CN113768920A - 槲皮素和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了槲皮素和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用，本发明证实槲皮素对于肠道病毒例如EV71、CVB4等具有较强的抗病毒活性，可以显著的抑制肠道病毒在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率；能抑制肠道病毒的复制在细胞水平表现出较强的抗病毒效果，具有明显的技术效果。本发明结果表明化合物槲皮素有潜力制备抗肠道感染的特异治疗药物，具有较好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及槲皮素和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用。
背景技术
肠道病毒71型(Enterovirus，EV71)是小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属成员，是一种无包膜病毒，病毒粒子为直径约30nm的正二十面体球型，其基因组为单正RNA链，长度约7.5kb，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一。手足口患儿有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎，脑炎，脊髓灰质炎样麻痹，神经性心肺衰竭等，甚至导致死亡。人是肠道病毒的唯一自然寄主﹐病毒通过人与人之间的密切接触(通过手指﹑餐具和食物)传播扩散。感染者的咽部和肠中有病毒存在，从粪中排病毒的时间较长，可持续几周。粪-口是主要的传播途径。偶然也可以通过飞沫传播。多发生于5岁以下儿童，1-2岁幼儿发病率最高。
肠道病毒71型((Enterovirus，EV71)属于小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、脑干脑炎、自主性神经紊乱、肺水肿等，甚至导致死亡。自1969年首次报道以来，EV71感染性疾病已在世界范围内多次爆发与流行，在亚太地区尤其是我国形势严峻。目前，对于病毒性疾病的预防和治疗主要依靠疫苗和药物，相关的疫苗于2015年才上市，目前还没有具体数据能够支持上市疫苗可以保护其他血清型的肠道病毒。针对EV71病毒感染的治疗方法也相当有限，主要治疗手段为对症支持治疗和广谱抗病毒疗法，其疗效有限，个体差异较大，且难以推广。因此，相关抗病毒药物的研发将是攻克该病毒的关键着力方向，开发特异有效的抗EV71药物势在必行。
因此，有必要开发一种新的肠道病毒感染性疾病药物。
发明内容
本发明目的是提供槲皮素和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用，本申请首次发现槲皮素对肠道病毒有较强抑制作用，为肠道病毒感染性疾病的治疗和预防提供了方向。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了槲皮素和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用。
进一步地，所述肠道病毒包括肠道病毒71型、柯萨奇病毒B3型和柯萨奇病毒B4型中的至少一种。
进一步地，所述槲皮素可药用衍生物包括：槲皮素的药学上可接受的盐、槲皮素的可药用酸加成盐。
进一步地，所述槲皮素的可药用酸加成盐中，所述可药用酸可选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
进一步地，所述槲皮素的药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐中的至少一种。
进一步地，所述的无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐中的一种；所述的有机盐包括甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐和苹果酸盐中的一种。本发明实施例具体选用槲皮素的盐酸盐。
进一步地，所述抗肠道病毒药物还包括药学上可接受的辅料和载体。
进一步地，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂或着色剂中的至少一种。
进一步地，所述抗肠道病毒药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中的至少一种。
进一步地，所述抗肠道病毒药物的抗病毒的方式包括：抑制肠道病毒在细胞内核酸复制、病毒蛋白的表达和感染。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本发明提供的槲皮素和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用，槲皮素一直作为用于治疗心血管、炎症疾病的小分子化合物，本发明首次发现它能够用于制备抗肠道病毒药物的新用途。试验结果表明，槲皮素对于肠道病毒例如EV71、CVB4具有较强的抗病毒活性，可以显著的抑制肠道病毒在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率；能抑制病毒的复制；在细胞和动物水平均表现出较强的抗病毒效果，具有明显的技术效果。本发明结果表明化合物槲皮素有潜力制备抗肠道病毒感染的特异治疗药物，具有较好的临床应用前景。
同时，本发明所述的槲皮素小分子化合物合成工艺简单，易于大规模生产推广；槲皮素的抗病毒活性未见报道，对其抗肠道病毒活性的开发具有一定的导向作用；从结构相似的化合物中寻找抗肠道病毒的药物，易于通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步药物开发提供一定的借鉴意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例1中槲皮素对于EV71病毒作用的RD细胞毒性检测结果分析图；
