CN110859839A - 噻唑烷二酮类化合物在制备抗腺病毒药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了5‑{4‑[2‑(甲基‑2‑吡啶氨基)乙氧基]苄基}‑2，4‑噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物的一种药物新用途，即，5‑{4‑[2‑(甲基‑2‑吡啶氨基)乙氧基]苄基}‑2，4‑噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物在制备抗腺病毒药物中的应用。本发明采用两种检测方法，针对三种血清型病毒，在不同细胞系感染模型下对该目标药物进行了系统的体外抗腺病毒活性评价，均做出了有效性验证，体现出5‑{4‑[2‑(甲基‑2‑吡啶氨基)乙氧基]苄基}‑2，4‑噻唑烷二酮良好的抑制腺病毒复制的作用。

Description

噻唑烷二酮类化合物在制备抗腺病毒药物中的应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮在制备抗腺病毒药物中的应用。
背景技术
5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR－γ)的高选择性、强效激动剂，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。在治疗腺病毒感染方面，尚没有正式批准用于抗腺病毒的药物。目前，临床一线治疗腺病毒感染所使用的药物大多为一些广谱抗病毒类药物，如病毒唑、更昔洛韦等，另外，药物西多福韦对于治疗早期腺病毒感染成功的几率很高，但其有较为严重的肾毒性、骨髓抑制等副作用。也有相关研究报道了多种中药具有抗腺病毒活性，如中药单体黄芪甲苷(astragaloside IV)、紫草素(shikonin)、白藜芦醇(resveratrol)以及复方制剂莪术油喷雾剂、复方中药感停喷鼻剂、抗病毒滴丸、清肺口服液、清咽滴丸等。但无论中药或西药，其安全性、有效性、特异性并不能得到很好的保障。因此，筛选及开发抗腺病毒药物势在必行。
发明内容
本发明的目的是提供5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物的一种药物新用途。
本发明所提供的5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物的新用途是其在制备抗腺病毒药物中的应用。
上述应用中，所述腺病毒具体可为血清型腺病毒Ad5、Ad7、Ad55。
以5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物为活性成分制成的药物制剂也属于本发明的保护范围。
所述药物制剂由下述质量百分比的组分组成：
5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物 1-2％；
药用辅料 98-99％。
上述药物制剂可制成各种形式的口服制剂，包括：胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、滴丸剂、缓控释制剂、口服液、合剂和糖浆剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明采用空斑法检测了5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对三种不同血清型腺病毒Ad5、Ad7、Ad55感染A549细胞中感染性病毒滴度的影响；采用q-PCR法检测了5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对Ad5感染另外两种不同细胞Hep-2及Vero细胞上清液中的病毒DNA拷贝数的影响，即通过两种检测方法，针对三种血清型病毒，在不同细胞系感染模型下对该目标药物进行了系统的体外抗腺病毒活性评价，均做出了有效性验证，体现出5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮良好的抑制腺病毒复制的作用。
附图说明
图1为十种候选药物对腺病毒致A549细胞病变效应的影响。
图2为5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对腺病毒致A549细胞病变效应的影响。
图3为5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对A549、Hep-2、Vero三种细胞系的毒性。
图4为5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对腺病毒病毒滴度的影响，注：A为对抗Ad5感染；B为对抗Ad7感染；C为对抗Ad55感染。
图5为5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对感染腺病毒Hep-2细胞上清液中病毒DNA拷贝数的影响。
图6为5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对感染腺病毒Vero细胞上清液中病毒DNA拷贝数的影响。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
材料
病毒株与细胞株
Ad5购自美国模式培养物集存库ATCC(
