CN1107334A - 口服的降胆固醇剂 - Google Patents

Abstract

含有相对于阴离子交换树脂为14－20重量％ 的水和相对于阴离子交换树脂为2重量％以下的二 氧化硅，和含有以阴离子交换树脂作为活性成分的原 坯片上包覆羟丙基甲基纤维素而成的经口服的降胆 固醇剂。该经口服的降胆固醇剂，是在上述原坯片上 包覆10－30厘沲的羟丙基甲基纤维素的水溶液而 得到的。按照本发明，制得一种压片成型性好，即使 在加湿条件下也稳定的、流动性好且易口服的降胆固 醇剂。

Description

本发明是关于经口服的降胆固醇剂，更详细地是关于压片成形性好，即使在加湿条件下也是稳定的，并且流动性也好的，易服用的经口服的降胆固醇剂。

过去，因阴离子交换树脂的一次服用量大，所以片剂也变大，考虑到服用性，认为制成异形片为好。但是，异形片的场合与园形片不同，压片时，向杵的一部分发生歪斜，所以容易损坏杵。在过去进行的压片中，是采用使之含有一定量水分的压片方法（特开平2-286621号公报和特开平3-236326号公报），由于此法需要较大的压片压力，所以做为原坯片的制造方法是不理想的。

另一方面，关于以阴离子交换树脂作为活性成分的片剂的包覆（糖）衣，即使用消胆胺树脂在无溶剂情况下，将硬脂酸热熔到聚乙二醇中，并进行包覆的方法是已知的（特开平3-236326号公报）。但是在该方法中存在有下列难点，即制成包覆（糖）衣的片剂，在开放状态下保存的稳定性差、在室温下，放置几小时片剂便吸潮崩坏了，而且开封以后的稳定性极差等。另外，包覆膜的强度脆弱，其磨损度大，所以还有在片剂的包装工程或运输中易发生损坏之类的缺点。目前市售的消胆胺是用时悬浊的干浆汁，所以希望实现易处理和易服用的片剂化，但是由于上述理由还没有得到所希望的片剂。

另外，本发明者们先前找到一种方法是对阴离子交换树脂包覆羟丙基纤维素的方法（特开平4-320155号）。但是，在该方法中包覆了的片剂，在加湿下的稳定性提高了，但是，用于包覆膜的羟丙基纤维素吸湿，并使粘度增加，所以存在有各片剂之间粘着并损害了流动性之类的缺点。

本发明者们，鉴于上述问题，重复深刻研究的结果发现，采用含有以阴离子交换树脂作为活性组分，一定量的水和历来作为流动化剂而使用的二氧化硅作为辅助成分的手段时，可以显著地提高压片成形性。另外，由于使用比通常所用的具有更高粘度的羟丙基甲基纤维素包覆，因而找到了制取在加湿下也是稳定的，而且，流动性不下降的容易服用的经口服的降胆固醇剂的方法。

即，本发明的主要目的在于，使用羟丙基甲基纤维素包覆含有相对于阴离子交换树脂为14～20重量%的水和相对阴离子交换树脂为2重量%以下的二氧化硅和含有作为活性成分的阴离子交换树脂的原坯片，而制成经口服的降胆固醇剂，以及使用10-30厘沲（cSt）的羟丙基甲基纤维素的水溶液包覆到该经口服的降胆固醇剂的原坯片上而制得经口服的降胆固醇剂。

另外，本发明的目的还在于，由下述工程构成的经口服降胆固醇剂的制造方法。

工程1：向阴离子交换树脂中，加入相对于阴离子交换树脂为14～20重量%的水，并进行混合，再加入相对于阴离子交换树脂为2重量%以下的二氧化硅和含有作为活性成分的阴离子交换树脂的原坯片，而制成经口服的降胆固醇剂，以及使用10-30厘沲（cSt）的羟丙基甲基纤维素的水溶液包覆到该经口服的降胆固醇剂的原坯片上而制得经口服的降胆固醇剂。

另外，本发明的目的还在于，由下述工程构成的经口服降胆固醇剂的制造方法。

工程1：向阴离子交换树脂中，加入相对于阴离子交换树脂为14～20重量%的水，并进行混合，再加入相对于阴离子交换树脂为2重量%以下的二氧化硅，并进行混合，然后进行压片制得原坯片。

