CN110646533A - 一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法 - Google Patents

一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法，流动相为乙腈与水的混合溶液；本发明的检测方法能够同时分离氟比洛芬酯的两对对映异构体以及脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体。

Description

一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法。
背景技术
氟比洛芬酯注射液是以脂微球为药物载体的非甾体镇痛剂。药物进入体内靶向分布到创伤及肿瘤部位后，从脂微球中释放出氟比洛芬酯，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，氟比洛芬通过抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制引起疼痛和炎症反应的前列腺素的合成而发挥镇痛作用。其在临床上应用十分广泛，具有镇痛、抗炎及解热作用，可用于手术后及各种癌症的镇痛。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体药物，其化学名为(±)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，其结构式如下所示。
氟比洛芬酯有两对对映异构体，目前临床上使用的氟比洛芬酯药物为其消旋体，制剂类型为脂肪乳注射液，该剂型是依据药物传递系统概念研发的以脂肪乳为药物载体，包封氟比洛芬酯的制剂，其注射时刺激性小，止痛作用起效快。
由于氟比洛芬酯的非对映异构体在体内药理作用的差异，为便于进行立体选择药效和药动学研究，确保疗效，保证药物的质量控制，对氟比洛芬酯药物两对对映异构体的分离检测具有重要意义。中国专利申请CN106770807A公开了一种氟比洛芬酯注射液中有关物质的检测方法，该申请采用反向高效液相色谱法以冰醋酸-乙腈-水作为流动相经梯度洗脱能够分离氟比洛芬酯注射液中的氟比洛芬酯两对对映异构体，除此之外，该申请公开了使用含甲醇或乙醇的流动相检测氟比洛芬酯时，调整甲醇或者乙醇的比例在液相色谱中两对对映异构体的峰分离度达不到要求，并且会出现基线漂移的现象。
除此之外，氟比洛芬酯中还存在杂质脱氟氟比洛芬酯，结构式如下。脱氟氟比洛芬酯也有两对对映异构体，目前，尚无几种检测方法能够较好同时分离检测氟比洛芬酯的两对对映异构体以及脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体。
Figure BDA0002213063090000021
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明克服现有技术的缺陷以及若干弊端，获得了一种能够同时更好分离氟比洛芬酯药品(原料药或者氟比洛芬酯制剂)中对映异构体以及有关物质脱氟氟比洛芬酯对映异构体的检测方法。
本发明提供了一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法，其中，所述的检测方法采用高效液相色谱法，流动相采用乙腈与水的混合溶液，乙腈与水的体积比为(40-45):(55-60)优选40:60或42:58，并进行等度洗脱。
在本申请的实施方案中，本发明提供的一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法，其中，高效液相色谱法的条件包括：
色谱柱采用五氟苯基为固定相，柱长为150-250mm；
采用紫外检测器，检测波长为200-300nm，优选地为250-260nm，例如252nm、254nm、256nm；和
流动相流速为0.5-2.0ml/min，优选地，流速为0.5-1.5ml/min。
在本申请的实施方案中，本发明提供的一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法还包括供试品溶液制备：取氟比洛芬酯药品的样品，使用稀释剂稀释，制备供试品溶液；这里，所述稀释剂为乙腈、乙腈与水的混合溶液、乙醇、或乙醇与水的混合溶液，优选地，为乙腈与水的混合溶液，更优选地采用流动相作为稀释剂。
在本申请的实施方案中，所述氟比洛芬酯药品为氟比洛芬酯原料药或氟比洛芬酯注射液。
在本申请的实施方案中，所述的有关物质包含脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体。
在本申请的一些实施方案中，所述的供试品溶液为氟比洛芬酯原料药的供试品溶液，其制备方法为：取氟比洛芬酯原料药样品用稀释剂溶解并稀释，制成每1ml含氟比洛芬酯0.01-10mg的供试品溶液；这里，所述稀释剂为乙腈、乙腈与水的混合溶液、乙醇、或乙醇与水的混合溶液，优选地，为乙腈与水的混合溶液，更优选地采用流动相作为稀释剂。
在本申请的一些实施方案中，所述的供试品溶液为氟比洛芬酯注射液的供试品溶液，其制备方法为，取氟比洛芬酯注射液样品用稀释剂溶解并稀释，制成每1ml含氟比洛芬酯0.01-10mg的供试品溶液；这里，所述稀释剂为乙腈、乙腈与水的混合溶液、乙醇、或乙醇与水的混合溶液，优选地，为乙腈与水的混合溶液，更优选地采用流动相作为稀释剂。
