CN102617679A - 一种共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物制备方法及其应用，其中的共轭亚油酸与吉西他滨通过酰胺键相连，其制备方法为，在氮气保护下，将共轭亚油酸溶解于溶剂中，-15℃低温搅拌下加入活化剂，活化共轭亚油酸形成高反应活性的混合酸酐，将吉西他滨溶于溶剂中滴加到混合酸酐中，室温搅拌反应；溶剂是指三乙胺，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或其混合溶液；活化剂为氯甲酸乙酯；反应时间为2-72小时；吉西他滨∶共轭亚油酸的投料摩尔比为1∶0.5-5，活化剂与共轭亚油酸的摩尔比为1∶0.5-5。本发明的目的是增加吉西他滨的抗肿瘤疗效。
Description
技术领域
本发明涉及共轭亚油酸与吉西他滨(gemcitabine)N4位置的氨基通过酰胺键连接的一种前体药物，与吉西他滨相比，本发明的前体药物具有更好的抗肿瘤活性。本发明还涉及所述前体药物的制备方法。
发明背景
吉西他滨(gemcitabine，GEM)是一种新型嘧啶类脱氧核苷类似物，常用其盐酸盐，其化学名称为(+)2’-脱氧-2’2’-二氟胞嘧啶盐酸盐，通过抗代谢作用来发挥抗肿瘤效应，主要作用于DNA合成期，并可在一定条件下阻止细胞由G1期向S期进展。临床上常与其他药物合用或单独给药，作为乳腺癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，胰腺癌的一线用药。但是，血液中存在的脱氧胞苷脱氨酶会使吉西他滨脱去4’-氨基失活，使吉西他滨的体内半衰期很短(8-17min)，必须持续静脉给药来维持其对癌细胞的毒性，这种剂量限制性毒性影响临床疗效发挥，并大大增加毒副作用[1]。同时水溶性吉西他滨必须通过特定的核酸转运载体才可以进入肿瘤细胞，当核酸转运载体缺乏时，肿瘤容易产生耐药性[2]。
共轭亚油酸(Conjugated linoleic acid，CLA)即共轭十八碳二烯酸，是亚油酸的一组构象和位置异构体，这些异构体的共同特征为2个双键直接通过1个碳-碳单键连接，没有被亚甲基隔开，包括顺反构型，共有十几种同分异构体。天然共轭亚油酸主要存在于瘤胃动物牛、羊等的乳脂及肉制品中，每克乳脂中含量从2mg～25mg不等，且CLA的含量随奶牛的年龄增长而增加。人工合成共轭亚油酸主要以亚油酸或富含亚油酸的植物油为底物，通过碱催化的异构化反应合成。人工合成的共轭亚油酸仍是多种异构体的混合物，主要含有顺9，反11-CLA和/或反10，顺12-CLA。有意思的是，目前已有研究证实共轭亚油酸(CLA)体内外抗肿瘤治疗中具有显著的抑制肿瘤生长的作用，其主要作用机制包括抑制DNA合成、促进细胞凋亡以及特异性免疫功能增强等，并且在动物长期给与CLA过程中并没有发现明显的血液毒性和器官毒性，表明该物质在体内应用是具有良好的安全性[3-6]。多不饱和脂肪酸是人体必须的一类脂肪酸，人体无法通过自主合成而得，只能通过外界摄取。与正常细胞相比，肿瘤细胞的代谢更为旺盛，需要更多的营养物质，其中包括多不饱和脂肪酸[7]。由此，可以推测CLA具有一定的肿瘤趋向性。
我们课题组在先前的研究工作中曾经设计合成了一种共轭亚油酸与紫杉醇通过酯键连接而成的前体药物，试验结果证实了该前体药物具有良好的肿瘤靶向性和抗肿瘤效果[8]。该研究成果已获得中国专利授权[张烜、柯曦宇、张强，一种共轭亚油酸与抗肿瘤药物连接的前体药物及其制备方法，专利号：200910180079]。基于已开展研究中CLA所表现出来的良好生物学活性，本发明将共轭亚油酸与吉西他滨连接，制备成前体药物，意外的发现对水溶性吉西他滨的4’-氨基用共轭亚油酸进行结构修饰，可以减少脱氧胞苷脱氨酶对吉西他滨的降解失活，并且可以通过改变前体药物脂溶性而影响其跨细胞膜转运机制，以达到降低吉西他滨对核酸转运载体缺乏引起的耐药性。
