CN110693830A - 一种兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于兽药药物制剂制备技术领域，具体涉及一种兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法。本发明的要点是，结合纳米重结晶和超声分散技术进行制剂生产。本发明的特征在于，兽用奥芬达唑纳米混悬液制剂组成按质量/体积计为奥芬达唑2‑10％，稳定剂0.5％～2.5％，抗氧化剂0.1～1.5％，助溶剂5％～30％，防腐剂0.1％～0.5％。本发明的兽用奥芬达唑纳米混悬液制剂能显著提高奥芬达唑的溶解度、溶出速度和口服吸收，不含有机溶剂，对靶动物无刺激性、毒副性小，可用于防治牛、羊、马、猪、鸡和宠物由蠕虫引起的寄生虫疾病。

Description

一种兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药药物制剂制备技术领域，具体涉及一种兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法。本发明涉及一种既难溶于水又难溶于非极性溶剂的药物奥芬达唑纳米混悬剂及其制备方法与应用。
背景技术
奥芬达唑(OFZ)是芬苯达唑的衍生物，其化学结构为5-(苯亚磺酰基)-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(图1)。它是一种广谱，高效，低毒的驱虫药。抗虫谱与芬苯达唑大致相同，但其驱虫活性和临床效果更强。这可能是由于体内血液浓度较高(Gokbulut C et al)。OFZ可以有效地控制由蠕虫引起的各种疾病，例如牛，绵羊和家禽。而且，它对肺线虫，腹虫和蚜虫具有良好的驱避作用(Blanton RE et al，Davies JA et al)。它也对虫卵有强大的作用(Düwel D)。研究报道奥芬达唑具有比其他类似的驱虫药物更有效的驱虫效果(Gavidia CMet al，Amarante AFT et al)。它在动物和人类中安全且耐受性良好(Gonzalez AE etal)，并逐渐用于预防和治疗胃肠道寄生虫病和各种蠕虫病。
奥芬达唑是一种生物药物分类系统(BCS)II类药物(一种低溶解度和高渗透性的药物)(An G et al)。尽管OEZ(44.12μg/ml)的溶解度远高于其他苯并咪唑化合物，例如阿苯达唑(26.58μg/ml)和芬苯达唑(1.60μg/ml)(Lui CY et al)，但值得注意的是其溶解度为仍然非常低，因此不能在体内达到良好的口服驱虫效果。OFZ是一种浓度依赖性药物，需要更高的浓度才能具有更好的驱虫活性。例如，单次口服剂量30mg/kg表现出100％的抗肝片吸虫功效(Ortiz P et al)。目前，市售的只有四种常见剂型：片剂，颗粒剂，混悬剂和软膏剂。但是，现有的制剂仍未能很好的解决OFZ溶解性问题，不能被机体吸收。因此，应紧急解决OFZ溶解性和口服吸收的难题。
纳米晶体(NC)可以显着提高不溶性药物的溶解度和溶解度(Joshi K et al)，通过在稳定剂的帮助下将纳米尺寸的药物分散在适当的介质中(一般为水)。纳米晶体的载药量高，比表面积大，附着力强，易于生产(Lu Y et al)。作为中间制剂形式，可以根据临床需要制备不同剂型，例如混悬剂和注射剂。因此，纳米晶体是增加不溶性药物的溶解度，溶解度和生物利用度的有效方法。据报道，纳米悬浮液使头孢泊肟肟酯(Gao Y et al)和达那唑(Kanthamneni N et al)的生物利用度分别提高了1.6倍和2.8倍。
到目前为止，尚未见到有关兽用奥芬达唑纳米混悬液及其制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷和不足，提供一种能显著提高奥芬达唑的溶解度、溶出速度和生物利用度的可供内服的兽用奥芬达唑纳米混悬剂，该混悬剂能满足在制备防治蠕虫引发的牛、羊、马、猪、鸡、犬和宠物呼吸道和消化道疾病中的药学中的应用。
本发明借助奥芬达唑在不同温度的有机酸性溶液与中性水溶液的溶解性差异，通过酸碱中和重结晶技术和超声分散技术制备纳米晶体颗粒并借助稳定剂对纳米颗粒进行包被和稳定。通过本发明能有效解决奥芬达唑的溶解性难题，提高奥芬达唑的溶出速度，促进其吸收，为临床应用提供有效的制剂形式。同时，该纳米混悬液避免使用有机溶剂，提高了制剂的安全性。
本发明的具体技术方案如下所述
