CN110650966B - 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents

乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110650966B
CN110650966B CN201880005285.4A CN201880005285A CN110650966B CN 110650966 B CN110650966 B CN 110650966B CN 201880005285 A CN201880005285 A CN 201880005285A CN 110650966 B CN110650966 B CN 110650966B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
lactulose
group
colon
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880005285.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110650966A (zh
Inventor
张善春
彭家仕
杨宾
汪贻华
许民
汪潇
程开生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Heqi Medical Technology Co ltd
Hefei Cosource Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Nanjing Heqi Medical Technology Co ltd
Hefei Cosource Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Heqi Medical Technology Co ltd, Hefei Cosource Pharmaceutical Co ltd filed Critical Nanjing Heqi Medical Technology Co ltd
Publication of CN110650966A publication Critical patent/CN110650966A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110650966B publication Critical patent/CN110650966B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种由式(I)表示的化合物、其制备方法及其医药用途。在由式(I)表示的化合物中，乳果糖基通过糖苷键与苷元(G)中的杂原子连接，所述苷元(G)为从活性药物分子的杂原子除去一个氢原子所形成的基团，并且
Figure DDA0002102968800000011
表示乳果糖基通过α糖苷键或β糖苷键与苷元(G)中的杂原子连接。药代试验证明根据本发明的乳果糖糖苷化合物能够通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此该乳果糖糖苷化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物。所述乳果糖糖苷化合物具有结肠定位释药的作用，可以用于肠道疾病的预防或治疗。
Figure DDA0002102968800000012

Description

乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有结肠定位输送和释放作用的乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其医药用途。
背景技术
大部分的口服药物主要经上消化道(胃、小肠)吸收而进入体循环发挥治疗作用。对于消化道下端(盲肠、结肠、直肠)存在的疾病，药物很难直接到达病变部位，而是仅仅依靠系统循环的药物浓度发挥药效作用。这类结肠疾病包括炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克雷恩病等)、肠道感染(阿米巴肠病)，肠癌(结肠癌、直肠癌)，肠易激综合征、慢性便秘等等。对于这些疾病的治疗，目前采用的常用药物比如糖皮质激素、非甾体消炎药、免疫调节剂、单克隆抗体、广谱细胞毒药物等大部分采用口服或注射给药，通过药物全身系统暴露量来治疗局部疾病。其显而易见的缺点是局部达到药物治疗浓度时所产生的不必要的全身副作用，比如对于溃疡性结肠炎的治疗，使用糖皮质激素治疗时对下丘脑-垂体-肾上腺产生影响，使用免疫调节剂时导致全身免疫功能异常和紊乱。最理想的给药方式是结肠局部给药，其可以提高局部药物浓度，避免或减少药物的系统暴露量，从而减少全身副作用。
为了解决上述问题，研究人员提供了不同的结肠靶向药物解决方案，比如巴柳氮通过结肠菌群偶氮还原酶释放出活性药物5-氨基水杨酸发挥抗炎作用。美沙拉秦灌肠液、布地奈德灌肠液直接用于消化道末端(直肠、乙状结肠)灌肠治疗。采用各种复杂制剂技术制备的结肠靶向制剂也屡见报道。此外，也有报道采用前药技术，将活性药物与大分子载体(葡聚糖、木聚糖、环糊精等)连接，希望将药物输送到结肠后释放活性药物。具体情况请参见下列文献：中国药理学通报，(2002)，18(3)，328-330；解放军药学学报，(2001)，17(2)，62-64；Carbohydrate Polymers(2017)，157，1442-1450；和Journal of PharmaceuticalSciences(2001)，90(12)，2103-2112。
因此目前亟需开发一种简单的小分子前药，其分子结构单一，成分确切，并且这种前药为活性药物与小分子载体连接，不被上消化道吸收或吸收很少，不被内源性酶降解，大部分药物能被定位输送到结肠，然后在结肠部位快速释放出活性药物，从而发挥药效治疗作用。
发明内容
本发明针对以上目的而实施，并且具体地，本发明公开了一类乳果糖糖苷化合物，其通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此这类乳果糖糖苷化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物。其具有结肠定位释药作用，用于肠道疾病的预防或治疗。
乳果糖又叫乳酮糖、乳士糖、半乳糖基果糖苷，为由半乳糖与果糖以β-1，4糖苷键结合而成的合成二糖。乳果糖具有良好的双歧杆菌增殖功能，具有调节肠道微生态平衡的功效，在医药、食品及动物饲养方面有着广泛的应用。乳果糖可以降低血氨，导泻，治疗便秘，还用于各种肝性疾病的防治，在食品方面还可以作为低热值甜味剂和功能性食品添加剂，应用广泛。但是，截至目前，关于采用乳果糖作为小分子载体来定位输送活性药物还未有报告。
根据本发明的一个方面，本发明公开了一种乳果糖糖苷前药化合物，所述化合物由下式(I)表示：
Figure GPA0000268143090000041
其中，乳果糖基通过糖苷键与苷元(G)中的杂原子连接，所述苷元(G)为从活性药物分子的杂原子除去一个氢原子所形成的基团，并且
Figure GPA0000268143090000042
表示乳果糖基通过α糖苷键或β糖苷键与苷元(G)中的杂原子连接。
在本文中，
Figure GPA0000268143090000043
表示乳果糖基通过α糖苷键或β糖苷键与苷元(G)中的杂原子连接。即，所形成的乳果糖糖苷前药化合物具有由下式(III)或(IV)表示的结构：
Figure GPA0000268143090000044
根据本发明的乳果糖糖苷前药化合物可以是α糖苷键键合的化合物、β糖苷键键合的化合物，或以上两者的混合物。
根据本发明，术语“苷元”具有本领域中的普通含义，即表示糖苷类化合物中，与糖缩合的非糖部分。
根据本发明的活性药物为具有一定药理学活性并且用于人类疾病预防或治疗的化学成分。所述活性药物可以是经各国批准上市的药物，也可以是处于人体临床试验阶段的候选药物。
根据本发明的技术方案，所述杂原子选自氧原子、氮原子和硫原子中的任一种。并且所述苷元(G)为从活性药物分子中的醇羟基、酚羟基、氨基、酰胺基或杂环上的NH除去一个氢原子后所形成的基团。
依据本发明的技术内容，苷元连接两个及两个以上的乳果糖基的情况也在本发明的范围内。
根据本发明的某些实施方案，所述活性药物分子选自糖皮质激素类药物(Glucocorticoids)、阿普斯特(Apremilast)、普芦卡必利(Prucalopride)、美沙拉秦(Mesalamine)、甲硝唑(Metronidazole)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)和托法替尼(Tofacitinib)中的任一种。