Figure BDA0001778382260000021
VR-5TM)。Ad55、Ad7由中国人民解放军军事医学科学院疾病预防控制所传染病控制中心提供。人非小细胞肺癌A549细胞、人喉癌Hep-2细胞、非洲绿猴肾vero细胞为本实验室冻存。
实验药品和试剂
实验药品如下：均购自美国MCE(MedChemExpress)。
Figure BDA0001778382260000031
实施例1、从十种药物中筛选出具有抗腺病毒活性的5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮
表1十种药物汇总
Figure BDA0001778382260000032
所有药物配置三个浓度5μM、10μM、20μM，对HAdV感染(MOI＝0.1)的A549细胞进行药物孵育，5d后采用CCK-8试剂盒检测细胞活性，计算药物对病毒致细胞CPE的抑制率。结果如图1所示，5μM药物Rosiglitazone具有一定的抑制HAdV感染所致CPE作用，浓度达到10μM和20μM时对HAdV感染所致CPE的抑制率均达到70％以上，体现出一定的剂量依赖性。5μM药物Indirubin-3'-monoxime具有较弱的病毒致CPE抑制作用，但随着剂量增加该药物作用并不稳定。其余药物并没有HAdV致细胞CPE抑制作用。因此我们初步筛选得到药物Rosiglitazone具有潜在抗腺病毒活性，并作为后续实验的目标药物。另外在倒置显微镜下采集了正常对照组、病毒组以及Rosiglitazone药物组(10μM和20μM)的细胞病变图像，如图2所示，药物组的细胞生长状态明显优于病毒组。
实施例2、系统评价5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮体外抗腺病毒活性
1、药物细胞毒性检测
A549细胞、Vero细胞、Hep-2细胞分别按1×104cell/孔接种于96孔细胞培养板。次日待细胞密度达到80％左右，设置空白对照组、5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮不同剂量组，剂量分别为200μM、100μM、50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM，每组设置6个复孔。空白对照组添加100μl RPMI-1640培养液/孔，药物组添加100μL药物稀释液/孔，将96孔板置细胞培养箱培养，2d后，用Cell Counting Kit-8试剂盒检测细胞活性，使用酶标仪在450nm处测定吸光度OD值。计算细胞存活率(％)＝药物组OD值/空白对照组平均OD值×100，使用GraphPad5Prism软件计算药物分别对三种细胞的的CC50值。
检测了药物Rosiglitazone对A549细胞、Hep-2细胞、Vero细胞三种细胞系的细胞毒性。药物以不同浓度(200～3.125μM)分别作用于细胞，2d后用CCK-8检测细胞活性，计算药物作用于细胞后的细胞存活率并使用GraphPad 5Prism软件得到药物的CC50值。结果如图3所示，药物Rosiglitazone作用于A549细胞、Hep-2细胞、Vero细胞三种细胞的CC50值分别为147.7μM(图3A)、88.17μM(图3B)和247.4μM(图3C)。
2、空斑减数实验检测5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对腺病毒病毒滴度的影响
A549细胞以2×105cells/孔均匀接种到24孔细胞培养板上，次日待细胞生长至致密单层。设置病毒组，5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮不同剂量组，剂量分别为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM，每组设置4个复孔。腺病毒(Ad5、Ad7、Ad55)用RPMI-1640培养液稀释，弃掉原培养液，各组每孔加入200μl病毒稀释液(使病毒终浓度为50PFU)，37℃孵育90min后，PBS漂洗1遍。病毒组加入琼脂糖覆盖物；药物组加入含药的琼脂糖覆盖物。放培养箱37℃,5％CO2条件下培养，每日观察噬斑情况，待噬斑明显且不再增多时(第5d)，用4％甲醛溶液固定1h，弃去覆盖物，用1％结晶紫溶液常温下染色约30min，计数。药物对病毒的抑制率＝(1-药物组空斑数/病毒组平均空斑数)×100％
设置空白对照组，Rosiglitazone不同剂量组，剂量分别为50μM、25μM、12.5μM、6.25μM、3.125μM，每组设置4个复孔。Ad5、Ad7、Ad55分别感染A549细胞90min后添加含有不同浓度药物的上层覆盖物，5d后对细胞进行固定染色并记录每组的空斑个数。表2结果显示，未添加药物时，Ad5、Ad7、Ad55感染组平均空斑个数分别出现32个、62个以及59.75个。25μM Rosiglitazone时空斑个数减少到5个以内，对三种病毒的平均空斑抑制率均在在85％以上，针对Ad5感染，50μM Rosiglitazone时的空斑抑制率为100％(表3)。计算得到药物的半数有效浓度，结果显示，Rosiglitazone抑制Ad5、Ad7、Ad55病毒滴度的IC50分别为8.942μM(图4A)、8.838μM(图4B)、9.465μM(图4C)。Rosiglitazone能够剂量依赖性的抑制腺病毒病毒滴度。