因此，在本发明设计合成共轭亚油酸与吉西他滨相连的前体药物，以达到靶向肿瘤组织，延长吉西他滨半衰期，增加吉西他滨脂溶性和透膜性，提高吉西他滨抗肿瘤疗效，减少并降低耐药性。
发明内容
本发明公开了一种共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物(CLA-GEM共轭物)的制备方法及其应用。
本发明的共轭亚油酸与吉西他滨相连的前体药物，其中，共轭亚油酸与吉西他滨通过酰胺键相连。
所述共轭亚油酸至少含有两个同分异构体，一是顺9，反11-共轭亚油酸(I)，二是反10，顺12-共轭亚油酸(II)，其结构式如下：
本发明所述的前体药物用于肿瘤治疗，所述肿瘤选自乳腺癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌中的一种。
本发明还包括，含有权利要求1所述的前体药物的药物组合物。
本发明的药物组合物，根据需要，还可含有药物可接受的载体。
本发明的药物组合物可采用口服给药或非肠道给药。
本发明所涉及的口服给药可以将药物组合物制备成合适的口服固体或液体制剂，优选为口服片剂。
本发明所涉及的非肠道给药可以将药物组合物制备成合适的注射剂，优选为静脉注射剂。
本发明所涉及的前体药物(CLA-GEM共轭物)能够提高抗肿瘤疗效及降低毒性和耐药性，更适合临床使用。
本发明所涉及前体药物(CLA-GEM共轭物)的制备方法如下：在氮气保护下，将共轭亚油酸溶解于溶剂中，-15℃低温搅拌下加入活化剂，活化共轭亚油酸形成高反应活性的混合酸酐，将吉西他滨溶于溶剂中滴加到混合酸酐中，室温搅拌反应；溶剂是指三乙胺，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或其混合溶液；活化剂为氯甲酸乙酯；反应时间为2-72小时；吉西他滨：共轭亚油酸的投料摩尔比为1∶0.5-5，优选1∶1；活化剂与共轭亚油酸的摩尔比为1∶0.5-5，优选1∶1。
更优的制备方法为：在氮气保护下，将共轭亚油酸溶解于一定量四氢呋喃和三乙胺中，-15℃低温搅拌下加入活化剂氯甲酸乙酯，搅拌下，再加入吉西他滨的N，N-二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌反应。取上述反应所得物料，减压真空干燥，用饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，减压真空干燥，用硅胶层析法纯化，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(1∶10-100)，收集洗脱液，减压真空干燥，得前体药物。
本发明所涉及的前体药物(CLA-GEM共轭物)具有显著的体外抑制肿瘤细胞生长作用。采用硫氰酸铵B(SulforhodamineB)(SRB)[6]测定方法，在第0天将细胞接种于96孔板中，在第1天，从原液中制备一系列前体药物的稀释液，加入到肿瘤细胞中，每样6孔，孵育24小时，48小时，72小时，弃去培养基，用10％三氯乙酸在4℃固定细胞1小时，用纯净水冲洗后，晾干并用0.4％SRB在4℃染色30分钟，取出用0.1％乙酸冲洗，晾干后加入10uM的Tris溶液，置摇床震荡30分钟后，用酶标仪在540nm处测定吸光值。结果表明，共轭亚油酸吉西他滨连接的前体药物的细胞毒具有明显的时间和剂量依赖性，24小时即有明显的细胞毒效应，而吉西他滨却要在72h后才有明显的肿瘤抑制作用，结果表明，共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物能够更快渗透进入细胞膜，且具有明显的肿瘤细胞生长抑制作用。
