S)-(-)-a蒎烯；
S3、(1S)-(-)-a蒎烯在N2保护下与THF、BH3.Me2S反应生成(-)-a-蒎烯纯品。
本发明所达到的有益效果是：本发明的6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法以(-)-a-蒎烯为手性助剂，采用连续硼烷化反应、氧化反应构建手性前体化合物3，随后与顺二丁烯、乙醛进行拼合反应，最后淬灭水解得手性醇纯品，终产物HPLC纯度97.4％，e.e值98.1％；不仅可以获得高手性纯度和含量的目标产品，而且能够进行商业化生产，操作简便，具有较理想的收率。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明的技术路线图；
图2是本发明的目标产物的GC纯度分析；
图3是本发明目标产物的HPLC光学纯度分析。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
化合物1-粗品的制备
称取化合物(-)-a-蒎烯粗品(1500g，11.0mol，2.4equiv.)于一干燥的5L三颈圆底烧瓶中，N2保护后，搅拌并加入无水THF(1L)，然后0℃下缓慢加入BH3.Me2S(10M，458mL，4.58mol，1.0equiv.)，加毕，将反应温度升至20℃，停止搅拌，保持20℃静置10h后再保持0℃静置2h，期间瓶底析出白色固体。然后将上清液转移至瓶外，所得固体使用无水正己烷(200mL*3)洗涤，真空干燥所得固体后称量质量为520g，计算反应收率为40％。
实施例2化合物SM纯品的制备
将上述所得白色固体(520g，1.82mol，1.0equiv.)N2保护后冷却至0℃，然后缓慢加入Benzaldhyde(578g，5.45mol，3.0equiv.)，加毕，反应变为澄清。然后加入BF3.Et2O(15.7mL，182mmol，0.1equiv.)并加热至100℃，保持温度搅拌1h。冷却后减压蒸馏得化合物SM(含少量苯甲醛)，然后往所得化合物SM中加入少量LiAlH4，加热至70℃搅拌1h，然后减压蒸馏得纯品化合物SM，称量质量为470g，计算反应收率为95％，光学纯度e.e值≥98.0％。(备注：可多批次合并蒸馏)
实施例3化合物1的制备
称取化合物SM纯品(4700g，34.5mol，2.4equiv.)于一干燥的10L三颈圆底烧瓶中，N2保护后，搅拌并加入无水THF(1.5L)，然后0℃下缓慢加入BH3.Me2S(10M，1440mL，14.4mol，1.0equiv.)，加毕，将反应温度升至20℃，停止搅拌，保持20℃静置14h后再保持0℃静置2h，期间瓶底析出大量白色固体。然后将上清液转移至瓶外，所得固体使用无水正己烷(500mL*3)洗涤，真空干燥所得固体后称量质量为2500g，计算反应收率为61％。
实施例4化合物2的制备
将上述所得白色纯品化合物1(2500g,8.73mol,1.0equiv.)氮气保护后，加入无水乙醚(2.5L)，冷却至0℃。再缓慢滴加无水甲醇(425mL,10.5mol,1.2equiv.)，期间产生大量气体。加毕，保持0℃搅拌4h，体系逐渐变澄清。然后减压浓缩得无色油状液体，之后真空干燥3h。称量所得无色油状液体质量为2200g，计算收率为79％。氮气保护后密封低温保存。
实施例5目标化合物4的制备
称取t-BuOK(945g,8.34mol,1.2equiv.)于干燥的10L三颈圆底烧瓶中，氮气保护后将体系冷却至-78℃，然后加入无水THF(0.5L)，搅拌10min。然后称取顺-2-丁烯(780g,13.9mol,2.2equiv.)移至上述体系中。之后缓慢加入n-BuLi(3.06L,7.65mol,1.1equiv.)，加毕，将反应温度升高至-40℃，然后将温度重新降至-78℃，将化合物2(2200g,6.95mol,1.0equiv.)以无水乙醚(0.5L)稀释后缓慢转移至上述体系中。加毕，保持温度搅拌30min。然后缓慢滴加BF3.Et2O(945mL,7.65mol,1.1equiv.)，之后再将乙醛(782mL,14.0mol,2.0equiv.)以无水乙醚(100mL)稀释后缓慢滴加至上述体系中，加毕，保持温度搅拌3h。之后再分别加入10M NaOH溶液(1.14L)和双氧水(1.58L，1h内缓慢加入)淬灭反应，保持温度搅拌10min后，将反应温度加热至30℃，保持温度搅拌1h。之后再将体系冷却至室温，分离有机相并，水相用甲基叔丁基醚(3L)萃取，合并有机相并用无水硫酸镁干燥。抽滤，减压浓缩除去大部分溶剂，所得剩余物使用水泵小心减压蒸馏得无色油状液体粗产物约350g(含蒎醇、叔丁醇和四氢呋喃等杂质)，两批次合并后进行精馏。
