CN114796177A

CN114796177A - 抗冠状病毒药物和应用

Info

Publication number: CN114796177A
Application number: CN202210737803.XA
Authority: CN
Inventors: 商锦赛; 陆永志; 杨琪; 冉挺; 陈红明; 陈新文
Original assignee: Guangzhou National Laboratory
Current assignee: Guangzhou National Laboratory
Priority date: 2022-06-27
Filing date: 2022-06-27
Publication date: 2022-07-29
Anticipated expiration: 2042-06-27
Also published as: CN114796177B

Abstract

本发明涉及一种具有本发明所示结构通式的化合物在制备抗冠状病毒药物中的应用。本发明的化合物能够靶向宿主细胞蛋白，下调冠状病毒受体ACE2的表达，抑制冠状病毒感染细胞的活性，能抑制所有依赖ACE2介导病毒‑细胞融合的病毒感染，具有广谱抗病毒活性，对预防和治疗冠状病毒具有重要作用。相比于已有的冠状病毒治疗药物，例如，瑞德西韦，本发明化合物具有不同的抗病毒作用机制，是现有抗病毒药物的有益补充，为抗病毒治疗药物提供新的选择。

Description

抗冠状病毒药物和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种抗冠状病毒药物和应用。

背景技术

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)是由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的、严重威胁人类健康的传染性疾病。抗新型冠状病毒病的新药发现，是防控措施的重要组成部分，新药发现将为临床防治新型冠状病毒病提供重要的治疗方案。

SARS-CoV-2病毒是正股单链RNA病毒，SARS-CoV-2基因组长度为29.8kb～29.9kb。目前认为其生活周期包括病毒吸附进入、脱衣壳、基因组转录和复制、病毒蛋白合成、组装和释放等过程。病毒编码16个非结构蛋白 (nsp1～nsp16)。这16种nsps中的一些是SARS-CoV-2复制所必需的酶，其中包括木瓜样蛋白酶(nsp3)、胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(3CL蛋白酶，nsp5)、引物酶复合物(nsp7-nsp8)、RNA依赖的RNA聚合酶RdRp(nsp12)、解旋酶(nsp13)和外切酶(nsp14)，这些都是抗SARS-CoV-2药物开发的潜在靶点。

疫苗和抗病毒药物是防治新冠病毒的最有效手段。目前，全球有多款新冠疫苗获批上市，如辉瑞的新冠疫苗、中国生物和科兴生物的灭活疫苗、康希诺的腺病毒载体疫苗和智飞生物的重组蛋白疫苗等；多个新冠治疗药物相继上市，如辉瑞的奈玛特韦片/利托那韦片、默沙东的莫纳皮拉韦、腾盛华创的新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）等。

WHO推出4种最新冠肺炎治疗方案：瑞德西韦（Remdesivir）、氯喹和羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦以及洛匹那韦/利托那韦/阿比多尔。多数核苷类似物整合到病毒RNA时，会被冠状病毒表达的非结构性蛋白nsp14外切酶(nonstructural protein nsp14exoribonuclease，nsp14-ExoN)切除，而瑞德西韦对于nsp14-ExoN具有抗性，因而优于其他核苷类似物。

瑞德西韦是一种核苷类似物前体，在细胞中被代谢成一种三磷酸核苷。瑞德西韦代谢产生的三磷酸核苷能够被RNA复制依赖的RNA聚合酶（RdRp）识别，被RdRp酶当作核苷酸加入RNA链，从而导致病毒繁殖终止。

随后的临床试验研究表明这些药物副作用大及疗效不显著，不适用于广泛的抗SARS-CoV-2治疗。

因此，开发新的药效好且安全性高的药物是研发新冠治疗药物的难点。

发明内容

基于此，为了提供一种新的药效好且安全性高的药物，本发明提供了一种具有如下所示结构通式的化合物在制备抗冠状病毒药物中的应用：

或者

；

其中，X选自-CH₂-、-O-或者-S-；

R选自如下所示任意一个基团：

；

Y选自甲基、羟基、卤素基团中的任意一种。

本发明的一种实现方式中，所述化合物选自化合物CH21，CH26，CH27和CH28中的任意一种；

。

本发明的一种实现方式中，冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2中的至少一种。

本发明的第二目的在于提供一种抗冠状病毒药物，包括上述应用中使用的化合物或化合物药学上可接受的盐，以及药学上可接受的助剂。

本发明的一种实现方式中，药学上可接受的助剂包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的一种或多种。