本发明所涉及的前体药物(CLA-GEM共轭物)改变了吉西他宾原形药物的细胞转运机制，且不受核酸转运载体抑制剂的影响。有文献报道，吉西他宾原形药物的细胞摄取受细胞膜上核苷转运载体的转运入胞发挥药效，如果细胞中核苷转运载体数量较少或不表达时就可能产生耐药。通过在吉西他滨药物结构中N4位置的氨基上连接共轭亚油酸后，该共轭物具有较强的亲脂性，导致细胞摄取机制发生改变。按照细胞毒试验方法，在96孔板的细胞中预先加入核酸转运载体抑制剂(100umol S-(4-硝基苄基)-6-硫肌苷或者4ug/ml双嘧达莫)溶液孵育30分钟，然后加入一系列浓度的药物(CLA-GEM共轭物或吉西他滨原形药)，孵育72小时，弃去培养基，用10％三氯乙酸在4℃固定细胞1小时，用纯净水冲洗后，晾干并用0.4％SRB在4℃染色30分钟，取出用0.1％乙酸冲洗，晾干后加入10uM的Tris溶液，置摇床震荡30分钟后，用酶标仪在540nm处测定吸光值。结果表明，共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物体外细胞毒作用几乎不受核酸转运载体抑制剂的影响，而吉西他滨原形药物的细胞毒则明显受核苷转运载体抑制剂的影响。
本发明所涉及的前体药物(CLA-GEM共轭物)具有更优的生物利用度和体内血浆药物半衰期。采用大鼠尾静脉注射的给药方式，分别给予相同剂量的前体药物(CLA-GEM共轭物)和吉西他滨原形药物，于不同时间点从大鼠眼眶取血，离心得血浆，对处理后的血浆采用高效液相色谱法测定其药物浓度，结果表明，前体药物(CLA-GEM共轭物)在静脉注射后可维持更高的吉西他滨药物浓度和更长的血药持续时间，其AUC0-24h和半衰期T1/2为未修饰的吉西他滨原形药物的3倍左右。
本发明所涉及的前体药物(CLA-GEM共轭物)具有更优的抗肿瘤治疗效果。以接种乳腺癌MCF-7细胞的裸鼠为评价模型，于接种肿瘤细胞后的第8天、第12天、第16天、第21天分别静脉注射给予吉西他滨原形药及前体药物(CLA-GEM共轭物)，于接种24天后处死大鼠，取肿瘤，测定瘤重。结果表明，与吉西他滨原形药相比，前体药物(CLA-GEM共轭物)具有更强的抗肿瘤疗效。
本发明所涉及的前体药物(CLA-GEM共轭物)具有良好的脂溶性，其logP值为3.6，表明具有良好的肠道粘膜渗透性。所以将此前体药物与适当的药用辅料混合制备成药物组合物可以通过口服给药方式得以吸收。
附图表说明
图1前体药物(CLA-GEM共轭物)合成路线示意图
图2.1H-NMR谱，(A)CLA，(B)盐酸吉西他滨原形药，(C)CLA-GEM共轭物。
图3经CLA-GEM共轭物(■)和吉西他滨原形药(○)孵育处理24小时的细胞生存率。
图4，静脉注射CLA-GEM与盐酸吉西他滨注射液的抗肿瘤效应评价，(■)为生理盐水组；(▲)为盐酸吉西他滨组；
为CLA-GEM组。雌性裸鼠接种人乳腺癌MCF-7细胞后形成实体瘤。
表1.核苷转运体抑制剂(NBMPR和dipyridamole)对CLA-GEM共轭物和吉西他滨原形药物细胞毒作用的影响(人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231细胞经药物处理72小时)
表2.静脉注射CLA-GEM共轭物和盐酸吉西他滨注射液后血浆中游离吉西他滨药物共动力学参数(每组4只大鼠).
