CN110694119B - 一种头端含可解脱涂层的微导管 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种头端含可解脱涂层的微导管，所述的微导管头端涂覆有解脱离型涂层，所述解脱离型涂层的结构为单层结构，并进一步公开了所述解脱离型涂层为半互穿网络聚合物涂层。还公开了一种头端可洗脱半互穿网络涂层的制备方法。本发明的半互穿网络聚合物涂层在水中不溶胀或溶胀缓慢，但在液体栓塞剂的二甲基亚砜溶剂中能迅速溶胀，使解脱离型涂层中的聚合物I释放，可降低液体栓塞剂固化形成的胶团对微导管的附着力，使微导管整体撤出，避免无法撤管或撤管力过大对血管造成损伤，不会在体内留下微导管头端，有效降低了撤管风险。

Description

一种头端含可解脱涂层的微导管

技术领域

本发明涉及一种医用微导管，具体地说是一种头端含单涂层的可解脱微导管，属于医用器械技术领域。

背景技术

脑动静脉畸形（arteriovenous malformation，AVM）是一种先天性局部脑血管变异的疾病，颅内血管失去正常血管组织结构，动脉与静脉间缺少毛细血管床，造成动静脉分流异常，导致静脉高压，产生破裂的危险。

现有的治疗方法主要有手术切除、放射治疗、血管内栓塞等。血管内栓塞能够封闭AVM病灶，减小AVM体积，阻断动脉瘤以及瘘管，提高手术以及放射治疗的安全性。

其中应用新型液体栓塞剂（Onyx™、Phil™等）经血管内栓塞是治疗AVM的重要方法。由于在栓塞过程中需使少量栓塞剂返流封闭近端供血动脉，以使后续注胶更好的向目标位置弥散。但返流的胶可能造成多种风险，如可能进入脑组织中正常的供血动脉导致脑梗；还可能粘滞导管，使导管无法拔除，拔管力过大也易造成血管损伤破裂。但若胶返流不足，则注胶无法充分向病灶弥散，不能达到预期效果。

（美敦力）公司设计制造了一种头端可解脱的APOLLO微导管，公开于CN102186526B，已用于临床，该款微导管在导管主体与头端设置类似袖套装置的解脱点，当导管被胶粘滞时，解脱点可断开，套管能够与管状本体和末端体中的一个分离，微导管主体可撤出血管，撤管力不高于33g，显著降低了拔管困难造成的相关并发症。

上海长海医院的刘建民医生发表的CN108434580A，公开了一种具有双层涂层结构的可解脱微导管，其内层涂层遇血液后缓慢膨胀，可以完全阻断该血管血流，并充分固定微导管头端，因此，在解脱位置离断微导管本体将更加容易。CN108939257A，一种头端可解脱球囊微导管，公开了“在微导管主体外同轴设置有套管，套管两端分别连通至导管座和微导管主体上的可充盈球囊”，撤管时，通过充盈球囊，可完全阻断该血管血流，有效防止在注射栓塞过程中发生栓塞剂返流。

但以上三种设计的不足之处是都会在体内留下长约5cm的微导管头端，滞留在体内的导管仍可能存在安全风险。

发明内容

本发明的目的是克服上述不足之处，提供一种头端含可解脱涂层的微导管，头端解脱涂层能明显降低微导管的撤管力，克服了Onyx胶、PHIL胶等在递送时存在液体胶返流包埋导致粘管的缺陷，不会在体内留下任何导管，可将完整导管撤出血管，避免患者的身体带来的伤害和危害。

本发明的技术方案如下：

一种头端含可解脱涂层的微导管，所述的微导管头端涂覆有解脱离型涂层，所述解脱离型涂层的结构为单层结构。所述解脱离型涂层的材料在水中不溶胀或溶胀缓慢，但在二甲基亚砜中能迅速溶胀，微导管在输送至栓塞位置处，所述解脱离型涂层在栓塞剂中的二甲基亚砜中迅速溶胀，释放亲水性聚合物，能够明显降低微导管的撤管力，使得所述微导管能整体撤离血管，有效降低了撤管风险，不会滞留头端在血管内。

较佳地，所述的解脱离型涂层为包含聚合物Ⅰ、聚合物Ⅱ与交联剂的半互穿网络聚合物涂层，所述的聚合物Ⅰ溶于水，为线型结构，所述聚合物Ⅱ在水中和DMSO中均不溶解。所述的聚合物Ⅱ通过与双官能团或多官能团交联剂交联形成高分子交联网络结构，所述线性聚合物I穿插于所述高分子网络结构中，形成所述半互穿网络聚合物涂层。