将两批次所得粗产物合并后(约700g)使用水泵进行减压精馏，收集目标馏分，称量最终所得无色油状液体产物化合物4，质量为460g，三步总收率为33％。1H-NMR400 MHz,CD3OD):1.01(d,3H),1.02(d,3H),1.64(m,1H),2.22(m,1H),3.67(m,1H),5.07(m,2H),5.76(m,1H).
目标物的GC纯度分析
分析方法：Agilent DB-624毛细管柱，进样口温度250℃，检测器温度280℃，载气为氮气，流速1.5ml/min，色谱图谱如图2所示：
目标物的HPLC光学纯度分析
分析方法：大赛璐AD-H色谱柱，流动相为正己烷-乙醇(1:1)，安捷伦VWD检测器，检测波长220nm，色谱图谱如下图3所示。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法，其特征在于，以(-)-a-蒎烯为手性助剂，采用连续硼烷化反应、氧化反应构建手性前体化合物，随后与顺二丁烯、乙醛进行拼合反应，最后淬灭水解得手性醇类化合物。
2.如权利要求1所述的6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、(-)-a-蒎烯纯品在N2保护下与BH3.Me2S和THF反应生成(+)-二异松蒎烯基硼烷；
S2、(+)-二异松蒎烯基硼烷在N2保护下与无水乙醚、无水甲醇在0℃下反应生成(+)-二异松蒎烯基甲氧基硼烷；
S3、在N2保护下将t-BuOK冷却至在-78℃，加入无水THF搅拌后，依次加入顺-2-丁烯、n-BuLi后升温至-40℃，然后重新降至-78℃，然后以无水乙醚(0.5L)稀释(+)-二异松蒎烯基甲氧基硼烷加入上述体系中生成(+)-二异松蒎烯顺-2-丁烯基硼烷；
S4、向(+)-二异松蒎烯顺-2-丁烯基硼烷中缓慢滴加BF3.Et2O，然后加入乙醛，搅拌后分别加入NaOH溶液和双氧水淬灭反应，反应后将体系冷却至室温，分离有机相，水相用甲基叔丁基醚(3L)萃取，合并有机相、干燥，抽滤，减压浓缩，蒸馏得到(2S,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-醇。
3.如权利要求1所述的6碳骨架结构的手性醇类化合物的合成方法，其特征在于，所述(-)-a-蒎烯纯品的纯化方法如下:
S1、(-)-a-蒎烯粗品在N2保护下与BH3.Me2S和THF反应生成(+)-二异松蒎烯基硼烷；
S2、(+)-二异松蒎烯基硼烷与苯甲醛、BF3.Et2O反应生成(1S)-(-)-a蒎烯；
S3、(1S)-(-)-a蒎烯在N2保护下与THF、BH3.Me2S反应生成(-)-a-蒎烯纯品。
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| HERBERT C.BROWN等: "Enantiomeric (Z)- and (E)-crytyldiisopinocampheylboranes. Synthesis in high optical purity of all four possible stereoisomers of β-methylhomoallyl alcohols", <JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY> * |
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