CN115429761A - 一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体及其制备方法 - Google Patents

一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体及其制备方法。所述纳米晶固体分散体的具体制备方法包括以下步骤：在室温条件下，将芬苯达唑原料药加入溶解了稳定剂的水溶液中，搅拌使药物分散均匀制成混悬液，利用介质研磨机研磨制得纳米混悬液，将其进一步干燥，制得芬苯达唑纳米晶固体分散体制剂。本发明所制芬苯达唑纳米晶固体分散体处方组成简单，载药量高，可达80％以上，克服了固体分散体载药量少的缺点，同时药物以晶体形式高度分散，大大提高了药物在水溶液中的溶解度与释放度，且本发明所制芬苯达唑纳米晶固体分散体稳定性较好，放置30天后沉降容积比大于0.95。

Description

一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体及其制备 方法
技术领域
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体及其制备方法。
背景技术
芬苯达唑又名苯硫咪胺甲酯、硫苯咪唑、苯硫咪唑，为白色或类白色粉末，无臭，无味。芬苯达唑是日本、欧洲等发达国家最常用的驱虫药物添加剂，是美国批准的唯一可用作饲料添加剂的抗寄生虫药物，也是我国农业部批准用于生产A级绿色食品的驱虫药物。芬苯达唑对多种动物的多数线虫及其幼虫有较强的驱除作用，是很有前途的广谱、高效、低毒的新型苯并咪唑类驱虫药，能有效地驱除猪胃肠大部分寄生虫，尤其对猪蛔虫比噻苯咪唑效果好。芬苯达唑对幼虫及虫卵均有强大的杀灭作用，适用于驱除牛、马、猪、绵羊的胃肠道线虫成虫和幼虫，具有驱虫谱广、毒性低、耐受性好、适口性好、安全范围宽等优点。在美国猪用驱虫药物中排第一位，在欧盟、日本和韩国等国家和地区应用最广泛。
但是，芬苯达唑难溶于水，在多数物种中胃肠道的吸收性很差，生物利用度低。这不仅会造成药物的浪费，还可能引起毒副作用。在高剂量给药时，死亡的寄生虫释放抗原，可继发过敏性反应，导致白细胞减少、小肠隐窝上皮细胞变性，出现肌肉震颤、目光凝滞、四肢无力、呕吐等中毒症状，甚至引起死亡。目前市场上常见的芬苯哒唑的剂型多为芬苯哒唑长效控释丸、粉剂及注射剂。注射剂只能供皮下注射，不可静注，肌肉注射时刺激性反应较大，并且皮下操作麻烦，不利于大群同时给药。粉剂以口服或拌料的形式给药，能给不同畜禽用药提供了方便，尤其对大群个体给药更实用，大群动物同时给药有利于整个养殖场寄生虫的净化，降低用药成本，但常规的粉剂依旧存在胃肠道吸收性差，生物利用度低等问题。因此，如何提高难溶性药物芬苯哒唑的溶解度和溶出速率，进而提高其生物利用度，一直是兽药领域的研究热点。
专利号CN102015000040787(一种芬苯达唑纳米混悬剂及其制备方法)采用先研磨后均质的方法制得质量分数为2-8％，粒径小于0.45μm的芬苯达唑纳米混悬剂，但是该发明需在10～30MPa压力下均质循环3～5次，100～150MPa压力下均质循环10～15次，再用0.45μm微孔滤膜过滤，工艺繁琐，不利于工业放大生产。且该发明各组实施例仅7天后的沉降容积比就小于等于0.96，制剂体系的稳定性相对较差，不利于长期储存。
中国专利CN201710226902.2公开了一种芬苯达唑混悬剂，其采用简单混合原料药与辅料的方式制备了主药含量为10％芬苯达唑混悬剂，该发明虽然方法简单，但并未对所制备的混悬剂粒径进行说明，同时也没有进行相应的体外释放实验，且该发明仅三个月沉降容积比就已降为0.5左右，可见该制剂体系稳定性较差，不利于长时间储存。中国专利CN201610057490.8公开了一种芬苯达唑干混悬剂，其采用湿法搅拌制粒后烘干、粉碎过筛的方法得到粒径小于75μm的苯达唑干混悬剂，该发明并所制备的干混悬剂粒径过大，同时也没有进行相应的体外释放实验。对于上述发明是否从根本上解决芬苯达唑难溶于水，溶解度和溶出度低的缺点这一问题上无从考证，其并未提高芬苯达唑生物利用度。
对于芬苯达唑原料药而言，其最大的弊端就是难溶于水，这一弊端直接决定了芬苯达唑原料药无法直接用于驱除动物体内的害虫。无定形固体分散体是当前制药工业界应用最广泛的用以提高难溶性药物生物利用度的技术之一，但与结晶化合物相比，无定形化合物在热力学上不太稳定，药物处于高表面自由能的无定形态，在储存过程和溶出过程中易于向晶态药物转变从而导致药物形成粒径大小和晶型均不可控的结晶，容易形成粒径很大的大粒子，导致药物溶解度降低，丧失相应制剂优势。
纳米晶药物，是指尺寸小于1μm、无载体、含少量稳定剂，溶解速度和饱和溶解度提高，能够稳定存在的晶态或无定型态药物。纳米晶药物常以结晶态分散粒子形式存在，当以液态形式存在时，称为纳米晶混悬液，其包括了纳米晶、稳定剂和液体分散介质。纳米晶药物的制备方法主要有粉碎技术(Top-down)和自组装技术(Bottom-up)。应用纳米技术的药物本身存在溶解度问题，在反溶剂法中寻找合适的溶解溶剂和难溶溶剂的组合对新药开发无疑又产生了新问题，因此优选粉碎技术(Top-down)技术制备纳米晶药物。