图2为本发明实施例2中槲皮素抑制EV71病毒在宿主RD细胞产生的细胞病变效应(CPE)效果图；
图3为本发明实施例3中不同浓度槲皮素的抗病毒活性检测结果分析图；
图4为本发明实施例4中槲皮素对EV71病毒增殖的影响检测结果分析图；
图5为本发明实施例5中免疫荧光法检测槲皮素抑制EV71病毒基因表达结果分析图；
图6为本发明实施例6中槲皮素对CVB4复制的影响。
具体实施方式
下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。
在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。
除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得。
本申请实施例的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：
槲皮素(3-鼠李糖基槲皮素)是槲皮素中的一种苷类成分，已被发现为中华红叶中的主要生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗过敏等活性。槲皮素对LPS(细菌脂多糖)延迟PMN自发性凋亡的效应产生抑制作用,减轻了因应激因子活化PMN而加重的炎症反应，揭示了槲皮素的抗炎作用机制。槲皮素还通过对抗LPS对PMN黏附分子CD62L,CD11b/CD18表达的影响，抑制LPS诱导的中性粒细胞活化效应，从而阻止PMN对血管内皮细胞的黏附，减少炎症细胞向炎症局灶的浸润。槲皮素能够抑制肠道受病原微生物及其毒素刺激时乙酰胆碱的分泌，从而减少肠道水分和电解质的分泌，起到止泻的效果。槲皮素还可通过直接清除活性氧自由基，抑制脂质氧化损伤，螯合金属离子，抑制DNA氧化损伤；体内抗氧化作用主要通过保护血管内皮细胞、提高一氧化氮水平和外周血总抗氧化力等方式发挥抗氧化作用。槲皮素能防治冠心病，通过降血脂及减轻脂质过氧化反应，促进胰岛素的分泌及降血糖，增强缺血再灌注心肌的能量代谢，减轻钙超载，表现出对心肌组织损伤的保护作用，防治心肌缺血再灌注损伤。槲皮素具有较好降低血压、增强毛细血管抵抗力、减少毛细血管脆性、降血脂、扩张冠状动脉，增加冠脉血流量等作用。对冠心病及高血压患者也有辅助治疗作用。然而槲皮素的抗病毒活性，包括对于EV71病毒的抑制活性到目前却未见报道。
槲皮素的化学结构式分别如下：
本申请的发明人结合病毒RNA水平分析，滴度测定和MTT测定细胞存活率检测方法，对槲皮素小分子化合物进行抗肠道病毒活性研究实验，实施例中的数据分析采用Graphpad软件进行统计分析，发现槲皮素对肠道病毒有较强抑制作用。所述肠道病毒包括肠道病毒71型、柯萨奇病毒B3型和柯萨奇病毒B4型中的至少一种。
具体地：对槲皮素对EV71病毒的抑制活性进行评估，通过标准的抗病毒活性测试方法对其进行活性测试。经过大量生物学实验，发现槲皮素具有较好抑制EV71复制的活性，具体表现为可以抑制EV71病毒在细胞内核酸复制和病毒蛋白的表达，从而抑制病毒的增殖。
实验结果表明，槲皮素对于EV71具有较强的抗病毒活性，可以显著的抑制EV71病毒在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率；能抑制病毒的复制在细胞水平表现出较强的抗病毒效果，具有明显的技术效果。
此外，在不同浓度条件下槲皮素对柯萨奇病毒4型(CVB4)的复制均有显著抑制作用。
综上可知，本发明结果表明化合物槲皮素有潜力制备抗肠道病毒感染的特异治疗药物，具有较好的临床应用前景。
因此，本发明提供槲皮素在制备抗肠道病毒药物中的应用，所述应用是指槲皮素添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗肠道病毒的制剂，辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂或着色剂中的至少一种，根据药物剂型的需要选择不同的辅料。所述制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
可以理解的是，以槲皮素为先导化合物进行进一步结构优化，用于制备治疗肠道病毒感染性疾病药物也属于本发明想要保护的范围。其中，所述槲皮素可药用衍生物包括槲皮素的药学上可接受的盐、槲皮素的可药用酸加成盐。
下面将结合实施例及实验数据对本申请的槲皮素在制备抗肠道病毒药物中的应用进行详细说明。
实施例1、槲皮素的细胞毒性检测
在RD细胞中，对槲皮素的细胞毒性进行检测。将RD细胞接种于96孔细胞板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试槲皮素的细胞维持液继续培养，每组3个复孔，对照组加等量的不含槲皮素的细胞维持液。作用48h后用MTT染色，检测OD 492nm，分析细胞存活率。
结果分析：检测结果如图1所示，Graphpad Prism 8软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Median cyctoxic concentration，CC50)，槲皮素的CC50为67013nM。后续实施案例中，槲皮素使用的最大浓度为20000nM，处于安全无毒性范围内。
实施例2、槲皮素抑制EV71病毒复制产生的细胞病变活性检测
将RD细胞铺板96孔板细胞培养板，在37℃，5％CO2培养箱培养12-16h后，100TCID50的EV71病毒液感染细胞2h，分别加含不同浓度测试槲皮素的细胞维持液继续培养约48h，阴性对照加入同体积不含槲皮素的细胞维持液。病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)，并留存图片。
结果分析：检测结果如图2所示，在不同浓度条件下，化合物槲皮素对EV71复制产生的细胞病变均有显著抑制作用，有效保护细胞的活性，降低细胞因细胞病变产生的凋亡。