本发明的一种实现方式中，药物的剂型包括片剂、胶囊剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、乳剂、口服液、注射液或粉末剂中的至少一种。

本发明的一种实现方式中，药物还包括至少一种其它抗冠状病毒活性成分。

本发明的一种实现方式中，抗冠状病毒活性成分包括瑞德西韦、氯喹、羟氯喹、洛匹那韦、利托那韦以及阿比多尔中的至少一种。

本发明的一种实现方式中，冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2。

本发明的一种实现方式中，药物的施用方式包括口服、瘤内、直肠、肠胃外注射和局部给药中的至少一种。

本发明的化合物能够抑制宿主细胞表达ACE2，阻断冠状病毒S蛋白和细胞膜的融合，抑制新冠病毒的活性，毒性低，安全性高，可应用于抗冠状病毒药物的制备，降低新冠病毒的感染，对于冠状病毒的预防和治疗具有重要意义。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的29种化合物的细胞水平荧光素酶实验结果示意图；

图2为本发明实施例1提供的CH26、CH28、CH21和CH27的细胞毒性实验结果示意图；

图3为本发明实施例1提供的CH26、CH28、CH21和CH27对新冠病毒感染细胞活性抑制实验结果示意图；

图4为本发明实施例1提供的CH26、CH28对新冠病毒的抑制率曲线示意图；

图5为本发明实施例1提供的CH26、CH28、CH21和CH27在调节宿主细胞ACE2表达的实验结果示意图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

SARS-COV-2的基因序列类似于严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒(SARS-CoV)，其与宿主细胞结合并进入宿主细胞主要与S蛋白有关。

S蛋白含有S1与S2亚基，其中S1亚基含有用于结合的细胞受体，氨肽酶N(APN)的受体结合结构域(RBD)；S2亚基，其由融合肽(FP)，七肽重复1(HR1)，七肽重复2(HR2)，跨膜结构域(TM)和C端结构域(CTD)，是负责介导病毒融合和进入。

相关研究表明，血管紧张素转换酶Ⅱ(ACE2)是SARS-COV-2细胞受体，此外，ACE2也是SARS冠状病毒的受体；所以，SARS-COV-2感染细胞的途径应该类似于普通的冠状病毒。

普通的冠状病毒在感染细胞时，靶细胞蛋白酶通过酶切病毒的S蛋白，将其剪切成S1和S2两个亚单位，从而激活S蛋白。S1亚基的RBD与宿主细胞的受体结合后，使S2亚基中由HR1和HR2结构域形成的融合核心构象变化，进而是S2亚基的融合肽Fusion Peptide(FP)暴露出来并插入到靶细胞膜，从而引起膜融合，促使病毒进入细胞。

在膜融合过程中在S蛋白具有三个主要的状态，包括融合前天然状态，预发夹中间状态，以及稳定的融合后发夹状态。

传统药物使用阻断多肽(blocking peptide)阻止细胞融合，但是抑制病毒的阻断多肽具有较高的特异性，针对不同的病毒，需要设计不同的多肽，倘若不选取出主要的功能区段，会导致多肽过长，成本上升，效果降低。

为了解决上述技术问题的至少一个，本发明提供一种具有如下所示结构通式的化合物在制备抗冠状病毒药物中的应用：

或者

；

其中，X选自-CH₂-、-O-或者-S-；

R选自如下所示的任意一个基团：

；

Y选自甲基、羟基、卤素基团中的任意一种，其中，卤素具体包括F、Cl、Br、I中的任意一种。

本发明提供的化合物能够抑制宿主细胞表达ACE2，阻断冠状病毒S蛋白和细胞膜的融合，抑制冠状病毒的感染活性，细胞毒性较低，安全性较高，可应用于冠状病毒药物的制备，降低冠状病毒感染，对于预防和治疗冠状病毒具有重要意义。