表2 Rosiglitazone作用于腺病毒感染噬斑个数统计
Figure BDA0001778382260000051
表3 Rosiglitazone作用于腺病毒感染空斑抑制率统计
Figure BDA0001778382260000052
3、q-PCR法检测5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对腺病毒病毒DNA拷贝数的影响
样品收集
Vero细胞、Hep-2细胞分别以1×104cells/孔均匀接种到96孔细胞培养板上，次日待细胞生长至致密单层。设置病毒组，5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮不同剂量组，剂量分别为40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM，每组设置3个复孔。腺病毒(Ad5、Ad55)用RPMI-1640培养液稀释，弃掉原培养液，各组每孔加入100μl病毒稀释液(使病毒感染MOI＝1)，37℃孵育90min后，病毒组更换维持培养基200ul，药物组更换含相应浓度药物的维持培养基200uL。2天、4天后分别收集细胞上清液。
病毒DNA提取
将收集的细胞上清液，利用病毒基因组DNA/RNA提取试剂盒(天根)，按照说明书操作步骤提取病毒DNA。
q-PCR检测病毒DNA拷贝数
1)标准品：提取含有腺病毒保守序列的质粒DNA，用RNase-Free ddH2O 10倍梯度稀释，根据定量的浓度计算DNA拷贝数，构建标准曲线(6个浓度)。最终获得102～107拷贝数的标准品(9.95E2～9.95E7)。
2)引物：AdV-F(Forward):5’-GCCACGGTGGGGTTTCTAAACTT-3’和AdV-R(Reverse):5’-GCCCCAGTGGTCTTACATGCACATC-3’，探针AdV-P(Probe):5’-TGCACCAGACCCGGGCTCAGGTACTCCGA-p-3’，5’端FAM修饰，3’端P修饰，和AdV-Q(Quench):CCTGAGCCCGGGTCTGG-Dabcyl。
3)配制定量PCR反应体系：
10×buffer 2.5μl
2.5mMdNTPS 2.0μl
AdV-F(100μM) 0.1μl
AdV-R(100μM) 0.1μl
AdV-P(100μM) 0.05μl
AdV-Q(100μM) 0.05μl
DNA模板3.0μl
RNase free ddH2O 16.8μl
Total 25.0μl
4)反应条件：50℃、2min(转录)；95℃、10min(预变性)；95℃、30s(变性)，55℃、30s(退火)，72℃、15s(延伸)总共40循环；25℃、10s。退火时收集荧光。
5)待PCR扩增结束后，程序根据预先设立标准品的拷贝数将自动生成标准品曲线，测出待测样品中病毒DNA拷贝数。
分别在Hep-2细胞及Vero细胞中检测了药物对腺病毒DNA拷贝数的影响。Ad5感染(MOI＝1)Hep-2、Vero细胞90min后分别加入不同浓度的Rosiglitazone干预，在感染2天和4天后分别收集细胞上清液提取病毒DNA进行检测。图5、6结果显示Rosiglitazone均能剂量依赖性降低感染细胞上清液中的病毒DNA拷贝数，充分说明Rosiglitazone具有良好的体外抑制腺病毒复制作用。
本发明采用空斑法检测了5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对三种不同血清型腺病毒Ad5、Ad7、Ad55感染A549细胞中感染性病毒滴度的影响；采用q-PCR法检测了5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮对Ad5感染另外两种不同细胞Hep-2及Vero细胞上清液中的病毒DNA拷贝数的影响，即通过两种检测方法，针对三种血清型病毒，在不同细胞系感染模型下对该目标药物进行了系统的体外抗腺病毒活性评价，均做出了有效性验证，体现出5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮良好的抑制腺病毒复制的作用。

Claims (5)

1.5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物在制备抗腺病毒药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述腺病毒为血清型腺病毒Ad5、Ad7、Ad55。
3.一种以5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物为活性成分制成的抗腺病毒的药物制剂。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于：药物制剂由下述质量百分比的组分组成：
5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物 1-2％；
药用辅料 98-99％。
5.根据权利要求3或4所述的药物制剂，其特征在于：所述药物制剂可制成各种形式的口服制剂，包括：胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、滴丸剂、缓控释制剂、口服液、合剂和糖浆剂。
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