具体实施方式
以下通过实施例，进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物(CLA-GEM共轭物)将共轭亚油酸(0.50g，1.78mmol)和三乙胺(0.20g，2.0mmol)溶解于3ml四氢呋喃中，维持温度在-10℃，搅拌下滴加氯甲酸乙酯(0.19g，1.78mmol)，滴加完毕后在-15℃搅拌30分钟。然后将盐酸吉西他滨(0.53g，1.78mmol)和三乙胺(0.20g，2.0mmol)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，在-15℃滴加到上述共轭亚油酸溶液中，反应液在氮气保护下室温搅拌72小时，真空干燥。取上述反应所得物料，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯溶液各50ml水洗，收集乙酸乙酯层，真空干燥，用硅胶色谱柱分离，梯度洗脱，洗脱液为1％-10％的甲醇/二氯甲烷溶液，收集有机相，室温下氮气吹干，得共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物0.48g。
实施例2共轭亚油酸与吉西他滨连接的前体药物(CLA-GEM共轭物)结构确证
采用400MHz 1H-NMR(Bruker AVANCEIII 400，德国)对所制得的前体药物(CLA-GEM共轭物)进行结构验证。
1H NMR(400MHz，d-DMSO，δppm)
δ10.97(1H，s，NHCO)，8.24(1H，d，J＝7.6Hz，6-CH)，7.29(1H，d，J＝7.6Hz，5-CH)，6.30-6.31(1H，m，CH＝CH)，6.28(1H，m，CH＝CH)，6.15(1H，t，J＝7.6Hz，1’-CH)，5.89(1H，m，CH＝CH)，5.65(1H，m，CH＝CH)，4.18(1H，m，3’-CH)3.63-3.90(3H，m，4’-CH and 5’-CH2)，2.398(2H，t，J＝7.6，CO-CH2)，2.1(4H，m，2CH2)，1.2-1.5(18H，m，CH2)，0.88(3H，t，CH3)
实施例3前体药物(CLA-GEM共轭物)体外细胞毒及细胞膜转运机制评价
采用硫氰酸铵B(SulforhodamineB)(SRB)测定方法。将MCF-7人乳腺癌细胞接种于96孔板中(2500个细胞/孔)，孵育24小时后，将盐酸吉西他滨水溶液和CLA-GEM共轭物的DMSO溶液稀释成不同浓度的药物溶液，加入到肿瘤细胞中，每样6孔，继续孵育24小时后，弃去培养基，用10％三氯乙酸在4℃固定细胞1小时，用纯净水冲洗后，晾干并用0.4％SRB在4℃染色30分钟，取出用0.1％乙酸冲洗，晾干后加入10uM的Tris溶液，置摇床震荡30分钟后，用酶标仪在540nm处测定吸光值。
研究结果表明，24小时后，5uM的CLA-GEM共轭物就产生明显的细胞毒作用(杀死40％MCF-7细胞)，50uM可以杀死92％肿瘤细胞。而吉西他滨原形药几乎无细胞毒性。
实施例4前体药物(CLA-GEM共轭物)体外细胞膜转运机制评价
吉西他滨属于核苷酸类似物，细胞内摄取转运载体是通过人平衡型核苷转运蛋白(hENT)，其中以hENT1型为主。对hENT1转运载体的调控或抑制在临床上会引起吉西他滨耐药性的产生。在体外可通过加入核酸转运载体抑制剂来模拟耐药性，而CLA-GEM共轭物对核酸转运载体抑制剂不敏感。本试验采用两种核苷转运载体抑制剂(100μM S-(4-硝基苄基)-6-硫肌苷和4ug/ml双嘧达莫)进行验证。在加入各种浓度的CLA-GEM共轭物和吉西他滨原形药物之前，预先用核苷转运体抑制剂处理30分钟，后续步骤同体外细胞毒试验方法。
研究结果表明，用NBMPR和双嘧达莫处理后的MCF-7细胞，对吉西他滨的细胞毒活性分别降低了14倍和24倍，而对CLA-GEM的细胞毒活性只分别降低了2.5倍和1.2倍。用NBMPR和dipyridamole处理后的MDA-MB-23细胞，对吉西他滨的细胞毒活性分别降低了23倍和14倍，而对CLA-GEM的细胞毒活性只分别降低了2.6倍和1.2倍。这说明吉西他滨的转运需要hENT1载体，而CLA-GEM的跨细胞转运基本不需要hENT1载体。
实施例5前体药物(CLA-GEM共轭物)体内静脉注射后的药物动力学研究