在微导管输送过程中所述半互穿网络聚合物涂层不溶胀或溶胀缓慢，但在液体栓塞剂中的二甲基亚砜溶剂中迅速溶胀，并释放所述可溶于水的聚合物Ⅰ，能够降低液体栓塞剂固化形成的胶团对微导管的附着力，避免无法撤管或撤管力过大对血管造成损伤。

较佳地，所述的聚合物Ⅰ为亲水性聚合物，选自聚乙烯醇及衍生物，聚丙烯酸及衍生物，透明质酸，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，纤维素及其衍生物，海藻酸及其衍生物，壳多糖以及脱乙酰壳多糖，聚葡萄糖，聚乙二醇及衍生物，司盘类，吐温类，聚维酮，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。

较佳地，所述的聚合物Ⅱ选自聚乙烯醇及衍生物，聚丙烯酸及衍生物，透明质酸，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，纤维素及其衍生物，海藻酸及其衍生物，壳多糖以及脱乙酰壳多糖，聚葡萄糖，聚乙二醇及衍生物，司盘类，吐温类，聚维酮，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，聚乳酸，聚乙交酯丙交酯聚合物，聚己内酯，聚氨酯及衍生物，聚丙烯酸酯及衍生物，以及这些共聚物的单体中的至少一种。

吐温类，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括吐温-20、吐温-40、吐温 -60、吐温-65、吐温-80、吐温-85等。司盘类，脱水山梨醇脂肪酸酯类，包括司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85等。所述聚合物Ⅱ在水中和DMSO中均不溶解。

较佳地，所述交联剂选自所述交联剂选自多元胺类，多元醇类，三聚氰胺类，有机过氧化物类，聚碳化二亚胺类，缩水甘油醚类，苯磺酸类，丙烯酸酯类，环氧树脂类，多官能团氮丙啶类，脂肪族聚异氰酸酯类，烯类单体中的一种或多种。其中，多元胺类包括丙二胺，多元醇类包括聚乙二醇，三聚氰胺类包括六甲氧基三聚氰胺，有机过氧化物类包括过氧化二异丙苯，聚碳化二亚胺类包括聚碳化二亚胺，缩水甘油醚包括聚丙二醇缩水甘油醚，苯磺酸类包括对甲苯磺酸，环氧树脂类包括聚酰胺，多官能团氮丙啶类包括氮丙啶，脂肪族聚异氰酸酯包括六亚甲基二异氰酯，丙烯酸酯类包括二丙烯酸-1，4-丁二醇酯，烯类单体包括N,N-亚甲基双丙烯酰胺，丙烯酸等。

较佳地，所述的半互穿网络聚合物涂层的长度为从微导管头端远端至近端5-10cm。

较佳地，所述微导管包括微导管主体（1）、应力扩展管（2）和鲁尔接头（3）；所述微导管主体（1）与所述应力扩展管（2）的一端连接，所述应力扩展管（2）的另一端与所述鲁尔接头（3）连接；所述微导管主体（1）的头端表面涂覆有所述解脱离型涂层。

本发明还提供了一种微导管的头端可解脱涂层的制备方法，包括步骤：（1）将形成所述可解脱涂层的聚合物材料溶解；（2）往步骤（1）的溶液中加入交联剂，在30-100℃加热反应后形成涂层溶液；（3）用浸涂或喷涂的方式将所述涂层溶液涂覆于微导管头端；（4）挥干溶剂后即在所述微导管头端形成半互穿网络聚合物涂层。

较佳地，步骤（1）中所述聚合物材料包含聚合物I与聚合物II；所述聚合物I为线型结构，所述聚合物II与所述交联剂交联形成高分子交联网络结构，所述聚合物I穿插于所述高分子交联网络结构中，形成所述半互穿网络聚合物涂层。

较佳地，步骤（3）中，浸涂时，浸渍时间为3-7s，所述微导管头端提升速度为10-30mm/s；所述步骤（4）包括将所述微导管头端涂层干燥，干燥的温度设置为30-40℃。

CN110170076A公开了一种头端可洗脱微导管，包括涂覆于微导管头端的解脱离型涂层，所述解脱离型涂层为亲水聚合物复配一定量表面活性剂，表面活性剂包埋于亲水聚合物中，亲水聚合物在水环境或者DMSO溶剂环境都会缓慢溶解，从而释放出包埋其中的表面活性剂分子。