申请人提供了一种兽用奥芬达唑纳米混悬剂，制剂组成按质量/体积计为：奥芬达唑2％～10％；稳定剂0.5％～2.5％；助溶剂5-30％；抗氧化剂0.1％～1.5％；防腐剂0.1％～0.5％；补充灭菌水至全量。
按以下步骤制备：
1)按配方量将稳定剂与1.0～5.0mol/l的氢氧化钠溶液混合，并加热至80-100℃；
2)按配方量将奥芬达唑在不断搅拌的情况下加入100℃含有配方量助溶剂的水溶液中，使奥芬达唑充分溶解；
3)按配方量，于4℃下，将含稳定剂的1.0～5.0mol/l氢氧化钠溶液在磁力搅拌器中不断搅拌下迅速加入步骤(2)制备奥芬达唑溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)按配方量将抗氧化剂和防腐剂加入到步骤3)所得的初始混悬液中，在0～25℃下利用超声破碎仪在50～200W的功率下超声5～10min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液；
其中：
所述的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆188、吐温80、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚和蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或其组合；
所述的助溶剂为盐酸、醋酸一种或其组合；
所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠、无水亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸中的一种或其组合；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯一种或其组合。
作为优选方案之一，本发明的兽用奥芬达唑纳米混悬剂由下列按质量/体积计的制剂配制：
(1)奥芬达唑4.0％～8.0％；
(2)稳定剂1.0％～2.0％；
(3)助溶剂10-25％；
(4)抗氧化剂0.4％～1.0％；
(5)防腐剂0.2％～0.4％；
(6)补充灭菌水至全量；
其中：
所述的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮k30、吐温80、和蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或其组合；
所述的助溶剂为醋酸；
所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠和抗坏血酸中的一种或其组合；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯和尼泊金乙酯一种或其组合。
作为最佳优选方案，本发明的兽用奥芬达唑纳米混悬剂由下列按质量/体积计的制剂组成：
(1)奥芬达唑5.0％；
(2)稳定剂1.5；
(3)助溶剂20％；
(4)抗氧化剂0.5％；
(5)防腐剂0.3％；
(6)补充灭菌水至全量；
其中
所述的稳定剂为吐温80和蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或其组合；
所述的助溶剂为醋酸；
所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯一种或其组合。
申请人提供了一种兽用奥芬达唑纳米混悬液的制备方法，其步骤包括：
1)按配方量将稳定剂与1.0～5.0mol/l的氢氧化钠溶液混合，并加热至80-100℃；
2)按配方量将奥芬达唑在不断搅拌的情况下加入100℃含有配方量助溶剂的水溶液中，使奥芬达唑充分溶解；
3)按配方量，于4℃下，将含稳定剂的0.1～5.0mol/l氢氧化钠溶液在磁力搅拌器不断搅拌下迅速加入步骤2)制备奥芬达唑溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)按配方量将抗氧化剂和防腐剂加入到步骤3)所得的初始混悬液中，在0～25℃下利用超声破碎仪在50～200W的功率下超声5～10min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
本发明的奥芬达唑纳米混悬剂在制备防治蠕虫引发的牛、羊、马、猪、鸡、犬和宠物呼吸道和消化道疾病中的药学中的应用，所述的药学应用包括给药途径为内服给药。
本发明的有益效果如下：
1、本发明利用纳米克服了奥芬达唑的溶解性难题，提高了奥芬达唑在各种溶剂中的溶解度和溶解速度，从而有助于提高奥芬达唑的生物利用度和对畜禽疾病的治疗效果。
2、由于本发明的制剂达到纳米级，使本发明的混悬剂沉降系数好。
3、本发明不使用有机溶剂，制剂无刺激性，进一步减少药物的毒副作用和提高了制剂的安全性。
4、本发明利用稳定剂的包被和保护作用并结合抗氧化剂、防腐剂等药用辅料的科学配方，使奥芬达唑具有良好的稳定性。
5、本发明利用纳米粒的粘附性和比表面积能提高奥芬达唑在动物体内的吸收性能。
6、本发明也为其它BCSII类低溶解性和高渗透性药物制剂开发提供有效的形式。
附图说明
图1：是奥芬达唑的化学结构式图。
图2：是奥芬达唑混悬液中纳米晶体的电子显微镜图。
图3：是奥芬达唑纳米混悬液和颗粒剂在中性PBS溶液中的释放曲线图。附图标记说明：(平均值±标准差,n＝3)。
图4：是奥芬达唑纳米混悬液和甲基纤维素混悬液在大鼠口服的药时曲线图(50mg/kg b.w.)。
具体实施方式：
实施例1
申请人提供了一种奥芬达唑纳米混悬剂的配方，如表1所示，其制备步骤如下：
1)称取0.5g聚乙烯醇加入到10ml 1mol/l的氢氧化钠溶液中，搅拌使其充分溶解制备成碱性的聚乙烯醇溶液，并加热至80℃；
2)按配方量移取15ml醋酸混于溶于5mL蒸馏水中，100℃条件下不断搅拌，加入2g奥芬达唑充分溶解；
3)将步骤1)中的4℃的1mol/l的含聚乙烯醇的氢氧化钠溶液在分散机不断搅拌情况下迅速加入至上述含有奥芬达唑的100℃的酸性溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)分别准确称取0.1g无水亚硫酸钠和0.1g尼泊金甲酯加入到奥芬达唑初始混悬液中，将奥芬达唑初始混悬液在0～25℃下利用超声破碎仪经90W的功率超声6min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
本发明制备的奥芬达唑纳米混悬液的配方见表1。
表1奥芬达唑纳米混悬液的配方
Figure BDA0002227368380000051
表1说明：以上成分的百分比，按质量/体积计。
实施例2
申请人提供了一种奥芬达唑纳米混悬剂的配方，如表2所示，其制备步骤如下：
1)称取1g聚乙烯醇加入到10ml 1mol/l的氢氧化钠溶液中，搅拌使其充分溶解制备成碱性的聚乙烯醇溶液，并加热至80℃；
2)移取30mL醋酸，于100℃混于5mL蒸馏水中，在不断搅拌的情况下，加入10g奥芬达唑充分溶解；
3)将步骤1)中的4℃的1mol/l的含聚乙烯醇的氢氧化钠溶液在分散机不断搅拌情况下迅速加入至上述含有奥芬达唑的100℃的酸性溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)分别准确称取0.2g无水亚硫酸钠和0.1g尼泊金甲酯加入到奥芬达唑初始混悬液中，将奥芬达唑初始混悬液在0～25℃下利用超声破碎仪经90W的功率超声6min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
奥芬达唑纳米混悬液的配方见表2。
表2奥芬达唑纳米混悬液的配方
Figure BDA0002227368380000061
表2说明：以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例3
申请人提供了一种奥芬达唑纳米混悬剂的配方，如表3所示，其制备步骤如下：
1)称取0.5g聚乙烯醇加入到10ml 1mol/l的氢氧化钠溶液中，搅拌使其充分溶解制备成碱性的聚乙烯醇溶液，并加热至80℃；
2)称取10mL醋酸，于100℃混于10mL蒸馏水中，在不断搅拌的情况下，加入4.3g奥芬达唑充分溶解；
3)将步骤(1)中的4℃的1mol/l的含聚乙烯醇的氢氧化钠溶液在分散机不断搅拌情况下迅速加入至上述含有奥芬达唑的100℃的酸性溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)分别准确称取0.15g无水亚硫酸钠和0.1g尼泊金甲酯加入到奥芬达唑初始混悬液中，将奥芬达唑初始混悬液在0～25℃下利用超声破碎仪经90W的功率超声6min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
奥芬达唑纳米混悬液的配方见表3。
表3一种奥芬达唑纳米混悬液的配方
Figure BDA0002227368380000071
表3说明：以上成分的百分比，按质量/体积计。
实施例4
申请人提供了一种奥芬达唑纳米混悬剂的配方，如表4所示，其制备步骤如下：
1)称取0.5g吐温80加入到10ml 1mol/l的氢氧化钠溶液中，搅拌使其充分溶解制备成碱性的吐温80溶液，并加热至80℃；
2)移取15mL醋酸，于100℃混于15mL蒸馏水中，在不断搅拌的情况下，加入3.5g奥芬达唑充分溶解；
3)将(1)中的4℃的1mol/l的含吐温80的氢氧化钠溶液在分散机不断搅拌情况下迅速加入至上述含有奥芬达唑的100℃的酸性溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)分别准确称取0.5g无水亚硫酸钠和0.1g尼泊金甲酯加入到奥芬达唑初始混悬液中，将奥芬达唑初始混悬液在0～25℃下利用超声破碎仪经90W的功率超声6min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
奥芬达唑纳米混悬液的配方见表4。
表4一种奥芬达唑纳米混悬液的配方
Figure BDA0002227368380000072
Figure BDA0002227368380000081
表4说明：以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例5
申请人提供了一种奥芬达唑纳米混悬剂的配方，如表5所示，其制备步骤如下：
1)称取0.5g聚氧乙烯醚氢化蓖麻油加入到10ml 1mol/l的氢氧化钠溶液中，搅拌使其充分溶解制备成碱性的聚氧乙烯醚氢化蓖麻油溶液，并加热至80℃；
2)移取15mL醋酸，于100℃混于5mL蒸馏水中，在不断搅拌的情况下，加入3g奥芬达唑充分溶解；
3)将(1)中的4℃的1mol/l的含聚氧乙烯氢化蓖麻油的氢氧化钠溶液在分散机不断搅拌情况下迅速加入至上述含有奥芬达唑的100℃的酸性溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)分别准确称取0.5g无水亚硫酸钠和0.3g尼泊金甲酯加入到奥芬达唑初始混悬液中，将奥芬达唑初始混悬液在0～25℃下利用超声破碎仪经90W的功率超声6min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
奥芬达唑纳米混悬液的配方见表5。
表5奥芬达唑纳米混悬液的配方
Figure BDA0002227368380000082
表5说明：以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例6
申请人提供了一种奥芬达唑纳米混悬剂的配方，如表6所示，其制备步骤如下：
1)称取1g聚乙烯吡咯烷酮k30加入到10ml 1mol/l的氢氧化钠溶液中，搅拌使其充分溶解制备成碱性的聚乙烯吡咯烷酮k30溶液，并加热至80℃；
2)移取15mL醋酸，于100℃混于5mL蒸馏水中，在不断搅拌的情况下，加入2.5g奥芬达唑充分溶解；
3)将(1)中的4℃的1mol/l的含聚乙烯吡咯烷酮k30的氢氧化钠溶液在分散机不断搅拌情况下迅速加入至上述含有奥芬达唑的100℃的酸性溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)分别准确称取0.2g无水亚硫酸钠和0.2g尼泊金甲酯加入到奥芬达唑初始混悬液中，将奥芬达唑初始混悬液在0～25℃下利用超声破碎仪经90W的功率超声6min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
奥芬达唑纳米混悬液的配方见表6。
表6奥芬达唑纳米混悬液的配方
Figure BDA0002227368380000091
表6说明：以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例7
申请人提供了一种奥芬达唑纳米混悬剂的配方，如表7所示，其制备步骤如下：
1)称取1g聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙烯醇混合物加入到10ml 1mol/l的氢氧化钠溶液中，搅拌使其充分溶解制备成碱性的聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙烯醇混合物溶液，并加热至80℃；
2)移取10mL醋酸，于100℃混于5mL蒸馏水中，在不断搅拌的情况下，加入2.5g奥芬达唑充分溶解；