工程2：将由10～30厘沲（cst）的羟丙基甲基纤维素的水溶液构成的包覆液包覆在原坯片上。

在本发明中，作为用作活性组分的阴离子交换树脂而言，为了降低血中的胆固醇，所以凡是可用作降胆固醇的物质均可使用而没有特别地限制，但是由特开昭60-209523号公报中记载的方法制得的2-甲基咪唑-表氯醇共聚物是可举出的最好实例。2-甲基咪唑-表氯醇共聚物（以下称做[MCI-196]），具有无规地混乱插入的复杂的立体构造，但是可用下式（Ⅰ）的基本构造来表示，另外，该构造部分地可由下列式（Ⅱ）表示。

相对于这些阴离子交换树脂，含有14～20重量%，最好15～19重量%的水，进行加水混合。这时，除水之外，还可以加入羟丙基纤维素等的结合液。另外还要加入相对于阴离子交换树脂为2重量%以下，最好0.2～1.0重量%二氧化硅，并进行混合，然后用高速磨进行整粒。其中加入硬化油等润滑剂，混合之后进行压片。在这里，上述的水分超过20%时，片剂成为海绵状不好。另外，二氧化硅的量超过2%时，压片成形性下降。

使含有10～30cst（厘沲：在日本药局中定义为2%的水溶液于20℃下的粘度）的羟丙基甲基纤维素（以下称做[高粘度的羟丙基甲基纤维素]）的包覆液用高速涂覆器HCT-30（フロィント产业（株）制造）等包覆装置，例如，在吸气温度80-90℃，喷射速度5-10克/分的条件下，在这样制造的含阴离子交换树脂的原坯片上进行包覆。

在本发明中，可以使用水做为包覆液的溶媒。但是用水溶媒的包覆时，相对于阴离子交换树脂的水含量低于14%的原坯片，由于包覆中原坯片被膨润所以成为海绵状态，并发生包覆膜破损。因此，如果使用水溶媒进行包覆，上述那样的原坯片必须含有14%以上的水分。

在本发明中，根据目的要求还可以向包覆液中加入氧化钛、滑石粉、低取代度的羟丙基纤维素、乙基纤维素、色素等固形成分。这时，使这些固形成分的量，相对于羟丙基甲基纤维素为50重量%以下时，可以提高包覆膜的强度。固形成分的量超过50重量%时，对于湿度的包覆片的稳定性显著的下降了。

在包覆液中，还可以将除上述高粘度的羟丙基甲基纤维素以外的，低粘度的羟丙基甲基纤维素，以及PH非依赖性的，且是水溶性的羟丙基纤维素、甲基纤维素等的纤维素类单独地或适当组合地进行使用。

另外，为了提高片剂的崩坏时间的调整或防湿效果，还可以在这些水溶性的纤维素类中加入水不溶性的乙基纤维素或少量的蜡。

使羟丙基纤维素或低粘度的羟丙基甲基纤维素与高粘度的羟丙基甲基纤维素组合使用的场合，将它们混合时，包覆膜的稳定性将大大的下降。因此，在这种场合下，首先将由羟丙基纤维素或低粘度的羟丙基甲基纤维素等组成的包覆液打底包覆的原坯片上，再通过将由高粘度的羟丙基甲基纤维素组成的包覆液罩面包覆在其上，这样就可以得到在加湿下也稳定的片剂。

关于包覆量，在高粘度的羟丙基甲基纤维素单独的场合下，相对于含阴离子交换树脂的原坯片，优选1-5重量%。如此得到的本发明的经口服降胆固醇剂，其包覆层的厚度约30μm～约160μm，优选约60～约120μm。而且，两层包覆的场合，打底包覆量为1-4重量%，罩面包覆量为0.5～2重量%为好。

本发明的经口服降胆固醇剂，可形成为片剂，最好形成为异形片的状态。

本发明的经口服降胆固醇剂的服用量，成人1日量为1-10克，最好1.5～4克，分一日三次服用，并且在吃饭前、吃饭后或吃饭间服用皆可。

以下通过实施例更详细地说明之，但是本发明的主要宗旨并不限于下面这些。

实施例1

将500克MCI-196（水分5%）加到高速捏合机（岗田精工（株）制）中，加入58.7克5%的羟丙基纤维素水溶液，并进行塑练混合。边搅拌边加入2.38克含水二氧化硅，并进行混合。取出后用高速磨（岗田精工（株）制造）进行整粒。向其中加入1.9克硬化油，并混合后进行压片。如此得到的原坯片，含有相对于阴离子交换树脂为17重量%的水分和0.5重量%的含水二氧化硅。

对于所得的原坯片，使用高速涂覆器HCT-30（フロィント产业（株）），在吸气温度80℃，喷射速度5克/分的条件下进行包覆，制造出经口服的降胆固醇剂。该包覆液采用下述组成，将羟丙基甲基纤维素（15cst）溶于水后，再加入氧化钛、滑石粉、聚乙二醇，并进行充分地混合，通过80目筛子后供包覆用。包覆量，相对于原坯片为2.5重量%。包覆层厚度约90μm。