瑞德西韦作为核苷类似物，通过作用于病毒的RNA依赖型RNA聚合酶（RdRp）终止病毒RNA的复制，发挥抗病毒活性。

而本发明的化合物能够靶向宿主细胞的蛋白，降低宿主细胞中ACE2的表达，从而阻断冠状病毒S蛋白和细胞膜的融合，抑制冠状病毒感染细胞的活性，因而对所有通过ACE2介导与细胞融合的病毒都具有抑制活性，广谱性好，对预防和治疗冠状病毒具有重要作用。

因此，本发明化合物具有与瑞德西韦不同的抗病毒作用机制，为抗病毒治疗药物提供新的选择。

一些实施方案中，上述化合物包括化合物CH21，CH26，CH27和CH28中的任意一种；

。

本发明公开的4个化合物能够抑制宿主细胞表达ACE2，阻断冠状病毒S蛋白和细胞膜的融合，抑制冠状病毒感染细胞的活性，广谱性好，对预防和治疗冠状病毒具有重要作用。

一些实施方案中，化合物CH26抑制新冠病毒感染细胞的EC50为1.376μM，其中，EC50是指半数效应浓度，在本发明中表示化合物抑制细胞感染50%剂量新冠病毒的浓度。

一些实施方案中，化合物CH28抑制新冠病毒感染细胞的EC50为1.776μM。

一些实施方案中，化合物CH26抑制新冠病毒感染细胞的选择性指数SI为10.20，其中SI=TOX/AVA，其中AVA（antiviral activity）指EC50，TOX（cytotoxicity）指CC50是指药物对50%的细胞发生细胞毒性反应时的浓度，是衡量药物对细胞毒性的指标。

一些实施方案中，化合物CH28抑制新冠病毒感染细胞的选择性指数SI为8.11，其中SI=TOX/AVA，其中AVA（antiviral activity）指EC50，TOX（cytotoxicity）指CC50。

一些具体实施方案中，本发明通过冠状病毒和Vero E6细胞的培养，评估化合物抗新冠病毒感染细胞的抑制活性。一些实施方案中，还可以通过冠状病毒和A549细胞的培养，评估化合物抗新冠病毒感染细胞的抑制活性。

一些实施方案中，冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2，本发明的化合物能够抑制依赖ACE2介导病毒-细胞融合的病毒感染，广谱性好，用于制备预防或者治疗冠状病毒感染的药物，安全性较高。

本发明的第二方面提供了一种抗冠状病毒药物，包括如上述应用中使用的化合物，或者至少两种不同的上述化合物组成的组合物；以及药学上可接受的助剂。

本发明的抗冠状病毒药物，能够特异性靶向宿主细胞蛋白，抑制宿主细胞表达ACE2，阻断冠状病毒S蛋白和细胞膜的融合，抑制冠状病毒感染细胞的活性，本发明提供了一种新的抑制冠状病毒感染的作用机制，对于预防和治疗冠状病毒具有重要意义。

一些实施方案中，为了达到更好的抗病毒效果，药物还包括至少一种其它抗冠状病毒活性成分，例如，瑞德西韦，从而达到协同促进抑制冠状病毒感染的效果。

一些具体实施方案中，抗冠状病毒活性成分包括瑞德西韦、氯喹、羟氯喹、洛匹那韦、利托那韦以及阿比多尔中的至少一种，优选瑞德西韦。

一些实施方案中，药学上可接受的助剂包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的一种或多种。

具体地，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种载体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。

一些实施方案中，根据助剂的不同使用方式，药物的剂型包括片剂、胶囊剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、乳剂、口服液、注射液或粉末剂中的至少一种。

本发明的化合物或其药物组合物的剂型和施用方式没有特别限制。对于不同剂型的药物，可以选择合适的施用方式进行施用。

代表性的施用方式包括但并不限于：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。

本发明的抗新冠病毒药物能够靶向宿主蛋白，下调宿主细胞表达的新冠病毒受体，阻断新冠病毒S蛋白和细胞膜的融合，抑制新冠病毒感染细胞的活性，对预防和治疗新冠病毒具有重要作用。

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。

实施例1

1.计算机辅助高通量虚拟筛选

软件：Schrödinger（version 2020）（Schrödinger）

通过分子对接对ZINC 3D化合物数据库中约1200万个小分子进行高通量虚拟筛选。为了提高筛选效率，首先以潜在药物靶标（受体）与阳性化合物复合物为模板，利用基于三维形状的ROCS算法搜索ZINC分子库中的形状相似分子；利用Glide分子对接算法将这些相似分子对接至受体的配体结合位点，基于Glidescore打分函数对全部小分子进行初步评估，挑选与阳性化合物结构相似且打分更高的小分子共94个。对94个小分子进行结构聚类分析后，从中选择29个代表性分子进行后续的实验验证，29个代表性分子的结构为：

。

2.HEK293T细胞水平高通量荧光素酶报告基因检测筛选实验

（一）实验材料

1）细胞系：HEK293T cell（SCSP-502，ATCC/中国科学院细胞库）

2）化合物CH1~CH29来源如表1所示。

表1

3）转染试剂：X-tremegene 9 （Roche）

4）荧光底物：Britelite plus（PerkinElmer）

（二）实验方法：

1）前一天转染HEK293T细胞；

2）消化转染后HEK293T细胞，向384孔板中每孔加入20μL细胞，使每孔细胞数约为1×10⁴，孵育4小时；

3）向384孔板中每孔加入20μL用培养基配制的化合物（20μM），DMSO为阴性对照，化合物终浓度为10μM；

4）16小时后加入20μL Britelite plus荧光素酶发光检测试剂（PerkinElmer），振板2分钟后酶标仪检测荧光信号（Synergy H1，BioTek），通过与DMSO对照孔的比较分析化合物的生物活性，分析结果如图1所示。根据图1可知，化合物CH21，CH26，CH27和CH28相比于其他25个化合物而言，具有更强的抑制活性。

3. 细胞毒性实验

（一）实验材料

1）细胞系：非洲绿猴肾细胞Vero E6 (ATCC，CRL-1586)

2）检测试剂：Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay kit（Promega）

（二）实验方法

1）前一天向96孔板中每孔加入100μL细胞，使每孔细胞数约为2×10⁴；

2）化合物从最高浓度100μM进行梯度稀释（1：3），每个浓度设置四复孔；

3）48小时后使用试剂盒（Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assaykit，Promega）检测细胞活力，根据发光值计算细胞毒性指标（药物对50%的细胞发生细胞毒性反应时的浓度/half-cytotoxic concentration，CC50）。

CH21的CC50为11.73μM，CH26、CH27和CH28的CC50都约为14μM，四种化合物对50%的细胞发生细胞毒性反应时的浓度较高，说明本发明的四种化合物毒性较低，安全性较高，具体结果如图2和表2所示。

4.新冠病毒感染Vero E6细胞活性抑制实验

（一）实验材料

细胞系：非洲绿猴肾细胞Vero E6 (ATCC，CRL-1586)。

病毒株：2019-nCoV-WIV04 (IVCAS 6.7512)

阳性对照：Remdesivir（商品编号T7766，上海陶术生物）

感染剂量：MOI=0.01

（二）实验方法

1）前一天向48孔板中每孔加入250μL细胞，使每孔细胞数约为5×10⁴；

2）按最高浓度10μM进行梯度稀释（1：3），每个浓度设置三复孔；

3）向每孔加入2019-nCoV-WIV04（MOI=0.01）侵染细胞48小时；

4）48小时后使用试剂盒（QIAamp Viral RNA Mini Kit，Qiagen）提取上清RNA，然后通过qRT-PCR检测病毒拷贝数，根据绝对拷贝数计算半数效应浓度（half-maximaleffective concentration，EC50）。