所述糖皮质类激素药物指的是一类与人体内肾上腺皮质分泌的糖皮质激素具有类似作用的合成药物之总称，其具有调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抗炎作用。糖皮质激素类药物不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物。糖皮质激素类药物的例子包括但不限于：醋酸可的松、泼尼松、醋酸泼尼松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠、氟氢可的松、醋酸氟氢可的松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠、倍他米松、醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、丁酸氯倍他松、戊酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、丙酸氯倍他索、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、对氟米松、丙酸氟替卡松、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、氟米龙、曲安西龙、曲安奈德、特丁乙酸曲安奈德、氟西奈德、安西奈德、哈西奈德、环索奈德、布地奈德和地夫可特。
所述糖皮质激素类药物优选选自氢化可的松(Hydrocortisone)、泼尼松龙(Prednisolone)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、倍他米松(Betamethasone)、曲安西龙(Triamcinolone)和布地奈德(Budesonide)。
所述活性药物更优选选自泼尼松龙、地塞米松、布地奈德、阿普斯特、普芦卡必利和美沙拉秦。
在以上所示的式(I)中，所述苷元(G)为由下式(II)表示的基团：
Figure GPA0000268143090000051
其中，R1为H或F；R2为H、F或-CH3；R3为-OH；并且R4为H、-OH或-CH3；或者R3和R4连接成基团
Figure GPA0000268143090000052
优选地，所述苷元(G)选自下列各项中的任一种：
Figure GPA0000268143090000061
其中Me表示-CH3。
另一优选地，所述苷元(G)选自下列各项中的任一种：
Figure GPA0000268143090000062
其中Me表示-CH3。
更优选地，所述苷元(G)选自下列各项中的任一种：
Figure GPA0000268143090000071
其中Me表示-CH3。
更具体地，所述化合物选自下列各项中的任一种：
(11β)-11，17-二羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；
(11β)-11，17-二羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-4-烯-3，20-二酮；
(6α，11β)-11，17-二羟基-6-甲基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；
(11β，16α)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；
(11β，16β)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；
(11β，16α)-9-氟-11，16，17-三羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；
(11β，16α)-11-羟基-16，17-(亚丁基二氧)-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮；
2-甲基-5-硝基-1-{2-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}乙基}咪唑；
6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫]-9-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-9H-嘌呤；
6-巯基-9-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-9H-嘌呤；
5-氟-1-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；
N-{2-[(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N′-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]乙酰胺；
4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-N′-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-7-苯并呋喃甲酰胺；
5-氯-2，3-二氢-4-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氨基}-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺；
5-氨基-2-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}苯甲酸；
2-羟基-5-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氨基}苯甲酸；
17-羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮；和
6-{N-甲基-N′-[(3R，4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}9-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-9H-嘌呤。
根据本发明的第二方面，提供一种药物组合物，其中含有如上所述的乳果糖糖苷前药化合物和药学上可接受的载体。
根据本发明的第三方面，提供如上所述的化合物用于制备预防或治疗肠道疾病的药物的用途，其中所述肠道疾病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、感染性肠炎、肠易激综合征、慢性便秘、阿米巴肠病、结肠癌和直肠癌，并且更优选地，所述肠道疾病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病和慢性便秘。
如后附实施例所证实的，根据本发明的乳果糖糖苷化合物能够通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此该乳果糖糖苷化合物能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物。所述乳果糖糖苷化合物具有结肠定位释药的作用，可以用于肠道疾病的预防或治疗。
附图说明
以下，提供附图以详细描述根据本发明的实施方式，其中：
图1显示灌胃给药后大鼠结肠前1/3段(含盲肠)内容物中泼尼松龙的浓度变化；
图2显示灌胃给药后大鼠结肠后2/3段内容物中泼尼松龙的浓度变化；
图3显示不同组别大鼠灌胃给药后的泼尼松龙的血药浓度-时间曲线；
图4显示不同组别模型大鼠灌胃给药后的体重变化曲线；
图5显示造模第8天不同组别大鼠的体重变化比较；
图6显示造模第8天不同组别大鼠的结肠系数比较；和
图7显示造模第8天不同组别大鼠的组织病理学评分结果的比较。
具体实施方式
具体而言，本发明提供的实例化合物选自于以下表1中所示的结构：
表1
Figure GPA0000268143090000091
Figure GPA0000268143090000101
Figure GPA0000268143090000111
Figure GPA0000268143090000121
接下来，将描述用于制备本发明化合物的方法。
本发明化合物可以例如通过以下制备方法制备。
(制备方法A)
Figure GPA0000268143090000131
在吡啶(Py)溶剂中，在二氯甲烷(CH2Cl2)的存在下，将乳果糖与苯甲酰氯(BzCl)反应，全酰化得到八苯甲酰基乳果糖(A)，然后在三氟甲磺酸三甲基硅酯(简称TMSOTf)的作用下，与糖皮质激素类药物(B)的21位伯羟基进行糖苷化缩合反应，经柱层析纯化后得到中间体(C)，最后经氨气甲醇溶液脱除糖基上的苯甲酰基得到目标产物(D)，其典型实例为以上表中所示的化合物1～7。同样地，将八苯甲酰基乳果糖(A)与甲硝唑进行糖苷化反应，然后脱除苯甲酰基后得到目标化合物8。具有伯羟基的药物分子可采用上述方法制得相应目标化合物。
(制备方法B)
Figure GPA0000268143090000141
乳果糖经乙酸酐/吡啶乙酰化所有羟基得到八乙酰基乳果糖(化合物F)。