表1

包覆液组成:

羟丙基甲基纤维素        4.0重量%

氧化钛        0.5

滑石粉        0.5

聚乙二醇        0.8

精制水        94.2

合计        100.0重量%

实施例2

对于与实施例1相同方法得到的原坯片，进行如下所示的组成的打底包覆之后，接着，进行如下所示组成的罩面包覆之后便得了经口服的降胆固醇剂。该包覆是在与实施例1的相同条件下使用高速涂覆器HCT-30进行的。包覆量相对于原坯片而言，打底包覆时令其为2.0重量%，罩面包覆时令其为1.5重量%。包覆层厚度为约110μm。

表2

打底包覆液组成:

羟丙基纤维素        10.0重量%

氧化钛        1.5

滑石粉        1.5

聚乙二醇        2.0

精制水        85.5

合计        100.0重量%

表3

罩面包覆液组成

羟丙基甲基纤维素        4.0重量%

氧化钛        0.5

滑石粉        0.5

聚乙二醇        0.8

精制水        94.2

合计        100.0重量%

实施例3

按以下配方，改变原坯片中的二氧化硅含量为相对于阴离子交换树脂（MCI-196）0.1～2.0重量%，调节二氧化硅的添加量与片剂硬度之间的关系。片剂硬度使用孟山都（モンサント）硬度计，在压片压力为700kg压力下进行测定。其结果如图1所示。二氧化硅用量在2.0重量%以下的场合，可以得到更好的压片成形性。

表4

片剂处方:

阴离子交换树脂(MIC-196)        500毫克

精制水        85

二氧化硅        0-10.0

硬化蓖麻子油        2.0

587-597毫克

比较例1

与实施例1中制造原坯片的方法相同，只是将原坯片中的5%羟丙基纤维素水溶液的量改为38.7克（得到的原坯片，相对于阴离子交换树脂含13重量%的水分），并且也用实施例1的相同方法进行包覆，但是在包覆中发生包覆膜破损，因此未能制造出包覆片）。

比较例2

按实施例1的相同方法制造经口服的降胆固醇剂，只是包覆液的组成为如下所示的（羟丙基甲基纤维素由羟丙基纤维素来代替）。

表5

包覆液组成:

羟丙基纤维素        10.0重量%

氧化钛        1.5

滑石粉        1.5

聚乙二醇        2.0

精制水        85.0

合计        100.0重量%

比较例3

按实施例1相同的方法制造经口服的降胆固醇剂，只是包覆液的组成是下面所列的（氧化钛、滑石粉的固形成分量为55重量%）

表6

包覆液组成:

羟丙基甲基纤维素        4.0重量%

氧化钛        1.2

滑石粉        1.0

聚乙二醇        0.8

精制水        93.0

合计        100.0重量%

实验例1

使用实施例1和2，以及比较例2和3中得到的经口服降胆固醇剂，进行在加湿条件下（40℃，湿度75%、瓶子开放着）的稳定性试验。

从以下结果可见，本发明的经口服降胆固醇剂，在加湿条件下也是稳定的，而且流动性没有下降。

实施例4

按实施例1的相同方法制取经口服的胆固醇剂（片剂），只是其中58.7克的5%羟丙基纤维素水溶液改为60.6克的7.1%羟丙基纤维素，包覆液用量由2.5重量%变为2.7重量%，使用高胆固醇饮食模型兔子，考察MCI-196（原体）与根据后面所述的参考例中所示的方法将MCI-196调制成的颗粒物（颗粒剂）的等同性。

将体重2.2～3.2kg的新西兰白系雄兔（10-12周令）5-9只作为一群供试验使用。

在预备饲养中，用高胆固醇食物，含有0.5%胆固醇的兔子饲料（オリェンタル酵（株）制）饲养5天，得到了高血脂症的兔子。对A群的5只兔子继续给予高胆固醇食物和10ml生理食盐水，对B群的9只兔子给予高胆固醇食物和原体（投予量为500mg/只）在10ml生理食盐水中的悬浮物，对C群的7只兔子给予高胆固醇的食物和颗粒剂（投予量为500mg/只）在10ml生理食盐水中的悬浮物，对D群的8只兔子给予高胆固醇食物、片剂（投予量为250mg×2片/只）和10ml生理食盐水。颗粒剂原体和片剂1日1次地进行强制性经口投予。