本发明的头端含可解脱涂层的微导管，所述解脱离型涂层为半互穿网络聚合物（semi-IPN）结构。聚合物Ⅱ通过与双官能团或多官能团交联剂交联形成高分子交联网络结构，线型聚合物Ⅰ穿插于所述高分子交联网络结构，形成所述半互穿网络聚合物结构。其中，聚合物II在水中与DMSO中均不溶解，聚合物Ⅰ溶于水，与所述聚合物II形成所述半互穿网络聚合物结构后在水中不溶。

在微导管输送过程中，所述半互穿网络聚合物涂层不溶胀或溶胀缓慢，注胶后，可在液体栓塞剂中的二甲基亚砜中迅速溶胀，并释放可溶于水的聚合物Ⅰ，能够降低液体栓塞剂固化形成的胶团对微导管的附着力，避免无法撤管或撤管力过大对血管造成损伤。相对于现有技术，本发明的所述半互穿网络聚合物涂层能够显著降低微导管的撤管力，降低撤管风险。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

第一，本发明的头端含可解脱涂层的微导管，所述解脱离型涂层的半互穿网络聚合物结构，在微导管输送过程中，涂层在液体栓塞剂中的二甲基亚砜中迅速溶胀，并释放可溶于水的聚合物Ⅰ，能够降低液体栓塞剂固化形成的胶团对微导管的附着力，避免无法撤管或撤管力过大对血管造成损伤，有效降低了撤管风险；且微导管易于从血管中固化的液体栓塞剂中完全撤出，不会在血管中留下任何导管，避免了血管残留导管带来的潜在风险。

第二，本发明的头端含可解脱涂层的微导管，所述涂层材料的生物安全性优异，亲水性聚合物I溶解于血液中，进入人体可以被肝脏代谢，对人体没有毒副作用。

第三，相对于现有技术的可解脱微导管，本发明的半互穿网络聚合物涂层溶解后显著降低了撤管力，撤管力约为10-15g，使得微导管易于从血管中固化的液体栓塞剂中完全撤出。

当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。

附图说明

图1是本发明实施例1的微导管的结构示意图；

图2是本发明实施例的微导管头端及解脱离型涂层的剖面示意图；

图3是本发明实施例的测试模型示意图。

具体实施方式

在本文中，由「一数值至另一数值」表示的范围，是一种避免在说明书中一一列举该范围中的所有数值的概要性表示方式。因此，某一特定数值范围的记载，涵盖该数值范围内的任意数值以及由该数值范围内的任意数值界定出的较小数值范围，如同在说明书中明文写出该任意数值和该较小数值范围一样。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应该理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

如图1-2所示，本实施例提供一种微导管，包括微导管主体1、应力扩展管2和鲁尔接头3；所述微导管主体1与应力扩展管2的一端连接，应力扩展管2的另一端与鲁尔接头3连接；所述微导管主体1表面涂覆有解脱离型双涂层。

所述微导管主体1的剖面结构从里至外依次包括内层2-1、中间层2-2和外层2-3；所述内层2-1材料为PTFE导管，中间层2-2为编织或者绕簧结构的金属衬丝层，外层2-3材料为PEBAX导管。

所述外层2-3中的PEBAX导管由若干段不同硬度的PEBAX材料焊接而成；其中远端材料比近端材料柔软。

所述微导管主体1自远端至近端依次包括涂层段2-4和支撑段2-5；所述解脱离型涂层涂覆于涂层段2-4表面。

实施例2

称取14g聚乙烯基吡咯烷酮，36g丙烯酸，35.5g丙烯酰胺，溶于水中，加入0.01g N,N′-亚甲基双丙烯酰胺和0.01g过硫酸铵，在氮气保护下，在70℃反应3h，将实施例1所述微导管头端5cm在溶液中浸渍5s，然后以20mm/s的速度向上提升离开液面，将微导管置于烘箱中，在30℃下干燥。