乙腈溶剂中，将硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-Fu)或阿普斯特经N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(简称BSA)硅烷化后，在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)的作用下，与八乙酰基乳果糖(F)进行糖苷化缩合反应，经柱层析纯化后得到中间体(G)，再经碱处理脱除糖基上的乙酰基和制备纯化得到目标产物(H)(化合物9，10，11，12)。
采用与以上类似的合成方法利用托法替尼(Tofacitinib)可以得到相应的乳果糖糖苷化物(化合物18)。
(制备方法C)
Figure GPA0000268143090000151
八苯甲酰基乳果糖(A)经氯化氢或溴化氢转化为氯代物(K)，普芦卡必利与氯代物(K)反应生成中间体(M)，粗品经柱层析纯化后，再经碱处理脱除糖基上的苯甲酰基和制备纯化得到化合物13。
普芦卡必利经N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(简称BSA)硅烷化后，在叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)的作用下，与八苯甲酰基乳果糖(A)进行糖苷化缩合反应，经柱层析纯化后得到中间体(N)，再经碱处理脱除糖基上的苯甲酰基和制备纯化得到化合物14。
(制备方法D)
Figure GPA0000268143090000161
5-氨基水杨酸(美沙拉秦)经甲酯化得到美沙拉秦甲酯(P)，经氯甲酸苄酯作用保护氨基后得到化合物(Q)。化合物(Q)的酚羟基与氯代糖(K)发生糖苷化反应，得到美沙拉秦O-糖苷化合物(R)，最后经氢化脱除苄氧羰基、碱水解脱除甲酯和苯甲酸酯，得到化合物15。
美沙拉秦甲酯(P)经二碳酸二叔丁酯(Boc2O)作用保护氨基后，与氯化苄反应保护酚羟基，然后脱除Boc保护基得到化合物(S)。化合物(S)的氨基然后与氯代糖(K)发生糖苷化反应，得到美沙拉秦N-糖苷化合物(T)，最后经氢化脱除苄基、碱水解脱除甲酯和苯甲酸酯，得到化合物16。
可以将本发明结构式(I)化合物与药学上可接受的载体混合，制成各种口服药物组合物。结构式(I)化合物与可以被接受的如崩解剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等常用的辅助添加成份混合后，按常规方法即可制成片剂、丸剂、胶囊剂或多种相应的缓释剂、控释剂等固体剂型的口服药物；与常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等混合，按相应的常规方法，即可制成为如水剂、糖浆等液体制剂型的口服药物。
本发明还提供了实施例化合物的体外稳定性试验以及药物代谢、药效学试验的方法。结果显示，本发明的化合物具有良好的结肠定位释药作用以及治疗肠道疾病的优点，尤其适用于盲肠、结肠部位的用药治疗。
因此，本发明还提供了式(I)结构化合物在制备用于预防或治疗肠道疾病或病症的药物组合物中的用途，所述疾病或病症选自于溃疡性结肠炎、克罗恩病、感染性肠炎、肠易激综合征、慢性便秘、阿米巴肠病、结肠癌、直肠癌。
所述肠道疾病或病症优选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性便秘。
实施例
以下经由实施例来具体示例根据本发明的化合物的制备方法。需要指出的是，根据本发明的技术方案不限于所述实施例。
在下列实施例中，乳果糖购自百灵威科技(含量99.0％)。泼尼松(含量99.0％)、泼尼松龙(含量99％)、氢化可的松(含量98.8％)、地塞米松(含量98.8％)、倍他米松(含量99.8％)、曲安西龙(含量99.0％)、布地奈德(含量98.5％)购自山东泰华生物科技有限公司。甲泼尼龙(含量98％)购自武汉东康源科技有限公司、甲硝唑(含量98.0％)购自萨恩化学技术有限公司。硫唑嘌呤(含量98％)购自阿拉丁试剂。6-巯基嘌呤(含量98.0％)和5-氟尿嘧啶(98.0％)购自上海毕得医药科技有限公司。阿普斯特(含量98.0％)购自阿达玛斯试剂有限公司。普芦卡必利(含量99.2％)购自芷威化学科技有限公司。美沙拉秦(含量99.7％)购自湖北兴银河化工有限公司。
在本申请中，除非另外具体指出，所采用的其他试剂均可商购获得。
此外，在本说明书中，除非另外具体指出，“％”意指重量％。
制备例1
(11β)-11，17-二羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(化合物1)
Figure GPA0000268143090000171
步骤一：
将乳果糖(10g，0.029mol)溶于100ml吡啶中，加入60ml二氯甲烷，搅拌并降温至0℃，滴加苯甲酰氯(61.1g，0.435mol)，滴加完毕，升至室温反应16小时。
将反应液减压浓缩至干，加入200ml二氯甲烷溶解，依次用柠檬酸溶液(pH＞4)洗涤(120ml*3次)，饱和碳酸氢钠洗涤(120ml*1次)，饱和氯化钠溶液洗涤(20ml*1次)，将有机相用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，减压浓缩后经柱层析纯化得到30.0g白色固体即为步骤一产物(化合物A)，收率87.2％。ESI(+)m/z：1192.3[M+NH4]+1197.2[M+Na]+
步骤二：
在氩气保护下，将上述步骤一的产物(10.1g，8.59mmol)和泼尼松龙(2.6g，7.16mmol)溶于400ml二氯甲烷中，加入4A分子筛5g，开启搅拌并降温至-35℃，滴加TMSOTf(2.7g，12.2mmol)，维持该温度反应2小时后升温至-15℃，反应2-3小时。
向反应混合物中滴加三甲基吡啶(2.2g，17.9mmol)，升温至25℃继续搅拌1小时。然后将反应液依次用柠檬酸溶液(pH＞4)洗涤(200ml*3次)，饱和碳酸钠洗涤(200ml*1次)，饱和氯化钠溶液洗涤(200ml*1次)，将有机相用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，滤液浓缩后经柱层析纯化得到7.5g白色固体即为步骤二产物，收率61.5％。ESI(+)m/z：1435.2[M+Na]+
步骤三：化合物1的制备
将上述步骤二的产物(5.4g，3.8mmol)溶于10ml四氢呋喃中，加入40ml氨气甲醇(10M)，室温搅拌72小时。
将反应液减压浓缩至干，加入水溶解，再浓缩至干，重复三次。向残余物加入30ml水和10ml甲基叔丁基醚，溶解后分液，水相减压浓缩，并用无水乙醇带除剩余的水，将所得固体悬浮于30ml丙酮中并且搅拌50分钟，过滤。将滤饼用少量丙酮淋洗，抽干，滤饼再用甲醇/水(v/v)＝1/1重结晶纯化，得白色固体1.5g即为标题化合物(化合物1)，收率57.7％。ESI(+)m/z：707.4[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，500M，BRUKER AV-500)：δ(ppm)7.32(1H，d，＝CH)、6.19(1H，dd，J1＝1.5Hz，J2＝10Hz，＝CH)、5.91(1H，s，＝CH)、5.23(1H，s，CH(O)2-)、5.09(1H，d，O-CH2-CO-)、4.82-4.79(1H，t)、4.74-4.71(2H，m)、4.69(1H，d，O-CH2-CO-)、4.62(1H，s)、4.53(1H，d)、4.38(1H，d)、4.29-4.23(3H，m)、4.14-4.10(2H，m)、3.84-3.81(1H，m)、3.78-3.75(1H，m)、3.61-3.59(2H，m)、3.56-3.48(3H，m)、3.46-3.42(1H，m)、3.40-3.36(2H，m)、3.32-3.30(2H，m)、2.56-2.53(2H，m)、2.30-2.28(1H，m)、2.04-2.02(2H，m)、1.89-1.85(1H，dd，J1＝3Hz，J2＝13.5Hz)、1.66-1.60(3H，m)、1.41-1.39(1H，m)、1.38(3H，s，-CH3)、1.30-1.23(1H，m)、1.02-0.99(1H，m)、0.91-0.88(1H，dd，J1＝3Hz，J2＝10.5Hz)、0.779(3H，s，-CH3)。
制备例2
(11β)-11，17-二羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-4-烯-3，20-二酮(化合物2)
Figure GPA0000268143090000181
以与制备例1类似的方式实施制备例2，不同之处在于用氢化可的松替换泼尼松龙，得到标题化合物0.45g。ESI(+)m/z：709.3[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)5.56(1H，s，＝CH)、5.29(1H，s)、5.16(1H，d)、4.87-4.78(5H，m)、4.68-4.63(1H，m)、4.46(1H，m)、4.35-4.34(1H，m)、4.29-4.22(3H，m)、4.18-4.11(2H，m)、3.82-3.80(1H，m)、3.77-3.74(1H，m)、3.59(2H，m)、3.56-3.42(4H，m)、3.40-3.34(2H，m)、3.30(2H，m)、2.57-2.54(1H，m)、2.45-2.34(2H，m)、2.21-2.17(2H，m)、2.10-2.07(1H，m)、1.93-1.88(3H，m)、1.81-1.75(1H，m)、1.66-1.55(3H，m)、1.42-1.40(1H，m)、1.36(3H，s，-CH3)、1.28-1.24(1H，m)、1.06-0.98(1H，m)、0.88-0.85(1H，d)、0.75(3H，s，-CH3)。