实施例3、槲皮素抑制EV71增殖活性的检测
RD细胞接种于12孔板细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h，用100TCID50的EV71病毒液感染2h后，使用含有不同浓度的实验槲皮素的细胞维持液进行处理，阴性对照加入同体积不含槲皮素的细胞维持液。处理16h后收集细胞提取总RNA，通过RT-PCR检测病毒VP1基因表达，验证槲皮素抑制病毒基因表达的效果。
结果分析：检测结果如图3所示，在不同浓度条件下，化合物槲皮素对EV71病毒VP1基因的表达均有显著抑制作用。在所述槲皮素浓度为20μM时，对EV71病毒的抑制率为80％。
实施例4、槲皮素对EV71感染性病毒颗粒的影响
将RD细胞接种于96孔细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h，用100TCID50的EV71病毒液感染2h后，用含有不同浓度槲皮素处理48h后，取全细胞裂解液上清进行10倍稀释，不同稀释度的病毒液感染RD细胞2h后弃去病毒上清，加入新鲜细胞维持液继续培养48h，阴性对照为不加病毒的细胞。培养48h后，观察CPE，通过Reed-Muench两氏方法计算病毒半数细胞培养物感染量(TCID50)，通过Graphpad Prism 8软件计算分析。
结果分析：检测结果如图4所示，图中为槲皮素显著抑制EV71复制，病毒半数细胞培养物感染量呈现浓度依赖的方式下降。
实施例5、槲皮素对EV71感染性病毒颗粒的影响
将RD细胞接种于24孔细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h，用100TCID50的EV71病毒液感染2h后，用含有不同浓度槲皮素处理16h后。加入4％甲醛固定细胞，加入针对dsRNA的抗体4℃孵育过夜后，通过高内涵仪器进行分析及拍照。
结果分析：结果如图5所示，标记有红色荧光染料的抗体特异结合病毒的RNA，红色荧光与病毒数量成正比，结果显示红色荧光数量伴随药物浓度的增加逐渐减少，程浓度以来的方式抑制病毒的增殖。
实施例6、槲皮素对CVB4复制的影响
将Hela细胞接种于12孔板细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h，用100TCID50的CVB4病毒液分别感染感染2h后，使用含有不同浓度的实验化合物(槲皮素)进行处理，阴性对照加入同体积无槲皮素的细胞维持液。处理17h后，通过实时荧光定量PCR(qPCR)方法检测槲皮素抑制CVB4病毒复制的效果。
结果分析：检测结果如图6所示，槲皮素对CVB4复制的影响，在不同浓度条件下，槲皮素对CVB4的复制均有显著抑制作用。
综上所述，槲皮素具有显著的抑制EV71复制的活性，其中槲皮素具有最佳的抑制效果，可以强烈抑制EV71病毒引起的RD细胞病变效应，增强细胞存活率；抑制病毒RNA水平的复制，有潜力进一步开发制备一种临床上有效对抗EV71病毒感染的药物。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (8)
1.槲皮素和/或其可药用衍生物在制备抗肠道病毒药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肠道病毒包括肠道病毒71型、柯萨奇病毒B3型和柯萨奇病毒B4型中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述槲皮素可药用衍生物包括：槲皮素的药学上可接受的盐或槲皮素的可药用酸加成盐。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述槲皮素的药学上可接受的盐包括槲皮素盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肠道病毒药物还包括药学上可接受的辅料和载体。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂或着色剂中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肠道病毒药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述抗肠道病毒药物的抗病毒的方式包括：抑制肠道病毒在细胞内核酸复制、病毒蛋白的表达和感染。
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN106474103A (zh) * | 2016-10-12 | 2017-03-08 | 湖北工业大学 | 五羟基黄酮类化合物在制备具有3c蛋白酶活性抑制作用的药物中的应用 |
| KR20180046605A (ko) * | 2016-10-28 | 2018-05-09 | 주식회사 레스코퍼레이션 | 플라보놀 유도체의 방사선 조사물을 유효성분으로 하는 항바이러스 조성물 |
-
2021
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| KR20180046605A (ko) * | 2016-10-28 | 2018-05-09 | 주식회사 레스코퍼레이션 | 플라보놀 유도체의 방사선 조사물을 유효성분으로 하는 항바이러스 조성물 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHENGUANG YAO: "《Inhibition of enterovirus 71 replication and viral 3C protease by quercetin》", 《VIROLOGY JOURNAL》 * |
| 陈增华 主编: "《新编医学检验技术与临床应用》", 30 June 2019 * |
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