本发明采用反相高效液相色谱法获得了一种能够同时分离氟比洛芬酯两对对映异构体以及其杂质脱氟氟比洛芬酯两对对映异构体的检测方法。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1为本发明实施例1检测方法HPLC图谱；
图2为本发明实施例2检测方法HPLC图谱；
图3-1为本发明对比例1对照品溶液HPLC图谱；
图3-2为本发明对比例1供试品溶液HPLC图谱；
图4-1为本发明对比例2对照品溶液HPLC图谱；
图4-2为本发明对比例2供试品溶液HPLC图谱。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
实施例1
色谱条件
色谱仪型号：Agilent 1260，
色谱柱为Kinetex F5
Figure BDA0002213063090000041
(4.6×250mm，5μm)，
流动相：乙腈:水-40:60(体积比)等度洗脱，
检测波长：254nm，
柱温：50℃，
流速：1ml/min。
供试品溶液配制
取氟比洛芬酯注射液1ml(相当于氟比洛芬酯10mg)，置于20ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。按照上述色谱条件，量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图1，结果见下表：
Figure BDA0002213063090000042
Figure BDA0002213063090000051
在该色谱条件下，基线平稳。1号峰(保留时间39.354min)和2号峰(保留时间41.764min)为脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体，3号峰(保留时间44.419min)和4号峰(保留时间47.020min)为氟比洛芬酯的两对对映异构体。由此可见，氟比洛芬酯的两对对映异构体以及脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体的分离度均大于1.5，主峰与杂质峰之间的分离度较好。
实施例2
色谱条件
色谱仪型号：Waters e2695，
色谱柱为Kinetex F5
Figure BDA0002213063090000052
(4.6×250mm，5μm)，
流动相：乙腈:水-42:58(体积比)等度洗脱，
检测波长：254nm，
柱温：45℃，
流速：1.0ml/min。
供试品溶液配制
取氟比洛芬酯注射液1ml(相当于氟比洛芬酯10mg)，置于20ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。按照上述色谱条件，量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图2，结果见下表：
峰编号 保留时间(min) ％面积 分离度
1 33.856 0.130 21.92
2 35.814 0.119 2.07
3 37.864 45.658 2.00
4 39.972 53.942 1.83
在该色谱条件下，基线平稳。1号峰(保留时间33.856min)和2号峰(保留时间35.814min)为脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体，3号峰(保留时间37.864min)和4号峰(保留时间39.972min)为氟比洛芬酯的两对对映异构体。由此可见，氟比洛芬酯的两对对映异构体以及脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体的分离度均大于1.5，主峰与杂质峰之间的分离度较好。
对比例1
色谱条件
色谱仪型号：Agilent 1260，
色谱柱：Eclipse Plus C18，4.6×100mm，3.5μm(Agilent)，
检测波长：254nm，
柱温：30℃，
流速：1.0ml/min，
流动相A：100％甲醇流动相B：纯化水，采用梯度洗脱方式；洗脱过程中，流动相A，B的体积百分含量如下：
0-5min，A为75％，B为25％；5-10min，A由75％匀速提高至90％，B由25％匀速降低至10％；10-18min，A为90％，B为10％；18-19min：A由90％匀速降低至75％，B由10％匀速提高至25％；19-25min:A为75％，B为25％。
对照品定位溶液配制
取脱氟氟比洛芬酯对照品5mg，置于10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml置于100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品定位溶液。
供试品溶液配制
取氟比洛芬酯注射液1ml(相当于氟比洛芬酯10mg)，置于20ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
按照上述色谱条件，量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图3-1和图3-2。结果如下：
对照品定位溶液出峰
峰编号 保留时间(min) ％面积 分离度
1 4.537 58.934
2 4.841 41.066 1.05
供试品溶液出峰
峰编号 保留时间(min) ％面积 分离度
1 4.482 42.627 6.37
2 4.795 37.302 1.20
在该色谱条件下，基线平稳。对照品溶液中1号峰(保留时间4.537min)和2号峰(保留时间4.841min)为脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体，其分离度小于1.5；供试品溶液中，1号峰(保留时间4.482min)和2号峰(保留时间4.795min)为氟比洛芬酯的两对对映异构体，其分离度小于1.5；对比对照品定位溶液图谱和供试品溶液图谱，杂质脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体完全包裹在氟比洛芬酯的峰中，不仅对于有关物质脱氟氟比洛芬酯的含量检测不准确，而且对于药物主要成分氟比洛芬酯的含量检测也不准确。
对比例2
色谱条件
色谱仪型号：Agilent 1260，
色谱柱：Chiralcel OD-RH，4.6×250mm，5μm(大赛璐)，
流动相：乙腈:水-50:50等度洗脱，
检测波长：254nm，
柱温：25℃，
流速：1.0ml/min。
对照品定位溶液配制
取脱氟氟比洛芬酯对照品5mg，置于10ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml置于100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品定位溶液。
供试品溶液配制
取氟比洛芬酯注射液1ml(相当于氟比洛芬酯10mg)，置于20ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
按照上述色谱条件，量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图4-1和图4-2。结果如下：
对照品定位溶液出峰
峰编号 保留时间(min) ％面积 分离度
1 28.054 29.278
2 30.821 50.184 2.33
3 33.751 20.538 2.25
供试品溶液出峰
峰编号 保留时间(min) ％面积 分离度
1 27.696 32.794 10.35
2 28.414 19.889 0.54
3 29.787 16.852 1.04
4 30.776 29.089 0.89
在该色谱条件下，基线平稳。对照品定位溶液中，1号峰(保留时间28.054min)、3号峰(保留时间33.751min)为分别为脱氟氟比洛芬酯的两种对映异构体，2号峰(30.821min)包含了脱氟氟比洛芬酯另外两种对映异构体，即理论上脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体应出现4个相邻的峰，而该色谱条件下脱氟氟比洛芬酯第一对对映异构体中的后一个异构体峰包裹在另一对对映异构体中的前一个异构体峰中，异构体峰之间未完全分离；供试品溶液中，1号峰(保留时间27.696min)和2号峰(保留时间28.414min)，3号峰(保留时间29.787min)和4号峰(保留时间30.776min)分别为氟比洛芬酯的两对对映异构体，其分离度均小于1.5；对比对照品定位溶液图谱和供试品溶液图谱，杂质脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体的前2个峰包裹在氟比洛芬酯的峰中，不仅对于有关物质脱氟氟比洛芬酯的含量检测不准确，而且对于药物主要成分氟比洛芬酯的含量检测也不准确。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (9)

1.一种氟比洛芬酯药品中有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法进行检测；所述高效液相色谱法的流动相采用乙腈与水的混合溶液，乙腈与水的体积比为(40-45):(55-60)，并进行等度洗脱。
2.如权利要求1所述的检测方法，其中，所述乙腈与水的体积比为40:60或42:58。
3.如权利要求1或2所述的检测方法，其中，所述高效液相色谱法的条件包括：
色谱柱采用五氟苯基为固定相，柱长为150-250mm；
采用紫外检测器，检测波长为200-300nm；和
流动相流速为0.5-2.0ml/min。
4.如权利要求3所述的检测方法，其中，所述检测波长为250-260nm，优选地，为252nm、254nm、或256nm。
5.如权利要求3所述的检测方法，其中，所述流动相流速为0.5-1.5ml/min。
6.如权利要求3所述的检测方法，还包括供试品溶液制备：取氟比洛芬酯药品的样品，使用稀释剂稀释，制备供试品溶液。
7.如权利要求6所述的检测方法，其中所述稀释剂为乙腈、乙腈与水的混合溶液、乙醇、或乙醇与水的混合溶液，优选地，为乙腈与水的混合溶液，更优选地采用流动相作为稀释剂。
8.如权利要求1所述的检测方法，其中，所述氟比洛芬酯药品为氟比洛芬酯原料药或氟比洛芬酯注射液。
9.如权利要求1所述的检测方法，其中，所述的有关物质包含脱氟氟比洛芬酯的两对对映异构体。
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