从高胆固醇食物投予开始日、高胆固醇食物和药物投予开始日、从投予后的第3日、第7日和第11日的各药物投予后3小时的兔子和耳边采血，用和光能药社制ユレステロ-ルテストヮコ-キツト来定量离心分离的血浆中的总胆固醇量，其结果示于图2中。图中○表示A群的结果，●表示B群的结果，△表示C群的结果，■表示D群的结果。

由图2可见，本发明的经口服的降胆固醇剂（片剂）与由原体和颗粒剂投予的场合相比具有同等的生物学的活性。

实施例5-胆汁酸吸着试验

将与实施例4相同方法得到的本发明的经口服的降胆固醇剂的片剂（1克/片的片1片和500mg/片的片2片）以及颗粒剂（1克）投入到保持在37±0.5℃的1000ml    6毫摩尔（mM）胆酸钠水溶液中，然后对经过各段时间的液体采样，并测定胆酸钠有浓度。

装置是用日局的溶出试验法（第2法）的，并以50转/分的转数进行。

而且，胆酸钠吸着率是，将1克MCI-196原药投入1000ml60mM胆酸钠水溶液中的吸着量作为100%来计算的。

其结果示于图3中。图中○表示1克片1片的结果，●表示500mg片2片的结果，□表示1克颗粒状的结果。由图可见，本发明的经口服降胆固醇剂（片剂）显示出与胆汁酸吸着试验中的颗粒剂同等的效果。

参考例-颗粒剂制造方法

将10kg    MCI-196和1.20kg羟丙基纤维素投入立式制粒机（ハウレツク社制）中并进行混合。再将单硬脂酸甘油酯530克加湿溶于乙醇中并进行混合之后，进行挤出造粒。造粒物料干燥之后，用高速磨（岗田精工社制）整粒，再进行筛分（成为12目～42目的原坯颗粒）。将8210克原坯颗粒装入到スパイテフロ-（フロイント社制）中，用将单硬脂酸甘油酯750克和187克乙基纤维素加温溶解到乙醇中的溶液进行包覆。其次，将47克羟丙基纤维素溶于乙醇中，再将19克十二烷基硫酸钠、75克氧化钛悬浮在其中，用该悬浮液进行包覆。

筛分包覆的颗粒，采取从12目到42目的（将从12目到42目的做成包覆颗粒）。对于包覆颗粒加入0.5克的硬脂酸钙并进行混合，以此制成颗粒剂。

按照本发明，可以得到压片成形性好，加湿下也稳定，且流动性好，和容易服用的经口服胆固醇剂。

图1

图1是表示实施例3的二氧化硅的添加量与片剂硬度的关系图

图2

图2是表示实施例4的本发明的经口服降胆固醇剂（片剂）、原体、颗粒剂的生物学的活性图。

图3

图3是表示实施例5的本发明的口服降胆固醇剂（片剂）和颗粒剂的胆汁酸吸着试验结果的图。

Claims (9)

1、一种经口服的降胆固醇剂，含有相对于阴离子交换树脂为14～20重量%的水和相对于阴离子交换树脂为2重量%以下的二氧化硅，和含有阴离子交换树脂作为活性组分的原坯片上包覆有羟丙基甲基纤维素。

2、权利要求1记载的经口服的降胆固醇剂，其特征在于阴离子交换树脂是2-甲基咪唑-表氯醇共聚物。

3、权利要求1或2记载的经口服的降胆固醇剂，其特征在于，包覆层厚度为30μm～160μm。

4、权利要求1-3任一项记载的经口服的降胆固醇剂，其特征在于为异形片。

5、权利要求1记载的经口服的降胆固醇剂，是用10～30厘沲的羟丙基甲基纤维素的水溶液包覆而制得的。

6、权利要求5记载的经口服的降胆固醇剂，其特征在于，羟丙基甲基纤维素的水溶液含50重量%以下的固形成分。

7、由下述工程而成的经口服的降胆固醇剂的制造方法，

工程1：将相对于阴离子交换树脂为14-20重量%的水加到阴离子交换树脂中，并进行混合，再加入相对于阴离子交换树脂为2重量%以下的二氧化硅，并进行混合，然后压片得到原坯片，

工程2：将由10～30厘沲的羟丙基甲基纤维素的水溶液构成的包覆液包覆在原坯片上。

8、权利要求7记载的经口服的降胆固醇剂的制造方法，其特征在于，包覆液的重量相对于原坯片为1-5重量%。

9、权利要求7或8中记载的经口服的降胆固醇剂的制造方法，其特征在于，包覆液含有相对于羟丙基甲基纤维素为50重量%以下的固形成分。

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