制备例3
(6α，11β)-11，17-二羟基-6-甲基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(化合物3)
Figure GPA0000268143090000191
以与制备例1类似的方式实施制备例3，不同之处在于用甲泼尼龙替换泼尼松龙，得到标题化合物0.73g。ESI(+)m/z：721.3[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)7.33(1H，d，＝CH)、6.19(1H，d)、5.82(1H，s，＝CH)、5.28(1H，s)、5.15(1H，d)、4.89-4.86(1H，m)、4.83-4.78(3H，m)、4.67-4.62(1H，m，)、4.59(1H，s)、4.46(1H，d)、4.36-4.33(1H，m)、4.27-4.22(2H，m)、4.14-4.10(2H，m)、3.81(1H，m)、3.77(1H，m)、3.61-3.59(2H，m)、3.56-3.46(3H，m)、3.43(1H，m)、3.39-3.36(2H，m)、3.29-3.25(2H，m)、2.66-2.65(1H，m)、2.57-2.53(1H，m)、2.11-2.02(2H，m)、1.62-1.59(3H，m)、1.42(1H，m)、1.38(3H，s，-CH3)、1.31-1.29(1H，m)、1.05-1.04(3H，d，-CH3)、0.87-0.84(1H，m)、0.77(3H，s，-CH3)、0.72-0.66(1H，m)。
制备例4
(11β，16α)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(化合物4)
Figure GPA0000268143090000201
以与制备例1类似的方式实施制备例4，不同之处在于用地塞米松替换泼尼松龙，得到标题化合物0.95g。ESI(+)m/z：739.3[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)7.30(1H，d，＝CH)、6.24(1H，d，＝CH)、6.01(1H，s，＝CH)、5.32-5.27(1H，m)、5.16(1H，d)、5.08(1H，s)、4.88-4.80(4H，m)、4.72-4.64(2H，m)、4.47(1H，s)、4.36(1H，m)、4.27-4.22(1H，m)、4.15-4.13(3H，m)、3.83-3.79(2H，m)、3.60-3.53(5H，m)、3.44(2H，m)、3.29(2H，m)、2.92(1H，m)、2.67-2.59(1H，m)、2.39-2.31(2H，m)、2.16-2.06(2H，m)、1.76(1H，m)、1.66-1.58(1H，m)、1.52(1H，m)、1.49(3H，s，-CH3)、1.36-1.34(1H，m)、1.06(1H，m)、0.87(3H，s，-CH3)、0.79(3H，d，-CH3)。
制备例5
(11β，16β)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(化合物5)
Figure GPA0000268143090000202
以与制备例1类似的方式实施制备例5，不同之处在于用倍他米松替换泼尼松龙，得到标题化合物0.58g。ESI(+)m/z：739.3[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)7.30(1H，d，＝CH)、6.23(1H，d，＝CH)、6.01(1H，s，＝CH)、5.24(1H，s)、5.20(1H，d)、5.14-5.12(1H，d)、4.88-4.77(4H，m)、4.60-4.55(1H，m)、4.47(1H，d)、4.40-4.35(1H，m)、4.29-4.24(1H，m)、4.14-4.10(3H，m)、3.85-3.83(1H，m)、3.79-3.77(1H，m)、3.60-3.46(5H，m)、3.45-3.42(1H，m)、3.40-3.36(2H，m)、3.30(2H，m)、2.66-2.60(1H，m)、2.46-2.32(2H，m)、2.09-2.07(2H，m)、1.98-1.82(3H，m)、1.49(3H，s，-CH3)、1.40-1.34(2H，m)、1.04-1.02(2H，m)、0.95(3H，s，-CH3)。
制备例6
(11β，16α)-9-氟-11，16，17-三羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(化合物6)
Figure GPA0000268143090000211
以与制备例1类似的方式实施制备例6，不同之处在于用曲安西龙替换泼尼松龙，得到标题化合物0.38g。ESI(+)m/z：741.3[M+Na]+。
制备例7
(11β，16α)-11-羟基-16，17-(亚丁基二氧)-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(化合物7)
Figure GPA0000268143090000212
以与制备例1类似的方式实施制备例7，不同之处在于用布地奈德替换泼尼松龙，得到标题化合物1.2g。ESI(+)m/z：777.3[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)7.32(1H，d，＝CH)、6.18(1H，d，＝CH)、5.92(1H，s，＝CH)、5.19-5.17(1H，m)、5.14(1H，m)、5.05(1H，d)、4.81-4.75(4H，m)、4.71(1H，m)、4.64-4.62(1H，d)、4.59-4.57(1H，m)、4.45(1H，m)、4.35(2H，m)、4.31-4.24(2H，m)、4.15-4.13(2H，m)、3.82-3.75(2H，m)、3.60(3H，m)、3.57-3.53(3H，m)、3.45-3.43(3H，m)、3.40-3.37(2H，m)、3.29(2H，m)、2.77-2.67(1H，m)、2.31(1H，m)、2.09(1H，s)、1.98(2H，m)、1.79-1.72(3H，m)、1.61-1.52(4H，m)、1.42(2H，m)、1.38(3H，s，-CH3)、1.35-1.23(2H，m)、1.15-1.11(1H，m)、1.07-1.04(3H，t，-CH3)、1.01-0.93(2H，m)、0.88((1H，m)、0.86(3H，s，-CH3)、0.81(1H，s)。
制备例8
2-甲基-5-硝基-1-{2-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}乙基}咪唑(化合物8)
Figure GPA0000268143090000221
以与制备例1类似的方式实施制备例8，不同之处在于用甲硝唑替换泼尼松龙，得到标题化合物1.9g。ESI(+)m/z：518.2[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)8.03(1H，s，Ar-H)、5.06-5.04(1H，d)、4.87-4.85(1H，d)、4.82-4.79(1H，d)、4.76(2H，m)、4.47-4.43(3H，m)、4.35-4.32(1H，t)、4.09-4.07(1H，d)、3.94-3.91(1H，t)、3.81-3.79(2H，t)、3.72-3.69(1H，m)、3.60(1H，m)、3.54-3.49(2H，m)、3.48-3.39(5H，m)、3.34-3.27(3H，m)、2.48(3H，s，-CH3)。
制备例9
6-[(1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫]-9-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-9H-嘌呤(化合物9)
Figure GPA0000268143090000222
步骤一：
室温下将10.0g乳果糖(0.029mol)加至反应瓶中，依次加入45.0g乙酸酐(0.435mol)，34.4g吡啶(0.43mol)，搅拌约1h后溶清，室温搅拌14h，减压浓缩蒸除乙酸、吡啶和醋酐，残余物用石油醚/乙酸乙酯柱层析纯化得八乙酰基乳果糖(化合物F)，重16.5g产品，收率83.2％。
步骤二：