将CLA-GEM共轭物溶解在吐温80和13％乙醇的混合溶媒(1∶4，V/V)中，用生盐水稀释配制成注射液，将盐酸吉西他滨直接溶解在生理盐水中配制成注射液。采用雄性SD大鼠尾静脉给药(给药剂量均为7.5mg/kg吉西他滨)，给药后眼眶取血，用高效液相法测定血浆中药物浓度。
研究结果表明，与吉西他滨原形药相比，静脉注射CLA-GEM共轭物后血浆中的游离吉西他滨浓度显著较高，并且血浆中药物半衰期和AUC增加了近3倍。
实施例6前体药物(CLA-GEM共轭物)体内静脉注射后的抗肿瘤药效学评价
将CLA-GEM共轭物溶解在吐温80和13％乙醇的混合溶媒(1∶4，V/V)中，用生盐水稀释配制成注射液，将盐酸吉西他滨直接溶解在生理盐水中配制成注射液。雌性BALB/c裸鼠(初始重量16-18g，北京大学医学部提供)，接种MCF-7细胞后形成实体瘤，于接种后第8，12，16和21天分别尾静脉注射吉西他滨或CLA-GEM注射液，给药剂量为25mg/kg吉西他滨，采用游标卡尺测定瘤体尺寸，并计算瘤体大小。
研究结果表明，于生理盐水对照组相比，CLA-GEM与盐酸吉西他滨注射液均有抗肿瘤效应。与盐酸吉西他滨组相比，静脉注射CLA-GEM组的抗肿瘤效应更显著，(p＜0.05)。
实施例7含前体药物(CLA-GEM共轭物)的药物组合物口服片剂制备
将实施例1所制备得到的前体药物固体物粉碎过筛，加入乳糖、交联聚维酮、微晶纤维素、滑石粉，混合均匀后，直接压片，进行片剂的质量检查，即得口服片剂。
实施例8含前体药物(CLA-GEM共轭物)的药物组合物口服胶囊制备
将实施例1所制备得到的前体药物固体物粉碎过筛，加入淀粉、糊精制备成湿颗粒，烘干干燥得干颗粒，直接装胶囊，进行胶囊的质量检查，即得口服胶囊。
参考文献
1)Heinemann，V.，et al.，Cellular elimination of 2′，2′-difluorodeoxycytidine 5′-triphosphate：amechanism of self-potentiation.Cancer Res，1992.52(3)：p.533-9.
2)Spratlin，J.，et al.，The absence of human equilibrative nucleoside transporter 1 is associatedwith reduced survival in patients with gemcitabine-treated pancreas adenocarcinoma.Clinical Cancer Research，2004.10(20)：p.6956-6961.
3)Maggiora M，Bologna M，Ceru MP，Possati L，Angelucci A，Cimini A，et al.An overview ofthe effect of linoleic and conjugated-linoleic acids on the growth of several human tumor celllines.International journal of cancer.2004；112：909-19.
4)Palombo JD，Ganguly A，Bistrian BR，Menard MP.The antiproliferative effects ofbiologically active isomers of conjugated linoleic acid on human colorectal and prostaticcancer cells.Cancer Lett.2002；177：163-72.
5)Kelley NS，Hubbard NE，Erickson KL.Conjugated linoleic acid isomers and cancer.TheJournal of nutrition.2007；137：2599-607.
6)J.A S.Toxicological Evaluation of Dietary Conjugated Linoleic Acid in Male Fischer 344Rats.Food and Chemical Toxicology.1998；36：391-5.
7)V.Vichai，K.Kirtikara.Sulforhodamine B colorimetric assay for cytotoxicity screening.Nat.Protoc，1(3)：1112-1116，2006.