用Onyx胶检测微导管的撤管力，按图3搭建测试管路，测试方法如下：

（1）将浸涂好的微导管浸于37度生理盐水中10分钟；

（2）按如图所示搭建微导管体外检测模型

（3）管道内水流速度为40mL/min

（4）置入微导管至动静脉畸形模型处，并紧密接触

（5）依照液体栓塞剂的注射流程缓慢推注液体栓塞剂进入动静脉畸形模型内；注射速度不大于0.3mL/min；

（6）使液体栓塞剂反流长度达到4-5cm

（7）保持模型内水流1 h；

（8）将力传感器与微导管连接，

（9）清零传感器读数；

（10）松开三通阀的旋钮；

（11）手持力传感器上将微导管拖拽出夹具管道；

（12）读取最大力的读数；

（13）记录该最大读数。

用上述方法测得微导管的撤管力为10±5 g。

实施例3

称取聚乙二醇10 g，壳聚糖10 g，溶于去含2%乙酸的去离子水中，加入一定量2×10-5 mol/ml 戊二醛水溶液，过滤静置脱泡后，将实施例1所述微导管头端7cm在溶液中浸渍5s，然后以20mm/s的速度向上提升离开液面，将微导管置于烘箱中，在30℃下干燥。

用实施例2中所述的测试方法，测得微导管的撤管力为15±7 g。

以上公开的仅为本发明优选实施例。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属领域技术人员能很好地利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

在本发明及上述实施例的教导下，本领域技术人员很容易预见到，本发明所列举或例举的各原料或其等同替换物、各加工方法或其等同替换物都能实现本发明，以及各原料和加工方法的参数上下限取值、区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。

Claims (7)

1.一种头端含可解脱涂层的微导管，所述的头端含可解脱涂层的微导管包括微导管主体（1）、应力扩展管（2）和鲁尔接头（3）；所述的微导管主体（1）与应力扩展管（2）的一端连接，应力扩展管（2）的另一端与鲁尔接头（3）连接；所述的微导管主体（1）的头端表面涂覆有解脱离型涂层，所述的解脱离型涂层为单层结构；其特征在于，其中，所述的微导管主体（1）自远端至近端依次包括涂层段（2-4）和支撑段（2-5）；所述的解脱离型涂层涂覆于涂层段（2-4）表面；所述的解脱离型涂层为包含聚合物Ⅰ、聚合物Ⅱ与交联剂的半互穿网络聚合物涂层，所述的聚合物Ⅰ溶于水，为线型结构，所述的聚合物Ⅱ在水中和DMSO中均不溶解；所述的聚合物Ⅱ通过与双官能团或多官能团交联剂交联形成高分子交联网络结构，线性聚合物Ⅰ穿插于所述的高分子交联网络结构中；所述的半互穿网络聚合物涂层在所述的微导管输送过程中不溶胀，但在液体栓塞剂中的二甲基亚砜溶剂中迅速溶胀，并释放所述的聚合物Ⅰ，能够降低液体栓塞剂固化形成的胶团对微导管的附着力，使得所述的微导管能够从包埋的液体栓塞剂所形成的胶团内完全抽撤出来。

2.如权利要求1所述的一种头端含可解脱涂层的微导管，其特征在于，所述的聚合物Ⅰ选自聚乙烯醇及衍生物，聚丙烯酸及衍生物，透明质酸，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，海藻酸及其衍生物，聚乙二醇及衍生物，吐温类，聚维酮，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的一种头端含可解脱涂层的微导管，其特征在于，所述的聚合物Ⅱ选自聚乙烯醇及衍生物。

4.如权利要求1所述的一种头端含可解脱涂层的微导管，其特征在于，所述交联剂选自多元胺类，多元醇类，三聚氰胺类，有机过氧化物类，聚碳化二亚胺类，缩水甘油醚类，苯磺酸类，丙烯酸酯类，环氧树脂类，多官能团氮丙啶类，脂肪族聚异氰酸酯类，烯类单体中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的一种头端含可解脱涂层的微导管，其特征在于，所述的半互穿网络聚合物涂层的长度为从微导管头端远端至近端5-10cm。

6.如权利要求1所述的一种头端含可解脱涂层的微导管，其特征在于，所述的微导管主体（1）的剖面结构从里至外依次包括内层（2-1）、中间层（2-2）和外层（2-3）；内层（2-1）材料为PTFE导管，中间层（2-2）为编织或者绕簧结构的金属衬丝层，外层（2-3）材料为PEBAX导管。

7.一种如权利要求1所述的头端含可解脱涂层的微导管的涂层的制备方法，其特征在于，包括步骤：(1)将形成所述可解脱涂层的聚合物材料溶解；(2)往步骤(1)的溶液中加入交联剂，在30-100℃加热反应后形成涂层溶液；(3)用浸涂或喷涂的方式将所述涂层溶液涂覆于微导管头端；(4)挥干溶剂后即在所述微导管头端形成半互穿网络聚合物涂层。

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