在氩气气氛下，将硫唑嘌呤(1.5g，5.4mmol)、N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA)(1.3g，6.48mmol)、乙腈(50ml)混合搅拌，加热至回流反应3小时，然后降温至0℃，加入上述化合物F(5.5g，8.1mmol)，然后滴加TMSOTf(2.2g，10mmol)，滴加完毕升至室温反应4小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液130ml，二氯甲烷100ml，分液，水相用二氯甲烷萃取(50ml*2次)，合并有机相，干燥后经柱层析纯化得到化合物2.24g，收率46.3％。ESI(+)m/z：918.3[M+Na]+。
步骤三：化合物9的制备：
将上述步骤二的产物(2.0g，2.2mmol)溶于20ml甲醇中，加入10ml氢氧化锂水溶液(1M)，室温搅拌过夜。
将反应液中和至中性并减压浓缩至干，向残余物中加入30ml水和10ml甲基叔丁基醚，溶解后分液，水相产物经C18反相制备得固体0.51g即为标题化合物(化合物9)，收率38.0％。ESI(+)m/z：602.2[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)8.60-8.55(2H，Ar-H)、8.25(1H，s，Ar-H)5.05(1H，d)、4.86(1H，d)、4.83-4.76(3H，m)、4.50-4.32(2H，m)、4.08(1H，d)、3.92(1H，t)、3.71-3.69(4H，m)、3.60-3.50(3H，m)、3.50-3.25(8H，m)。
制备例10
6-巯基-9-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-9H-嘌呤(化合物10)
Figure GPA0000268143090000231
以与制备例9类似的方式实施制备例10，不同之处在于用6-巯基嘌呤替换硫唑嘌呤，得到标题化合物1.1g。ESI(+)m/z：477.2[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)8.38(1H，s，Ar-H)、8.18(1H，s，Ar-H)5.04(1H，d)、4.85(1H，d)、4.85-4.75(3H，m)、4.50-4.30(2H，m)、4.08(1H，d)、3.90(1H，t)、3.72(1H，m)、3.60-3.50(3H，m)、3.50-3.25(8H，m)。
制备例11
5-氟-1-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物11)
Figure GPA0000268143090000241
以与制备例9类似的方式实施制备例11，不同之处在于用5-氟尿嘧啶替换硫唑嘌呤，得到标题化合物0.65g。ESI(-)m/z：453.1[M-H]-。
制备例12
N-{2-[(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N′-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]乙酰胺(化合物12)
Figure GPA0000268143090000242
以与制备例9类似的方式实施制备例12。
步骤一：同制备例12步骤一。
步骤二：
室温下向反应瓶中加入0.67g阿普斯特(1.45mmol)，BSA(2.18mmol)及3ml乙腈，加热至回流反应3h后降温至室温，加1.0g八乙酰基乳果糖(化合物F，制备实施例9步骤一产物)(1.45mmol)，加毕搅拌5分钟后溶清，缓慢滴加0.55g TMSOTf(2.47mmol)，加毕室温搅拌14小时。
0℃下，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液10ml，二氯甲烷20ml，分液，水相用二氯甲烷萃取(10ml*2次)，合并有机相，干燥后减压浓缩至干，残余物用二氯甲烷/甲醇体系柱层析纯化得固体产物即为七乙酰基乳果糖阿普斯特糖苷，重263mg，收率16.7％。ESI(+)m/z：1101.4[M+Na]+。
步骤三：化合物12的制备
上述步骤二产物100mg用5ml甲醇溶解，然后加入5ml甲醇镁甲醇溶液(7～8％)，室温搅拌5h，反应液用饱和氯化铵溶液中和，浓缩至干，用5ml水溶解，滤去不溶物，滤液经C18反相制备(甲醇-水洗脱)纯化，洗脱液减压浓缩至干得固体45mg即为标题化合物(化合物9)，收率61.8％。ESI(+)m/z：807.3[M+Na]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)8.0-7.8(3H，m Ar-H)、7.2-6.9(3H，m，Ar-H)、5.79(1H，m)、5.0-4.53(5H，m)、4.50-4.20(4H，m)、4.20-3.83(6H，m)、3.74(3H，s)、3.67-3.10(10H，m)、3.0(3H，m)、2.51(3H，s)、1.32(3H，t)。
制备例13
17-羟基-21-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氧}孕甾-1，4-二烯-3，11，20-三酮(化合物17)
Figure GPA0000268143090000251
以与制备例1类似的方式实施制备例13，不同之处在于用泼尼松替换泼尼松龙，得到标题化合物1.5g。ESI(+)m/z：705.3[M+Na]+。
制备例14
4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-N′-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-7-苯并呋喃甲酰胺(化合物13)
Figure GPA0000268143090000252
步骤一：化合物K的制备
八苯甲酰基乳果糖(化合物A，制备例1)2.0g溶于2.5M氯化氢冰醋酸溶液(10ml)中，室温搅拌反应4h，TLC监测原料消失，于50℃减压浓缩蒸除溶剂，残余物用乙醚打浆，过滤，得到化合物(K)粗品，重1.8g，直接用于下一步反应。
步骤二：化合物M的制备
室温下将1.8g化合物K粗品、0.54g(1.47mmol)普芦卡必利和10ml甲苯混合搅拌，滴加3滴三乙胺，于70℃搅拌反应8h。反应液减压浓缩至干，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇)得0.7g产物(化合物M)，收率33.6％。ESI(+)m/z：1442.5[M+Na]+。
步骤三：化合物13的制备
室温下将0.68g化合物M(0.48mmol)溶于10ml四氢呋喃，加入20mg(0.37mmol)甲醇钠后室温搅拌反应4h。反应完毕，反应液于45℃减压浓缩蒸干后，加5ml水溶解，二氯甲烷洗涤5ml*3，水相用稀醋酸调pH＝8，再用二氯甲烷洗涤5ml*2。所得产品水溶液经C18反相制备(甲醇-水洗脱)纯化，收集馏分于50℃减压浓缩蒸干得0.18g白色固体即为标题化合物(化合物13)，收率54.2％。ESI(+)m/z：692.3[M+H]+。
化学纯度：95.0％(HPLC法)
HPLC方法：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；柱温：35℃；检测波长：240nm
流动相：A MeOH∶CH3CN(2∶1)
B 10mmol/L磷酸氢二钾(磷酸调节pH至7.1)
梯度程序：0→20min(B：70％→45％)；20→25min(B：45％→70％)；25→29min(B：70％→70％)
保留时间：24.1min
制备例15
5-氯-2，3-二氢-4-{[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]氨基}-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(化合物14)
Figure GPA0000268143090000261
步骤一：化合物N的制备
室温下向反应瓶中依次加入20.0g八苯甲酰基乳果糖(16.3mmol，化合物A，制备例1)，5.0g普芦卡必利(13.6mmol)、40g无水硫酸钠和100ml乙腈。氩气保护下搅拌1h，滴加叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf，7.1g，27.2mmol)，加入完毕室温反应3h。取4.1g三甲基吡啶用10ml二氯甲烷稀释后缓慢滴加至反应体系中淬灭反应，搅拌30min，过滤，二氯甲烷洗涤，滤液于45℃减压浓缩蒸干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇)得7.5g产物(化合物N)，收率38.8％。ESI(+)m/z：1442.5[M+Na]+。
步骤二：化合物14的制备
室温下将上述步骤一产物(化合物N，1.8g，1.27mmol)溶于15ml四氢呋喃，加入30mg(0.56mmol)甲醇钠后室温搅拌反应4h。反应完毕，反应液于45℃减压浓缩蒸干后，加5ml水溶解，二氯甲烷洗涤5ml*3，水相用稀醋酸调pH＝8，再用二氯甲烷洗涤5ml*2。所得产品水溶液经C18反相制备(甲醇-水洗脱)纯化，收集馏分于50℃减压浓缩蒸干得0.36g白色固体即为标题化合物(化合物14)，收率40.9％。化学纯度96.0％(HPLC法)