Claims (10)
1.一种共轭亚油酸与吉西他滨相连的前体药物，其特征在于，共轭亚油酸与吉西他滨通过酰胺键相连。
2.权利要求1所述的前体药物，其特征在于：所述共轭亚油酸至少含有两个同分异构体，一是顺9，反11-共轭亚油酸(I)，二是反10，顺12-共轭亚油酸(II)，其结构式如下：
3.一种制备权利要求1所述的共轭亚油酸与吉西他滨相连的前体药物的方法，其特征在于，该方法的步骤如下：
(1)在氮气保护下，将共轭亚油酸溶解于溶剂中，-15℃低温搅拌下加入活化剂，活化共轭亚油酸形成高反应活性的混合酸酐，将吉西他滨溶于溶剂中滴加到混合酸酐中，室温搅拌反应；溶剂是指三乙胺，四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或其混合溶液；活化剂为氯甲酸乙酯；反应时间为2-72小时；吉西他滨∶共轭亚油酸的投料摩尔比为1∶0.5-5，活化剂与共轭亚油酸的摩尔比为1∶0.5-5。
(2)取上述反应所得物料，减压真空干燥，用饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，减压真空干燥，用硅胶层析法纯化，洗脱液为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(1∶10-100)，收集有机溶剂，减压真空干燥，得前体药物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：活化剂与共轭亚油酸的摩尔比优选为1∶1。
5.权利要求1所述的前体药物用于肿瘤治疗，所述肿瘤选自乳腺癌、膀胱癌、肺癌、胰腺癌中的一种。
6.含有权利要求1所述的前体药物的药物组合物。
7.权利要求6所述的药物组合物，含有药物可接受的载体。
8.权利要求6所述的药物组合物采用口服给药或非肠道给药。
9.权利要求8所涉及的口服给药可以将药物组合物制备成合适的口服固体或液体制剂，优选为口服胶囊。
10.权力要求8所涉及的非肠道给药可以将药物组合物制备成合适的注射剂，优选为静脉注射剂。
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|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103130854A (zh) * | 2013-01-31 | 2013-06-05 | 华东师范大学 | 维生素e琥珀酸酯化吉西他滨前药及应用 |
| CN108864250A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-11-23 | 北京大学 | 一种FAPα酶敏感的吉西他滨前体药物及其制备方法和应用 |
| CN110183504A (zh) * | 2019-06-13 | 2019-08-30 | 湖南大学 | 一种具有肿瘤靶向性的吉西他滨前体药物及其制备方法和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032762A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Norsk Hydro Asa | Gemcitabine derivatives |
| CN101903028A (zh) * | 2007-12-19 | 2010-12-01 | 普罗米蒂克生物科学公司 | 与吉西他滨组合用于治疗胰腺癌的中等链长脂肪酸、盐类及三酸甘油酯 |
-
2012
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998032762A1 (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-30 | Norsk Hydro Asa | Gemcitabine derivatives |
| CN101903028A (zh) * | 2007-12-19 | 2010-12-01 | 普罗米蒂克生物科学公司 | 与吉西他滨组合用于治疗胰腺癌的中等链长脂肪酸、盐类及三酸甘油酯 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A. M. BERGMAN ET AL.: "Antiproliferative Activity and Mechanism of Action of Fatty Acid Derivatives of Gemcitabine in Leukemia and Solid Tumor Cell Lines and in Human Xenografts", 《NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES AND NUCLEIC ACIDS》 * |
| A.M. BERGMAN ET AL.: "Antiproliferative activity and mechanism of action of fatty acid derivatives of arabinofuranosylcytosine in leukemia and solid tumor cell lines", 《BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY》 * |
| P.A.WHITEHOUSE ET AL.,: "Synergistic activity of gamma-linolenic acid and cytotoxic drugs against pancreatic adenocarcinoma cell lines", 《PANCREATOLOGY》 * |
| 董贵成 等: "共轭亚油酸对癌的抗性及机制探索", 《食品科学》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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