在5uM的浓度下，CH26和CH28的活性约为Remdesivir活性的80%，CH21和CH27约为Remdesivir活性的60%，具体结果如图3所示；

5）计算选择性指数（selectivityindex，SI），SI值越高，理论上药物在体内治疗特定病毒感染时就越有效和安全，SI=TOX/AVA，其中AVA（antiviral activity）指EC50，TOX（cytotoxicity）指CC50。对于CH26和CH28，其对新冠病毒抑制率曲线如图4所示，其抗新冠病毒的EC50分别为1.376μM和1.776μM，SI值分别为10.20和8.11。

表2

根据表2可知，本发明的抗冠状病毒药物，能够抑制冠状病毒感染细胞的活性，并且四种化合物CC50值较高，毒性较低，并且CH26和CH28抑制活性更高，SI值较高，安全性较高。

5.ACE2表达水平调控实验

（一）实验材料

细胞系：A549 (SCSP-503，中国科学院细胞库)

细胞/组织总RNA提取试剂盒：19221ES08（YEASEN）

一步法qRT-PCR试剂盒：11143ES70（YEASEN）

（二）实验方法

1）消化A549细胞，向6孔板接种细胞，使每孔细胞数约为5×10⁵；

2）向6孔板中每孔加入化合物，使其终浓度为5μM；

3）24h后收集细胞，抽提总RNA；

4）一步法qRT-PCR检测ACE2 mRNA的相对含量；分析ACE2的转录水平调节，具体结果见图5。根据图5可知，在A549细胞中，CH21，CH26，CH27和CH28都能下调ACE2的表达，化合物浓度为5μM时，CH21，CH26和CH27处理组的mRNA只有DMSO对照组的约50%，CH28处理组为DMSO对照组的80%，说明CH21，CH26和CH27能够显著降低ACE2的表达水平。

综上所述，本发明的化合物能够特异性靶向宿主细胞蛋白，下调冠状病毒受体ACE2的表达，阻断冠状病毒S蛋白和细胞膜的融合，抑制冠状病毒感染细胞的活性。基于这一作用机制，本发明的化合物能抑制所有依赖ACE2介导病毒-细胞融合的病毒感染，广谱性好，对预防和治疗冠状病毒具有重要作用。

此外，相比于传统的新冠病毒药物，本发明提供了一种不同的抗新冠病毒作用机制，为抗新冠病毒治疗药物提供更加多样的选择，并且还可用于和已有抗新冠病毒药物联合使用，以达到更好的协同抗新冠病毒的效果。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.具有如下所示结构通式的化合物在制备抗冠状病毒药物中的应用：

或者

；

其中，X选自-CH₂-、-O-或者-S-；

R选自如下所示任意一个基团：

；

Y选自甲基、羟基、卤素基团中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化合物选自化合物CH21，CH26，CH27，和CH28中的任意一种：

。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2中的至少一种。

4.一种抗冠状病毒药物，其特征在于，包括如权利要求1~3任一项所述的应用中使用的化合物或所述化合物药学上可接受的盐，以及药学上可接受的助剂。

5.根据权利要求4所述的抗冠状病毒药物，其特征在于，所述药学上可接受的助剂包括药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂中的一种或多种。

6.根据权利要求4所述的抗冠状病毒药物，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、乳剂、口服液、注射液或粉末剂中的至少一种。

7.根据权利要求4所述的抗冠状病毒药物，其特征在于，所述药物还包括至少一种其它抗冠状病毒活性成分。

8.根据权利要求7所述的抗冠状病毒药物，其特征在于，所述抗冠状病毒活性成分包括瑞德西韦、氯喹、羟氯喹、洛匹那韦、利托那韦以及阿比多尔中的至少一种。

9.根据权利要求4~8任一项所述的抗冠状病毒药物，其特征在于，所述冠状病毒选自HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2中的至少一种。

10.根据权利要求4所述的抗冠状病毒药物，其特征在于，所述药物的施用方式包括口服、瘤内、直肠、肠胃外注射和局部给药中的至少一种。