ESI(+)m/z：692.3[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6，400M，BRUKER AV-400)：δ(ppm)7.57-7.45(2H，m)、5.66(1H，s)、5.41(1H，s)、4.75-4.60(4H，m)、4.34(1H，m)、4.08(1H，m)、4.0-3.82(3H，m)、3.80-3.70(2H，m)、3.70-3.62(2H，m)、3.62-3.30(12H，m)、3.24(2H，m)、3.21(3H，s)、2.70(2H，m)、2.30(2H，m)、2.04(2H，m)、1.79(2H，m)、1.64(2H，m)、1.45(2H，m)。
HPLC方法同制备例14，保留时间：13.9min。
制备例16
6-{N-甲基-N′-[(3R，4R)-4-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}9-[4-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-D-呋喃果糖基]-9H-嘌呤(化合物18)
Figure GPA0000268143090000271
以与制备例9类似的方式实施制备例16，不同之处在于用托法替尼替换硫唑嘌呤，得到标题化合物0.25g。ESI(+)m/z：638.5[M+H]+。
以下，采用根据本发明的由式(I)表示的化合物配制了各种制剂(例如，片剂、肠溶颗粒、胶囊等)，其配方及具体制备方法参见下列实施例。
制剂实施例1
以根据本发明制备的化合物1作为药物活性成分，根据下表2中所示的配方制备片剂。
表2
Figure GPA0000268143090000281
其中，在片剂配方1、3、4的制备中，将片芯的所有组分混合后压片。
在片剂配方2的制备中，除硬脂酸镁、微晶纤维素外混合加入羟丙纤维素的水溶液(5％)，湿法制粒，干燥，最后加入硬脂酸镁总混后压片。
在片剂配方3的制备中，包衣采用欧巴代(胃溶型薄膜包衣粉，上海卡乐康公司)水分散体包衣。常规的高效包衣锅即可。
在片剂配方4的制备中，关于包衣的制备，将20g的尤特奇L30D-55(Evonik_Rhom德国罗姆树脂公司)、1.8g的滑石粉、和0.5g的柠檬酸三乙酯加适量水稀释，搅拌均匀，在高效包衣锅中按常规包衣工艺参数制备即可。
制剂实施例2
以根据本发明制备的化合物1作为药物活性成分，根据下表3中所示的配方制备肠溶颗粒。
表3
肠溶颗粒配方
微晶纤维素丸芯(粒径0.2～0.4mm) 200g
化合物1 3.0g
羟丙甲纤维素E5 6g
滑石粉 4g
水 200ml
上药
尤特奇L30D-55 100g
柠檬酸三乙酯 4.5g
滑石粉 15g
水 180ml
肠溶层
取上药配方中的化合物1、羟丙甲纤维素、滑石粉溶解分散于水中，作为上药溶液；将丸芯置于流化床(WBF-1G重庆英格造粒包衣技术有限公司)中流化，设置参数(进风50m3/h，温度40～50℃，雾化压力1.0bar)，底喷上药溶液，流速2～3g/min，控制物料温度30±3℃。上药结束后包肠溶层。
取肠溶层处方混合均匀，按上述工艺参数包衣，从而得到肠溶颗粒。
制剂实施例3
以根据本发明制备的化合物7作为药物活性成分，根据下表4中所示的配方制备胶囊。
表4
Figure GPA0000268143090000291
在药物制备中，将以上内容物混合均匀后，填充胶囊壳，从而得到胶囊。
制剂实施例4
以根据本发明制备的化合物12作为药物活性成分，根据下表5中所示的配方制备片剂。
表5
Figure GPA0000268143090000292
在药物制备过程中，片剂均采用湿法制粒。其中，先对片芯组分进行混合，然后加入粘合剂的水溶液湿法制粒，干燥后加入崩解剂和润滑剂，总混，最后压片。
包衣采用常规包衣工艺。
化合物性能测试
在本申请中，对根据本发明的由式(I)表示的化合物在体外稳定性以及动物体内系统药物代谢动力学和胃肠道局部药代动力学特征等方面进行了测试。
体外介质的稳定性测试
在37℃下，将化合物17在的不同介质(具有不同pH的缓冲溶液、含胰酶的模拟肠液以及含胃蛋白酶的模拟胃液)中保温。如下表6中所示在间隔时间进行取样，通过HPLC法检测化合物17及其降解产物(即，原形，泼尼松)的百分比，其中通过归一化法计算各成分含量。在分析结果中，化合物17的比例越高，降解产物比例越低，则表明化合物17越稳定。表6中的结果表明，在pH2.0以上时，在1.5小时内，化合物17残留百分率大于80％，降解产物低于20％，对胃酸有较大能力的耐受性。
表6
Figure GPA0000268143090000301
Figure GPA0000268143090000302
结肠菌群存在下的稳定性
配制pH为7.0的磷酸盐缓冲液，向其通入CO2已将其pH值调节至6.8。然后，取雄性SD大鼠(体重180-220g)的盲肠内容物，于37℃水浴，在N2保护下加入到以上制备的pH为6.8磷酸盐缓冲液中，使其浓度为20％(w/v)。维持缓冲液处于无氧环境，再加入测试化合物17，将其搅拌均匀。
如下表7中所示，定时取0.5ml样品溶液，向其加入1.0ml丙酮沉淀蛋白，混匀，放置2min，然后离心(12000rpm，5min)。取上清液进行HPLC分析，其中通过归一化法计算各成分含量。如表7中所示，化合物17在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中容易降解，到3h时仅剩11.3％，约降解了90％。以上结果表明化合物17在结肠菌群环境下可快速降解脱去糖苷键，产生活性药物，及时发挥药效。
表7
时间(h) 0 1 2 3 20
化合物17(％) 84.8 49.0 25.3 11.3 0.0
T14.148(％) 13.5 42.5 59.1 65.5 12.7
T14.713(％) 0.0 0.0 0.0 0.0 19.2
泼尼松(％) 1.7 8.1 14.7 21.2 39.7
T16.392(％) 0.0 0.0 0.0 0.0 6.4
T22.624(％) 0.0 0.0 0.0 0.0 7.8
注：在上表中，“T14.148(％)”表示保留时间为14.148min的物质峰面积的百分占比。“T14.713(％)”表示保留时间为14.713min的物质峰面积的百分占比。“T16.392(％)”表示保留时间为16.392min的物质峰面积的百分占比。“T22.624(％)”表示保留时间为22.624min的物质峰面积的百分占比。
根据以上方法对其他典型实施例化合物的稳定性进行测试，并且测试结果显示在下表8中。表8.部分实施例化合物在在介质下稳定性
Figure GPA0000268143090000311
Figure GPA0000268143090000321
SD大鼠口服化合物1后的系统药代动力学和胃肠道局部药代动力学特征试验
通过开展SD大鼠灌胃给药化合物1(制备例1)、化合物1的肠溶颗粒(制剂实施例2)及其活性成分(泼尼松龙)后的系统药代动力学和胃肠道局部药代动力对比研究，进一步评估化合物1在大鼠体内的吸收、转化过程以及转化和释放活性成分的主要部位，并探索肠溶制剂技术的应用是否能克服体外试验时表现出的化合物1在pH较低的酸性环境下会部分降解的缺陷。
根据实验，选择112只健康的SD雄性大鼠(体重180-220克)，分为4组(泼尼松龙组、化合物1组、化合物1肠溶颗粒组和空白对照组)，其中泼尼松龙组、化合物1组及化合物1肠溶颗粒组每组36只动物，空白对照组4只动物。详细给药方案参见下表9。
表9 SD大鼠口服化合物1药代动力学研究给药方案
Figure GPA0000268143090000322
对第1组、第2组和第3组实验动物，在给药后的第30min、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h和10h各时间点，每个时间点随机取4只处死并采集血样和取胃和各段肠道(小肠前半段、小肠后半段、结肠前1/3段(含盲肠段)和结肠后2/3段)内容物并称重。应用LC-MS/MS方法测定血浆和内容物中泼尼松龙和化合物1浓度，并根据内容物重量算出消化道各段泼尼松龙和化合物1的含量。第4组的4只动物于10小时时间点处死，取血和胃肠道各段内容物用于空白对照。
泼尼松龙组给药后不同时间点大鼠胃肠道各部位内容物中泼尼松龙的分布见下表10。由表10的结果可见大鼠灌胃给予泼尼松龙后，胃肠道局部的泼尼松龙主要分布于胃部和小肠，其中又以胃部浓度最高；而盲肠和结肠部位内容物的泼尼松龙浓度很低。
表10.泼尼松龙灌胃后胃肠道不同部位内容物中泼尼松龙的浓度
Figure GPA0000268143090000331