3)将步骤1)中的4℃的1mol/l的含聚乙烯吡咯烷酮k30和聚乙烯醇混合物的氢氧化钠溶液在分散机不断搅拌情况下迅速加入至上述含有奥芬达唑的100℃的酸性溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)分别准确称取0.2g无水亚硫酸钠和0.3g尼泊金甲酯加入到奥芬达唑初始混悬液中，将奥芬达唑初始混悬液在0～25℃下利用超声破碎仪经90W的功率超声6min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液。
奥芬达唑纳米混悬液的配方见表7。
表7一种奥芬达唑纳米混悬液的配方
Figure BDA0002227368380000101
表7说明：以上成分的百分比按质量/体积计。
实施例8
本实例是对实施例1～7所得的奥芬达唑纳米制剂以沉降系数和粒径为指标，选出最优配方。
实验方法利用纳米粒度仪对试验1～7所制的奥芬达唑纳米的大小、分散度进行了考察。测试根据《中华人民共和国兽药典》2015版的相关要求对纳米混悬剂的外观性状、沉降容积比等进行了考察。
试验结果实施例1～7获得的奥芬达唑纳米粒径的大小、分散度及混悬剂的沉降容积比如表8所示。从表中结果可看出实施例3为最优配方
表8不同实施例奥芬达唑纳米混悬剂的性质(平均值±标准差，n＝3)
实施例9
本实施例是对实施实例3所得的奥芬达唑纳米制剂的理化性质进行表征试验。
试验方法 利用电镜和纳米粒度仪对试验3所制的奥芬达唑纳米的形态、大小、分散度和电荷进行了考察。测试根据《中华人民共和国兽药典》2015版的相关要求对纳米混悬剂的外观性状、沉降容积比等进行了考察。
试验结果 奥芬达唑纳米的形态如图2所示，为不规则的片状晶体，均匀度较好，分散性良好。粒径的大小、分散度和电荷以及混悬剂的外观性状、沉降容积比、再分散性、含量和稳定性如表9所示。
表9奥芬达唑纳米混悬剂的性质(平均值±标准差，n＝3)
Figure BDA0002227368380000111
实施例10
本实施例是对实施实例3所得的奥芬达唑纳米混悬剂冻干粉在各溶剂的溶解度试验。
试验方法 取过量的奥芬达唑纳米混悬剂冻干品和奥芬达唑原料药分别加入到一定体积的水、乙醇、甲醇、乙腈和二甲亚砜等5种不同溶剂中，不断震荡涡旋，使奥芬达唑充分溶解并保证溶液底部还有未溶解的沉淀。每种溶剂设置3个平行，然后分别取上清，在25℃条件下，12000rpm高速离心10min，再取上清，过滤，稀释、上样，用高效液相色谱法测定浓度，计算出上清液中奥芬达唑的浓度，即可得到奥芬达唑在不同溶剂(25℃)中的溶解度。
表10奥芬达唑纳米和原料药在不同溶剂中的溶解度(25℃,平均值±标准差，n＝3)
试验结果 如表10所示，纳米晶体能使奥芬达唑在水、乙醇、甲醇和乙腈等4种的溶解度都有不同程度的提高，其中在水中的溶解度提高了109.99倍。
实施例11
本实施例11是对实施例3所得的奥芬达唑纳米混悬液在水中的溶出度试验
试验方法 本试验采用桨法测定奥芬达唑纳米混悬剂的释放度，试验参照《中华人民共和国兽药典》2015版二部附录中的相关要求。分别准确量取3份0.27mL奥芬达唑纳米混悬注射液(规格为含奥芬达唑7.7g:100ml)和20mg奥芬达唑注入6个装有1000mL 0.5％SDS-PBS溶液的溶出杯中，温度设置在37℃±0.5℃，搅拌桨的转速设置为50r/min。加入样品后，分别从于第0.083、0.25、0.5、1、2、3和4h、从每个溶出杯内取样1ml，取样完毕加入等体积和等温度的PBS补充到溶出杯内。取出的样品经0.22μm滤膜过滤，利用高效液相色谱仪测定药物浓度，绘制溶出曲线。
试验结果 释放度如图3所示，奥芬达唑纳米混悬液在中性条件下的PBS中能快速释放，该纳米制剂显著地提高了奥芬达唑的溶出度。
实施例12
本实施例对实施实例3所得的混悬液在大鼠体内的药动学试验。
受试药物 实施例3制备的的一种奥芬达唑纳米混悬注射液，其中奥芬达唑含量为5.0％，按50mg/kg剂量口服给药。
试验动物 12只300±50g健康的Wistar大鼠，购自武汉市动物防治动物实验中心，适应环境和试验期间常规饲养、自由饮水和采食全价饲料。
动物试验 12只大鼠适应环境后，随机分成2组，每组6只，将它们以50mg/kg的剂量(以奥芬达唑计)悬浮于3ml 0.5％羧甲基纤维素钠中的OFZ粉末或OFZ纳米悬浮液给药。口服后在预定的时间点(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96和120h)，用乙醚麻醉大鼠，通过心脏采血收集0.6ml血液，分离血浆检测奥芬达唑的血药浓度，
数据处理 选用Winnonlin软件按非房室模型拟合奥芬达唑在大鼠体内的药动学参数。
表11奥芬达唑纳米混悬液给大鼠口服的主要药动学参数(平均值±标准差,n＝6).