本发明在上述研究的基础上，进一步制备出可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体，其通过使药物以纳米级晶体的形式高度分散在可降解的载体中，制成纳米晶固体分散体，有效促进了芬苯达唑快速溶出，大大的提高了芬苯达唑的溶解度和载药量。同时本发明还具有相对较高的生物利用度和良好的稳定性，且饮水系统安装后的维持成本较低，对于大规模的产业可行性和实用性较高。
目前，国内外尚未有文献报道，本发明为首次提出芬苯达唑纳米晶固体分散体及其制备方法。
发明内容
针对现有兽用芬苯达唑制剂存在的问题，本发明的目的是提供一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体及其制备方法，以有效解决芬苯达唑水溶性低和体内吸收利用度低的问题，本发明提供了一种处方组成简单，载药量高，稳定性好，药效显著的纳米级芬苯达唑制剂组成及其制备方法。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体，所述纳米晶固体分散体由芬苯达唑，稳定剂和载体制成，在所述纳米晶固体分散体中所述芬苯哒唑以纳米级晶体形式分散，所述纳米晶固体分散体的具体制备方法包括以下步骤：在室温条件下，将所述芬苯达唑原料药加入溶解了所述稳定剂的水溶液中，搅拌使芬苯达唑分散均匀制成混悬液，利用介质研磨机研磨制得纳米混悬液，将所述纳米混悬液进一步干燥，制得所述芬苯达唑纳米晶固体分散体制剂。
作为可选的方式，可以采用本领域公知的任何方法对所述纳米混悬液进行干燥。
优选地，所述干燥方法包括但不限于喷雾干燥、袋式干燥等。
作为可选的方式，在上述芬苯达唑纳米晶固体分散体中，所述稳定剂选自以下一种或多种：Soluplus、聚乙二醇(PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖、十二烷基硫酸钠(SDS)、羧甲基纤维素(CMC)、羧丙基纤维素(HPC)、黄原胶、磷脂或阿拉伯胶。
优选地，所述稳定剂选自以下一种或多种：Soluplus、PVP、泊洛沙姆、HPMC E5、CMC、黄原胶或阿拉伯胶。更优选地，所述稳定剂选自以下一种或多种：Soluplus、PVP、泊洛沙姆或HPMC E5。
所述稳定剂在水溶液中的重量百分比为0.1-5％，优选重量百分比为0.2-4％。所述芬苯达唑与所述稳定剂的重量比为100：0.3-20，优选重量比为100：0.6-15。
作为可选的方式，在上述芬苯达唑纳米晶固体分散体中，所述载体选自以下一种或多种：葡萄糖、蔗糖或乳糖。优选地，所述载体选自：葡糖糖或蔗糖。
当采用喷雾干燥法进行干燥时，优选地，所述载体作为喷干保护剂。
所述芬苯达唑与所述载体的重量比为100：1-20，优选重量比为100：5-15。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的芬苯达唑纳米晶固体分散体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
在室温条件下，将所述芬苯达唑原料药加入溶解了所述稳定剂的水溶液中，搅拌使芬苯达唑分散均匀制成混悬液，利用介质研磨机研磨制得纳米混悬液，将所述纳米混悬液进一步干燥，制得所述芬苯达唑纳米晶固体分散体制剂。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述载体的溶解方式为50-80℃水浴下搅拌分散均匀，所述混悬液粒径降低方式为湿法介质研磨法。
所述研磨介质为氧化锆，所述研磨介质的粒径为0.2-0.8mm，优选为0.4-0.6mm。所述研磨介质的填充率为40％-80％，优选为50％-70％。所述介质研磨机的研磨转速1200-1800rpm，优选为1400-1600rpm。研磨时间为10-40min，优选为20-40min。
作为可选的方式，在上述制备方法中，溶媒去除方式为喷雾干燥法，作为喷干保护剂的所述载体是在研磨之后和喷雾干燥之前加入到所述混悬液中，所述喷雾干燥机的进口温度为90-120℃，出口温度为30-50℃。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)在水浴条件下，称取处方量的载体加入纯化水中搅拌分散均匀，搅拌至澄清透明，冷却，在室温下搅拌至溶解；
(2)精密称取处方量的芬苯达唑原料药，在搅拌下逐步加入步骤(1)中制备得到的溶液中，搅拌使芬苯达唑分散均匀制得混悬液；
(3)以氧化锆为研磨介质将步骤(2)中制备得到的混悬液加入介质研磨机中研磨；和
(4)精密称取处方量的喷干保护剂加入步骤(3)研磨后制备得到的混悬液中，搅拌使喷干保护剂完全溶解，将溶解了喷干保护剂的混悬液进行喷雾干燥，得到芬苯达唑纳米晶固体分散体。
在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的芬苯达唑纳米晶固体分散体或者采用上述第二个方面所述的制备方法制备得到的芬苯达唑纳米晶固体分散体在制备用于防治动物寄生虫的兽药中的用途。
作为可选的方式，在上述用途中，所述动物选自反刍动物、家禽、家畜、水禽或水产动物，所述寄生虫选自以下一种或多种：线虫、绦虫或球虫。
本发明所制备的芬苯达唑纳米晶固体分散体，马尔文激光粒度分析仪测得，芬苯达唑纳米晶固体分散体粒度分布跨度小，大小平均。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明设计的芬苯达唑纳米晶固体分散体是芬苯达唑的最新剂型，利用经典的制剂学及固体分散体的最新原理提高了芬苯达唑的载药量，载药量可达80％以上，在不改变有效成分的前提下，最终实现了芬苯达唑有效释放度的大幅度提高。
(2)本发明纳米级制剂大幅度提高了难溶性药物的水溶性，混悬效果好，静置30天后沉降容积比达0.95以上，生物利用度高，与某进口品牌的芬苯达唑粉末相比，其饮水给药的相对生物利用度高，可达360％。
(3)本发明制剂以喷干粉末态贮存，提高了药物和制剂的稳定性，同时便于制剂的储存和运输。
(4)本发明最终的给药方式为饮水给药，饮水给药投药方便、迅速、灵活，可大群投药疗程短、药物利用率高、克服了注射给药使动物产生的应激反应，对疾病预防和控制均有效。饮水系统安装后的维持成本较低。
附图说明
图1：本发明制备的芬苯达唑纳米晶固体分散体与某进口品牌生产的5％芬苯达唑粉参比制剂体溶出度图。其中，图中的1和2表示两次平行实验的结果。
图2：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体和某进口品牌芬苯达唑粉的芬苯达唑的药-时曲线。
图3：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体和某进口品牌芬苯达唑粉主要代谢产物奥芬达唑的药-时曲线。
图4：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体和某进口品牌芬苯达唑粉主要代谢产物芬苯达唑砜的药-时曲线。
图5：实施例18所示本发明芬苯达唑纳米晶固体分散体的临床研究试验的实际驱虫照片。
图6：实施例19所示本发明芬苯达唑纳米晶固体分散体的临床研究试验的实际驱虫照片。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
各实施例中制剂采用如下工艺制备，具体工艺参数见各实施例。
(1)在水浴条件下，称取处方量的稳定剂加入纯化水中搅拌分散均匀，搅拌至澄清透明，冷却，在室温下搅拌至溶解；
(2)精密称取处方量的芬苯达唑原料药，在搅拌下逐步加入步骤(1)中制备得到的溶液中，搅拌使芬苯达唑分散均匀制得混悬液；
(3)以氧化锆为研磨介质将步骤(2)中制备得到的混悬液加入介质研磨机中研磨；和
(4)精密称取处方量的喷干保护剂加入步骤(3)研磨后制备得到的混悬液中，搅拌使喷干保护剂完全溶解，将溶解了喷干保护剂的混悬液进行喷雾干燥，得到芬苯达唑纳米晶固体分散体。
实施例1
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
Soluplus 2.4g
葡萄糖 30g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1500rmp
研磨时间 40min
喷雾干燥进口温度 100℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.704μm
14小时后溶出度 94％
30天后沉降容积比 0.95
实施例2
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
Soluplus 4.0g
蔗糖 15g
葡萄糖 15g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1500rmp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 120℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.695μm
14小时后溶出度 93％
30天后沉降容积比 0.93
实施例3
1.处方
Figure BDA0003845154250000051
Figure BDA0003845154250000061
2.工艺参数
研磨转数 1600rmp
研磨时间 40min
喷雾干燥进口温度 110℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.685μm
14小时后溶出度 94％
30天后沉降容积比 0.96
实施例4
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
Soluplus 2.0g
泊洛沙姆 0.9g
蔗糖 10g
葡萄糖 20g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1600rmp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 120℃
喷雾干燥出口温度 50℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.690μm
14小时后溶出度 93％
30天后沉降容积比 0.96
实施例5
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.9g
蔗糖 45g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
Figure BDA0003845154250000071
Figure BDA0003845154250000081
3.测定结果
平均粒径 0.709μm
14小时后溶出度 93％
30天后沉降容积比 0.93
实施例6
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.9g
HPMC E5 10g
葡萄糖 15g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1600mp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 110℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.688μm
14小时后溶出度 94％
30天后沉降容积比 0.96
实施例7
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
泊洛沙姆 1.5g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 0.9g
葡萄糖 30g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1600rmp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 120℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.702m
14小时后溶出度 93％
30天后沉降容积比 0.94
实施例8
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
HPMC E5 10g
泊洛沙姆 2.0g
葡萄糖 30g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1500rmp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 110℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.694μm
14小时后溶出度 94％
30天后沉降容积比 0.95
实施例9
1.处方
Figure BDA0003845154250000101
Figure BDA0003845154250000111
2.工艺参数
研磨转数 1500rmp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 100℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.712μm
14小时后溶出度 93％
30天后沉降容积比 0.93
实施例10
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
HPMC E5 30g
葡萄糖 30g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1500rmp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 100℃
喷雾干燥出口温度 40℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.682μm
14小时后溶出度 94％
30天后沉降容积比 0.96
实施例11
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
HPMC E5 45g
葡萄糖 30g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
Figure BDA0003845154250000121
Figure BDA0003845154250000131
3.测定结果
平均粒径 0.695μm
14小时后溶出度 0.94％
30天后沉降容积比 0.94
实施例12
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
HPMC E5 30g
葡萄糖 30g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1500rmp
研磨时间 20min
喷雾干燥进口温度 90℃
喷雾干燥出口温度 30℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.703μm
14小时后溶出度 93％
30天后沉降容积比 0.94
实施例13
1.处方
处方 用量
芬苯达唑 300g
泊洛沙姆 1.2g
Soluplus 0.9g
HPMC E5 10g
葡萄糖 45g
纯化水 1000mL
2.工艺参数
研磨转数 1400rmp
研磨时间 30min
喷雾干燥进口温度 120℃
喷雾干燥出口温度 50℃
转子流量 357L/h
蠕动泵速度 5mL/min
3.测定结果
平均粒径 0.691μm
14小时后溶出度 94％
30天后沉降容积比 0.96
实施例14
在其他条件不变的情况下，将上述实施例1、实施例5、实施例10中的载体材料均用等量的PEG6000作为替代载体材料制备芬苯达唑纳米晶固体分散体，进行对比实验。结果以实施例1’、实施例5’、实施例10’进行区分。
1.测定结果：
表1：
Figure BDA0003845154250000151
2.结论：由实施例1和实施例1’、实施例5和实施例5’、实施例10和实施例10’三组实验的平均粒径、14小时后溶出度和30天后沉降容积比结果对比可知，使用Soluplus、PVP和HPMC E5作为稳定剂时的粒径更小、14小时后溶出度和30天后沉降容积比更大，与以PEG6000为载体材料时的效果相比有显著的提升。证明本发明所选用的载体材料与特定组分之间的组合有预料不到的技术效果。
实施例15
1.本发明原料药、优选实施例10和某进口品牌参比制剂的相关制剂参数
表2：
Figure BDA0003845154250000152
Figure BDA0003845154250000161
2.结论
由芬苯达唑原料药、混悬液、喷干粉复溶液和某进口品牌芬苯哒唑粉参比制剂的粒径和粒度分布可知：
(1)所制备的芬苯达唑混悬液和其喷干粉复溶液的粒径最小、粒度分布跨度最小且无显著差异，说明所制备的芬苯达唑粉稳定性和重新分散性好。
(2)原料药的体积平均径分别约为本品和参比制剂39倍和8倍，某进口品牌芬苯哒唑粉参比制剂的体积平均径约为本品的5倍。
实施例16：本发明制备的芬苯达唑纳米晶固体分散体优选实施例10与某进口品牌生产的5％芬苯达唑粉参比制剂体溶出试验
试验方法：本试验采用浆法考察本发明制备的芬苯达唑纳米晶固体分散体和某进口品牌提供芬苯达唑的胃内溶出度。
结果：芬苯达唑纳米晶固体分散体有效促进芬苯达唑快速溶出，30分钟内溶出可达64％，14小时溶出达94％，较某进口品牌产品溶出明显更快。
实施例17：本发明芬苯达唑纳米晶固体分散体优选实施例10与某进口品牌产品生产的5％芬苯达唑粉在猪体内药代动力学研究试验
1.试验动物：随机挑选健康杂交大白猪12头，28日龄，体重7-8kg。在大伟嘉股份高家岭猪场饲养，自由饮水，饲喂不含药物的饲料，每天定时给料两次，给药前饲喂1周，适应环境。
2.试验方法：将试验动物随机分为两组，每组6头，第一组口服灌喂使用本发明实施例10制备的5％芬苯达唑粉(将实施例10所述制剂测定含量后，用水溶性载体稀释到5％后使用)，第二组口服灌喂某进口品牌的5％芬苯达唑粉，给药剂量均为214mg/kg。
口服灌喂本发明所制备的5％芬苯达唑粉和某进口品牌产品生产的5％芬苯达唑粉后分别在猪给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、72、96、120、144、168h前腔静脉采血1ml，所采血液均含有抗凝剂肝素钠的试管中室温下静置2h后3000rpm离心8min，取上层血浆，-20℃保存。
3.血药浓度如下
表3：本发明芬苯达唑的血浆药物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003845154250000171
Figure BDA0003845154250000181
ND未检出
表4：本发明主要代谢产物奥芬达唑的血浆药物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003845154250000182
ND未检出
表5：本发明主要代谢产物芬苯达唑砜的血浆药物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003845154250000191
ND未检出
表6：某进口品牌芬苯达唑的血浆药物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003845154250000192
Figure BDA0003845154250000201
ND未检出
表7：某进口品牌主要代谢产物奥芬达唑的血浆药物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003845154250000202
Figure BDA0003845154250000211
ND未检出
表8：某进口品牌主要代谢产物芬苯达唑砜的血浆药物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003845154250000212
Figure BDA0003845154250000221
ND未检出
结论：从上述结果可以看出，本发明所制备的5％芬苯达唑粉中芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜血浆中药物浓度最高值分别为88.07ng/mL，481.23ng/mL，216.82ng/mL；某进口品牌的芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜血浆中药物浓度最高值分别为39.53ng/mL，143.6ng/mL，54.55ng/mL；由此可以看出，本发明所制备的5％芬苯达唑粉中芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜比某进口品牌的芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜最高血药浓度分别提高2.23倍、3.35倍和3.97倍。
4.药代动力学参数
用DAS药代动力学软件进行模型拟合，结果表明口服本发明所制备的5％芬苯达唑粉和某进口品牌的5％芬苯达唑粉药代动力学过程均为有吸收的二室开放模型，其主要药物动力学参数分别见表9，表10，表11，药时曲线见图2，图3，图4。
表9：本发明所制备芬苯达唑和某进口品牌芬苯达唑的主要药物动力学参数
Figure BDA0003845154250000222
Figure BDA0003845154250000231
结论：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体的最高血药浓度比某进口品牌提高2.23倍。某进口品牌芬苯达唑的最高血药浓度仅维持24h，而本发明芬苯达唑纳米级固体分散体最高血药浓度可维持36h。
表10：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体和某进口品牌芬苯达唑粉主要代谢产物奥芬达唑的主要药物动力学参数
Figure BDA0003845154250000232
结论：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体主要代谢产物奥芬达唑的最高血药浓度比某进口品牌提高3.35倍。某进口品牌芬苯达唑主要代谢产物奥芬达唑的最高血药浓度仅维持36h，本发明所制备的芬苯达唑主要代谢产物最高血药浓度能够维持48h。
表11：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体和某进口品牌芬苯达唑粉主要代谢产物芬苯达唑砜的主要药物动力学参数
Figure BDA0003845154250000241
结论：本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体主要代谢产物芬苯达唑砜的最高血药浓度比某进口品牌提高3.97倍。某进口品牌芬苯达唑主要代谢产物芬苯达唑砜的最高血药浓度仅维持36h，本发明所制备的芬苯达唑主要代谢产物最高血药浓度能够维持48h。
5.总体结论
两组动物在试验期间健康状况良好，采食和饮水正常，个体日增重在0.245kg以上，在给予214mg/kg剂量的5％芬苯达唑粉后，结果表明，采用DAS药代动力学软件对药-时数据进行处理，口服灌喂本发明所制备的5％芬苯达唑粉和某进口品牌的5％芬苯达唑粉药代动力学过程均为有吸收的二室开放模型。两组5％芬苯达唑粉的最高血药浓度(Cmax)、生物利用度(F)和药时曲线下面积(AUC)有显著差异，本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体的芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜最高血药浓度分别为(88.07ng/mL，481.23ng/mL，216.82ng/mL)比某进口品牌芬苯达唑粉的芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜最高血药浓度(39.53ng/mL，143.6ng/mL，54.55ng/mL)分别提高了2.23倍、3.35倍和3.97倍，本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体的芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜的生物利用度比某进口品牌芬苯达唑粉分别提高了358％、261％和510％，本发明所制备芬苯达唑纳米级固体分散体的芬苯达唑，奥芬达唑，芬苯达唑砜的药时曲线下面积比某进口品牌芬苯达唑粉分别提高了3.58倍、2.61倍和5.10倍，说明本发明所制备的5％芬苯达唑粉在血药浓度(Cmax)，生物利用度(F)，药时曲线下面积(AUC)等主要参数指标方面均优于某进口品牌。
实施例18：本发明芬苯达唑纳米晶固体分散体优选实施例10的临床研究试验
1.目的：探究芬苯达唑纳米晶固体分散体的实际驱虫效果
2.发病情况：辽宁葫芦岛市某猪场，母猪存栏2500头，2021年11月初发现其中两栋舍有部分母猪光吃不长、消瘦、背毛粗乱。个别猪只卧着吃料，还伴有咳嗽、血便情况。详细了解后，由于猪场调节生产批次没有完全驱虫。经推荐使用了本发明芬苯达唑纳米晶固体分散。
3.用药情况：每头母猪15g，饮水给药1次。
4.效果反馈：使用3天后母猪排出蛔虫(如图5所示)，而且母猪普遍采食量明显提高，精神状态明显好转，7天后背毛粗乱现象明显改观，毛色变得有光泽。猪群咳嗽、血便情况消失。
实施例19：本发明芬苯达唑纳米晶固体分散体优选实施例10的临床研究试验
1.目的：探究芬苯达唑纳米晶固体分散体的实际驱虫效果
2.发病情况：辽宁阜新市某猪场，育肥猪存栏2000头。其猪场内约80余头育肥猪有咬尾现象，130斤的育肥猪1天吃料不到4斤体瘦、毛枯、长得慢而且长肉少，1天才长1斤肉，同时出现顽固性拉稀症状，曾用过蒙脱石散止泻，效果不是很显著，一段时间后又出现腹泻问题。经推荐使用了本发明芬苯达唑纳米晶固体分散。
3.用药情况：每头育肥猪10g，饮水给药1次。
4.效果反馈：猪群用药后第3天开始出现好转，腹泻现象基本停止，用药后第5天全群稳定，不再出现咬尾现象，而且每天增重显著。同时粪便中驱出部分线虫(如图6所示)。
实施例20：本发明芬苯达唑纳米晶固体分散体优选实施例10的临床研究试验
1.目的：探究芬苯达唑纳米晶固体分散体治疗母猪断奶后不良生理反应的效果
2.发病情况：河北某猪场，2021年12月初，母猪近期断奶后一直不发情，后来投喂催情药物，有部分母猪发情，其他母猪膘情普遍偏差。部分母猪喜欢磨牙、喝脏水，不好好吃料，全身泛白色，疑似发情又不让配种现象出现。
3.用药情况：每头母猪15g，饮水给药1次。
4.效果反馈：后续回访，断奶母猪不到1个月正常发情，最终配种成功，再未出现磨牙、异食癖及低烧等症状出现。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种可用于饮水给药的芬苯达唑纳米晶固体分散体，其特征在于：所述纳米晶固体分散体由芬苯达唑，稳定剂和载体制成，在所述纳米晶固体分散体中所述芬苯哒唑以纳米级晶体形式分散，所述纳米晶固体分散体的制备方法包括以下步骤：在室温条件下，将所述芬苯达唑原料药加入溶解了所述稳定剂的水溶液中，搅拌使芬苯达唑分散均匀制成混悬液，利用介质研磨机研磨制得纳米混悬液，将所述纳米混悬液进一步干燥，制得所述芬苯达唑纳米晶固体分散体制剂。
2.根据权利要求1所述的芬苯达唑纳米晶固体分散体，其特征在于：所述稳定剂选自以下一种或多种：Soluplus、聚乙二醇(PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素(HPMC E5)、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖、十二烷基硫酸钠(SDS)、羧甲基纤维素(CMC)、羧丙基纤维素(HPC)、黄原胶、磷脂或阿拉伯胶。
3.根据权利要求1所述的芬苯达唑纳米晶固体分散体，其特征在于：所述载体选自以下一种或多种：葡萄糖、蔗糖或乳糖。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的芬苯达唑纳米晶固体分散体，其特征在于：所述稳定剂在水溶液中的重量百分比为0.1-5％，所述芬苯达唑与所述稳定剂的重量比为100：0.3-20，所述芬苯达唑与所述载体的重量比为100：1-20。
5.权利要求1至4中任一项所述的芬苯达唑纳米晶固体分散体的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
在室温条件下，将所述芬苯达唑原料药加入溶解了所述稳定剂的水溶液中，搅拌使芬苯达唑分散均匀制成混悬液，利用介质研磨机研磨制得纳米混悬液，将所述纳米混悬液进一步干燥，制得所述芬苯达唑纳米晶固体分散体制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述稳定剂的溶解方式为50-80℃水浴下搅拌分散均匀，所述混悬液粒径降低方式为湿法介质研磨法，所述研磨介质为氧化锆，所述研磨介质的粒径为0.2-0.8mm，所述研磨介质的填充率为40％-80％，所述介质研磨机的研磨转速1200-1800rpm，研磨时间为10-40min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：溶媒去除方式为喷雾干燥法，所述载体作为喷干保护剂，所述喷干保护剂是在研磨之后和喷雾干燥之前加入到所述混悬液中，所述喷雾干燥机的进口温度为90-120℃，出口温度为30-50℃。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)在水浴条件下，称取处方量的稳定剂加入纯化水中搅拌分散均匀，搅拌至澄清透明，冷却，在室温下搅拌至溶解；
(2)精密称取处方量的芬苯达唑原料药，在搅拌下逐步加入步骤(1)中制备得到的溶液中，搅拌使芬苯达唑分散均匀制得混悬液；
(3)以氧化锆为研磨介质将步骤(2)中制备得到的混悬液加入介质研磨机中研磨；和
(4)精密称取处方量的作为喷干保护剂的载体加入步骤(3)研磨后制备得到的混悬液中，搅拌使喷干保护剂完全溶解，将溶解了喷干保护剂的混悬液进行喷雾干燥，得到芬苯达唑纳米晶固体分散体。
9.权利要求1至4中任一项所述的芬苯达唑纳米晶固体分散体或者采用权利要求5至8中任一项所述的制备方法制备得到的芬苯达唑纳米晶固体分散体在制备用于防治动物寄生虫的兽药中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述动物选自反刍动物、家禽、家畜、水禽或水产动物，所述寄生虫选自以下一种或多种：线虫、绦虫或球虫。
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