化合物1组和化合物1肠溶颗粒组灌胃给药后大鼠胃肠道各部位内容物中泼尼松龙的分布情况分别见表11和表12。与泼尼松龙组相比，化合物1组和化合物1肠溶颗粒组的胃肠道分布明显减少，而盲肠和结肠部位的局部泼尼松龙最高浓度(Cmax)增高了65～360倍(结果见表13)、总暴露(AUC)也远高于泼尼松龙原型药组(药-时曲线见图1和图2)。由于采用了肠溶颗粒灌胃避开了化合物1在胃部酸性环境的部分释放，化合物1肠溶颗粒组在胃部和小肠前段基本不会释放泼尼松龙(浓度均在检测线下无法检出)，而在结肠局部泼尼松龙浓度稍高于化合物1组。以上结果表明，口服化合物1肠溶颗粒在体内的主要释放部位在盲肠和结肠，其次是和盲肠接近的后端小肠部位，与本发明化合物的目的一致。
表11.化合物1灌胃后胃肠道不同部位内容物中泼尼松龙的浓度
Figure GPA0000268143090000332
Figure GPA0000268143090000341
表12.化合物1肠溶颗粒灌胃后胃肠道不同部位内容物中泼尼松龙的浓度
Figure GPA0000268143090000342
表13.不同组别胃肠道各部位内容物中泼尼松龙浓度Cmax值之比
Figure GPA0000268143090000343
泼尼松龙组、化合物1组及化合物1肠溶颗粒组大鼠灌胃给药后的血浆泼尼松龙浓度变化曲线见图3。由此药-时曲线可见，与游离泼尼松龙组相比，化合物1组和化合物1肠溶颗粒组的Cmax值非常之低，达峰时间也显著延迟。
化合物1组大鼠血浆中仅有0.5小时的一个时间点能测到较低浓度的化合物1(10.4ng/ml)，给予化合物1肠溶颗粒后则所有时间点均未测得化合物1。该研究结果表明，化合物1在大鼠体内仅在胃或小肠上端有微量的吸收，采用肠溶制剂技术避开胃部释放后可有效避免化合物1的吸收。
化合物1灌胃给药对三硝基苯磺酸(TNBS)灌肠所致Wistar大鼠溃疡性结肠炎模型 的药效学作用
通过开展灌胃给药化合物1和泼尼松龙的上市制剂(泼尼松龙片，武汉远成共创科技有限公司生产)对溃疡性结肠炎模型Wistar大鼠的治疗作用进行对比研究，进一步评估化合物1灌胃治疗对溃疡性结肠炎的主要疗效指标的改善情况并和等摩尔的泼尼松龙的上市制剂治疗组进行了系统的比较，从而为化合物1的进一步开发提供药效学支持。
根据本实验，选购了40只180-220克的雄性Wistar大鼠，随机分成四组(生理盐水对照组、模型对照组、泼尼松龙组和化合物1组)，每组10只动物。除生理盐水对照组外，其它三组实验动物均采用一次性灌肠3.2ml/kg的2.5％TNBS-50％乙醇混合溶液(含80mg/kgTNBS)的方法制造溃疡性结肠炎动物模型。生理盐水对照组则一次性灌肠3.2ml/kg的生理盐水。造模给药后24小时，按照动物分组灌胃给予相应溶媒对照或治疗药物(qd×7d(每天给药1次，连续给药7天))，详细分组和给药信息请参见下表14。
表14.Wistar大鼠溃疡性结肠炎模型药效学研究给药分组和给药信息
Figure GPA0000268143090000351
研究过程中主要观察指标包括：动物的死亡情况、动物的临床观察、体重、结肠系数、组织病理学检查等。各实验组分别在造模后第8天处死动物，取结肠组织计算结肠系数(结肠系数＝结肠重量(g)/动物体重(g)*100％)，然后进行组织病理学检查和评分(组织病理学评分标准见下表15)。
表15.结肠组织病理学评分标准
Figure GPA0000268143090000361
研究过程中仅模型对照组有1只动物在造模后第6天死亡，其它各组均未发现动物死异常死亡情况。
造模动物的临床症状主要表现为：肛周橘黄色/黄色液体、鼻腔周围有血迹、眼角有血迹、弓背竖毛、稀便、精神不振、活动减少、行动迟缓、黄色/橘黄色稀便、棕色稀便、血色稀便和无粪便等。
如图4所示，在整个试验期间，阴性对照组动物体重均保持持续增长趋势；与之相反，模型对照、泼尼松龙和化合物1组在造模后的前3天各组的动物平均体重均呈现明显下降趋势，化合物1组从造模第4天其它两组从造模第5天体重开始出现回升。其中化合物1组的体重回升速度快于另外两组。进一步采用单因素方差分析对不同实验组造模第8天的体重变化(体重变化＝第8天体重(g)-第1天体重(g))进行统计学比较(见图5，其中*表示p＜0.05，和阴性对照组比较；#表示p＜0.05，和模型对照组比较)，结果显示采用TNBS造模的三组动物体重增长幅度均显著低于生理盐水造模阴性对照组；和模型组相比，泼尼松龙组和化合物1组的体重增长均高于模型组，但只有化合物1组和模型组的差异具有统计学显著性，该结果表明相同摩尔数的化合物1对TNBS灌肠所致溃疡性结肠炎大鼠模型的治疗效果优于泼尼松龙原型药。
结肠系数指标于造模后第8天计划解剖动物后获得，对各实验组动物的结肠系数采用单因素方差分析进行比较，结果与体重变化的分析结果较为一致(见图6，其中*表示p＜0.05，和阴性对照组比较；#表示p＜0.05，和模型对照组比较)。与阴性对照组相比，各模型组的结肠系数均显著增高(p＜0.05)，以模型对照组最为明显、泼尼松龙组次之、化合物1组增高幅度最低；进一步将泼尼松龙和化合物1组与模型对照组相比，化合物1组的结肠系数显著低于模型对照组(p＜0.05)，而泼尼松龙组和模型对照组的差异未达到统计学显著性。
TNBS造模后第8天结肠组织病理学改变主要表现为，降结肠部位局灶黏膜坏死，黏膜层、黏膜下层中性粒细胞浸润，水肿，血管扩张、充血等改变。
各实验动物组结肠组织病理学评分单因素方差分析结果如图7(其中，*表示p＜0.05，和阴性对照组比较；#表示p＜0.05，和模型对照组比较)所示，与阴性对照组相比，各模型组的组织病理学评分均显著增高(p＜0.05)，以模型对照组最为明显、泼尼松龙组次之、化合物1组增高幅度最低；进一步将泼尼松龙和化合物1组与模型对照组相比，化合物1组的组织病理学显著低于模型对照组(p＜0.05)，而泼尼松龙组和模型对照组的差异未达到统计学显著性。此结果与前述的体重和结肠系数分析结果相吻合，进一步提示等摩尔量的化合物1灌胃给药对溃疡性结肠炎大鼠模型的疗效优于泼尼松龙。
以上在动物体内系统药物代谢动力学、胃肠道局部药代动力学以及药效学作用等方面针对化合物1进行了研究，其结果证明根据本发明的乳果糖糖苷化合物1能够通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此该乳果糖糖苷化合物1能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物。所述乳果糖糖苷化合物1具有结肠定位释药的作用，可以用于肠道疾病的预防或治疗。
需要指出的是，本申请还对其余化合物(即，表1中所示的化合物2-17)同样在动物体内系统药物代谢动力学、胃肠道局部药代动力学以及药效学作用等方面进行了实验研究。其结果证明根据本发明的乳果糖糖苷化合物2-17也能够通过哺乳动物胃肠道而不被胃肠道显著吸收以及不被哺乳动物宿主内源性酶显著水解，因此该乳果糖糖苷化合物2-17能到达哺乳动物结肠部位，在结肠菌群的作用下在结肠释放出活性药物。所述乳果糖糖苷化合物2-17具有结肠定位释药的作用，可以用于肠道疾病的预防或治疗。
尽管以上参考实施例和比较例详细描述了本发明，但是应当指出，本发明不限于所述实施例和比较例，在不背离本发明的精神的范围内，可以对本发明进行变化或更改。

Claims (5)

1.一种由式(I)表示的化合物，
Figure FDA0003613927560000011
其中，乳果糖基通过糖苷键与苷元(G)中的杂原子连接，所述苷元(G)为从活性药物分子的杂原子除去一个氢原子所形成的基团，并且
Figure FDA0003613927560000013
表示乳果糖基通过α糖苷键或β糖苷键与苷元(G)中的杂原子连接,其中所述苷元(G)选自下列各项中的任一种：
Figure FDA0003613927560000012
2.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物用于制备预防或治疗肠道疾病的药物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述肠道疾病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、感染性肠炎、肠易激综合征和慢性便秘。
5.根据权利要求3所述的用途，其中所述肠道疾病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病和慢性便秘。
CN201880005285.4A 2017-03-30 2018-03-29 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途 Active CN110650966B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710205999 2017-03-30
CN2017102059997 2017-03-30
PCT/CN2018/081138 WO2018177381A1 (zh) 2017-03-30 2018-03-29 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110650966A CN110650966A (zh) 2020-01-03
CN110650966B true CN110650966B (zh) 2022-06-21

Family