Figure BDA0002227368380000121
Figure BDA0002227368380000131
*与纳米混悬液相比呈显著性差异p﹤0.05。
试验结果 奥芬达唑纳米混悬注射液和甲基纤维素悬浮剂在大鼠的药时曲线和药动学参数如图4和表11所示。纳米混悬液口服后，奥芬达唑浓度在1.68h迅速达到最高血药浓度13.63μg/mL，之后缓慢下降，于120h后低于检测限。甲基纤维素悬浮剂在2.04h达到最高血药浓度4.23μg/mL，之后快速下降，在96h低于检测限。药动学参数研究表明纳米混悬液使奥芬达唑的口服生物利用度、消除半衰期和平均停留时间分别提高2.66、1.32和1.13倍。上述结果说明本发明的制剂能促进奥芬达唑在大鼠体内的吸收，延长药物在体内作用时间(见表11)。

Claims (6)

1.一种兽用奥芬达唑纳米混悬剂，其特征在于，制剂组成按质量/体积计为：
(1)奥芬达唑2％～10％；
(2)稳定剂0.5％～2.5％；
(3)助溶剂5-30％；
(4)抗氧化剂0.1％～1.5％；
(5)防腐剂0.1％～0.5％；
(6)补充灭菌水至全量；
按以下步骤制备：
1)按配方量将稳定剂与1.0～5.0mol/l的氢氧化钠溶液混合，并加热至80-100℃；
2)按配方量将奥芬达唑在不断搅拌下加入100℃含有配方量的助溶剂的水溶液中，使奥芬达唑充分溶解；
3)按配方量，于4℃下，将含稳定剂的0.1～5.0mol/l氢氧化钠溶液在磁力搅拌器中不断搅拌下迅速加入步骤2)制备的奥芬达唑溶液中，析出奥芬达唑结晶，得到奥芬达唑初始混悬液；
4)按配方量将抗氧化剂和防腐剂加入到步骤3)所得的初始混悬液中，在0～25℃下利用超声破碎仪在50～200W的功率下超声5～10min，制得兽用奥芬达唑纳米混悬液；
其中：
所述的稳定剂为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆188、吐温80、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚和蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或其组合；
所述的助溶剂为盐酸、醋酸一种或其组合；
所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠、无水亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸中的一种或其组合；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯的一种或其组合。
2.根据权利要求1所述的兽用奥芬达唑纳米混悬液，其特征在于，制剂组成按质量/体积计为：
(1)奥芬达唑4.0％～8.0％；
(2)稳定剂1.0％～2.0％；
(3)助溶剂10-25％；
(4)抗氧化剂0.4％～1.0％；
(5)防腐剂0.2％～0.4％；
(6)补充灭菌水至全量；
其中：
所述的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯醇和蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或其组合；
所述的助溶剂为醋酸；
所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠和抗坏血酸中的一种或其组合；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯和尼泊金乙酯一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的兽用奥芬达唑纳米混悬液，其特征在于，制剂组成按质量/体积计为：
(1)奥芬达唑5.0％；
(2)稳定剂1.5％；
(3)助溶剂20％；
(4)抗氧化剂0.5％；
(5)防腐剂0.3％；
(6)补充灭菌水至全量；
其中：
所述的稳定剂为聚乙烯醇和蓖麻油聚氧乙烯醚中的一种或其组合；
所述的助溶剂为醋酸；
所述的抗氧化剂为无水亚硫酸钠；
所述的防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的兽用奥芬达唑纳米混悬液，其特征在于，混悬剂中奥芬达唑纳米晶体粒径为50～950nm，分散指数为0.01～0.45，电位为-20～15mV。
5.根据权利要求1所述的兽用奥芬达唑纳米混悬液，其特征在于，所述奥芬达唑纳米混悬剂的沉降系数为0.9～1。
6.权利要求1，2或3所述的兽用奥芬达唑纳米混悬剂在制备防治蠕虫引发的牛、羊、马、猪、鸡、犬和宠物呼吸道和消化道疾病中的药学应用。
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