ID=63674279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880005285.4A Active CN110650966B (zh) 2017-03-30 2018-03-29 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11491232B2 (zh)
EP (1) EP3604322B1 (zh)
CN (1) CN110650966B (zh)
AU (1) AU2018241798B2 (zh)
ES (1) ES2968413T3 (zh)
WO (1) WO2018177381A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018177381A1 (zh) 2017-03-30 2018-10-04 合肥合源药业有限公司 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途
CN109134564B (zh) * 2018-09-21 2022-03-11 合肥锐思生物医药有限公司 乳果糖糖苷衍生物、其制备方法及其用途
NL2029599B1 (en) * 2021-11-02 2023-06-01 Univ Leiden Glycosylated Prodrugs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994015947A1 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Astra Aktiebolag Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2425762T3 (es) * 2008-10-27 2013-10-17 Roquette Freres Polímero insoluble en agua: revestimientos de película a base de derivados de almidón modificado para la liberación dirigida al colon
GB0915315D0 (en) * 2009-09-03 2009-10-07 Univ Manchester Use of non-digestible oligosaccharides
US11077211B2 (en) * 2013-11-11 2021-08-03 Medibeacon Inc. Compositions and methods for assessing gut function
WO2018177381A1 (zh) 2017-03-30 2018-10-04 合肥合源药业有限公司 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994015947A1 (en) * 1993-01-08 1994-07-21 Astra Aktiebolag Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Delivery of Short Chain Fatty Acids To the Colon;Douglas Morrison等;《Gastroenterology》;20050401;第128卷(第4期);Supplement 2 第A1-A821页 S1914 *
Drug Glycosides: Potential Prodrugs for Colon-Specific Drug Delivery;David R. Friend等;《J.Med.Chem.》;19851231;第28卷;参见第53页Table III *
Inhibition of colony formation in agarose of metastatic human breast carcinoma and melanoma cells by synthetic glycoamine analogs;Gennadi V. Glinsky;《Clin. Exp. Metastasis》;19960331;第14卷(第3期);参见第257页右栏，第258页Figure 1 *
Inhibition of Human Breast Cancer Metastasis in Nude Mice by Synthetic Glycoamines;Gennadi V. Glinsky等;《cancer research》;19961201;第56卷;参见第5321页右栏第1段，Fig.1 *
Intravascular Metastatic Cancer Cell Homotypic Aggregation at the Sites of Primary Attachment to the Endothelium;Vladislav V. Glinsky等;《CANCER RESEARCH》;20030701;第63卷;参见第3808页，右栏，第1段 *
以果胶为载体的5-氟尿嘧啶结肠递药研究;王庆伟;《中国优秀博硕士论文全文数据库（博士）医药卫生科技辑》;20080415;第1-133页，参见摘要 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2968413T3 (es) 2024-05-09
CN110650966A (zh) 2020-01-03
AU2018241798A1 (en) 2019-10-31
EP3604322A4 (en) 2021-01-06
EP3604322A1 (en) 2020-02-05
AU2018241798B2 (en) 2020-04-30
WO2018177381A1 (zh) 2018-10-04
US11491232B2 (en) 2022-11-08
EP3604322B1 (en) 2023-10-18
US20200009258A1 (en) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110650966B (zh) 乳果糖糖苷化合物、其制备方法及其用途
CN1883492B (zh) 20(R)-人参皂苷Rg3药用组合物水溶液及制备方法
EP3090748B1 (en) Compositions comprising nucleotide and oligonucleotide prodrugs
KR102407935B1 (ko) 젬시타빈 전구 약물
CN1052155C (zh) 含新的甾族化合物的药物组合物的制法
WO1997002046A2 (de) Saccharid-konjugate
HU221584B (hu) Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
KR101107336B1 (ko) 항염증 작용이 있는 마크로라이드 복합체
JP7333335B2 (ja) 化合物、その医薬上許容可能な塩、医薬組成物、および薬の経口の生物学的利用能の増加方法
TWI730230B (zh) 乳果糖糖苷化合物、其製備方法及其用途
CN110183504A (zh) 一种具有肿瘤靶向性的吉西他滨前体药物及其制备方法和用途
CN109134564B (zh) 乳果糖糖苷衍生物、其制备方法及其用途
CN102617679A (zh) 一种共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物制备方法及其应用
ES2910165T3 (es) Sales de fosforamidato de difosfato de nucleósidos como compuestos contra el cáncer
CN107188917A (zh) 奥贝胆酸盐及其药物组合物
EP3947408B1 (en) Salt of triphosphate phosphoramidates of nucleotides as anticancer compounds
CN110467646A (zh) 双核苷酸前体药物
WO2023125818A1 (zh) 去苯甲酰芍药苷-6'-o-苯磺酸酯、及其制备方法与用途
KR20080074197A (ko) 헤테로방향족 술폰아미드 전구약물
AU2014414533B2 (en) 20(R)-ginsenoside Rg3 multiacylated derivative, preparation, and application thereof
IL265971A (en) Therapeutic materials and methods of manufacture
CN110467647A (zh) 双核苷酸前体药物的制备方法
CN108641075A (zh) 一类雷帕霉素及其衍生物的双短链聚乙二醇前药及其应用
CN101659689A (zh) 一种甲泼尼龙衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant