CN110642827A - 化合物photeroids A和B及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物photeroids A和B及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的化合物photeroids A和B是从海洋真菌Phomopsis tersa FS441的发酵培养物中分离制备得到的。经试验证明，化合物photeroids A和B对肝癌细胞HepG‑2、乳腺癌细胞MCF‑7、神经胶质瘤细胞SF‑268和非小细胞肺癌细胞A549的IC50值范围为20.0～26.2μM，显示出比较显著的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体涉及化合物photeroids A和B及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症正严重威胁着人类的健康。目前，我国每年死于癌症的人数为250万人左右，全球每年死于癌症的人数约为1000万，而且这个数字还在逐年增长。预计到2030年，全球每年新增的癌症病例将达到2140万，死亡人数将超过1100万。当前，抗肿瘤药物的市场份额也在不断扩大，抗癌药物占医药市场份额高达30％。然而，目前抗癌药物大多存在特异性差、毒副作用强和价格昂贵等缺陷，使得癌症患者常因药物昂贵而放弃治疗或副作用大而意外致死。因此，提高抗癌药物特异性从而降低毒副作用将造福癌症患者，对人类健康和社会发展有着十分重要的现实意义。抗癌药物的主要来源是天然产物及其衍生物。海洋微生物由于代谢产物丰富、生长迅速、需求简单、可再生以及目的化合物产量高等优点，正成为新颖天然药物发现的重要源泉。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供具有抗肿瘤活性的化合物photeroids A和B。
本发明的化合物photeroids A和B，其结构如式(I)所示：
其中，1为化合物photeroidA，2为化合物photeroid B。
本发明的第二个目的是提供一种化合物photeroidsA和B的制备方法，该制备方法中所述的化合物photeroidsA和B是从海洋真菌Phomopsis tersa FS441的发酵培养物中分离制备得到的，具体包括以下步骤：
(1)制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物，用乙酸乙酯萃取该固体发酵培养物，将乙酸乙酯萃取液经浓缩后得浸膏；
(2)浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为10:1，5:1，2:1，1:1，0:1和二氯甲烷-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1分别作为洗脱剂，梯度洗脱，经TLC波层层析，合并主斑点相同的流分合并，共得到7个粗组分Fr.1-Fr.7。收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v展开得Rf＝0.4-0.5的组分Fr.2；收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.3-0.4的组分Fr.3；
将组分Fr.2经硅胶柱色谱，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为30:1，20:1，10:1，5:1，2:1，1:1，0:1作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比10:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝5:1(v/v)展开得Rf＝0.2-0.3的组分Fr.2.4。Fr.2.4再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷-甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1(v/v)展开得Rf＝0.6-0.7的组分Fr.2.4.2，将组分Fr.2.4.2经全制备HPLC在YMC-ODS柱，流动相为体积比100:0的甲醇/水，流速为5mL/min的色谱条件下进行分离，共得到7个组分Fr.2.4.2.1-Fr.2.4.2.7，将Fr.2.4.2.5(保留时间为10分钟)经进一步的半制备HPLC，使用YMC-ODS柱，流动相为体积比70:30的乙腈/水，流速为2mL/min，收集保留时间为20.6min的洗脱组分，得到化合物photeroid B；
将组分Fr.3经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯的体积比为10:1，8:1，5:1，2:1，1:1，1:2，0:1进行梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比2:1洗脱的组分Fr.3.5；组分Fr.3.5再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷-甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1(v/v)展开得Rf＝0.5-0.6的组分Fr.3.5.3。将组分Fr.3.5.3经半制备HPLC，使用YMC-ODS柱，流动相为体积比70:30的甲醇/水，流速为2mL/min，收集保留时间为30.9min的洗脱组分，得到化合物photeroid A。
所述的制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物具体步骤为：挑取FS441的菌丝接种于马铃薯葡萄糖液体培养基中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液按0.1mL/g的接种量接种于大米培养基中，28℃条件下培养30天，制得FS441的固体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖液体培养基，每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO43 g、MgSO41.5 g、维生素B110 mg，用水补足至1000mL，灭菌制得；所述的大米培养基是通过以下方法配制的：按每280g大米与300mL质量体积比为0.5％g/ml的粗海盐水溶液混合灭菌制得。
本发明的第三个目的是提供化合物photeroids A和/或B，或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物优选为抗肝癌、乳腺癌、神经胶质瘤或非小细胞肺癌药物。
本发明通过实验发现，化合物photeroids A和B对肝癌细胞HepG-2、乳腺癌细胞MCF-7、神经胶质瘤细胞SF-268和非小细胞肺癌细胞A549的IC50值范围为20.0～26.2μM，见表1。阳性对照物阿霉素对以上四种肿瘤细胞株的IC50值分别为1.2、1.5、1.1和1.4μM。此结果表明：本发明的化合物photeroids A和B均具有比较显著的抗肿瘤活性。
表1化合物photeroids A和B的对癌细胞的抑制效果
本发明的第四个目的是提供一种抗肿瘤药物，该抗肿瘤药物包含化合物photeroids A和B中的至少一种，或其药用盐作为活性成分，优选，所述的抗肿瘤药物为抗肝癌、乳腺癌、神经胶质瘤或非小细胞肺癌药物。
本发明的第五个目的是提供海洋真菌Phomopsis tersa FS441在制备化合物photeroids A和/或B中的应用。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明从海洋真菌Phomopsis tersa FS441中分离制备得到化合物photeroids A和B，该类化合物photeroids A和B具有比较显著的抗肿瘤活性，可以用于制备抗肿瘤药物，为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用海洋微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
本发明的海洋真菌Phomopsis tersa FS441已公开于Shanchong Chen,ZhaomingLiu,Haibo Tan,Yuchan Chen,Saini Li,Haohua Li,H.Guo,Shuang Zhu,Hongxin Liu,Weimin Zhang.Tersone A-G,new pyridone alkaloids from the deep-sea fungusPhomopsis tersa.Marine Drugs,2019,17,394.。该菌株本申请人也持有，并保证自申请日起20年内向公众提供。
附图说明
图1是化合物1(photeroidA)的1HNMR谱；
图2是化合物1(photeroidA)的13C NMR谱；
图3是化合物1(photeroidA)的COSY谱；
图4是化合物1(photeroidA)的DEPT谱；
图5是化合物1(photeroidA)的HSQC谱；
图6是化合物1(photeroidA)的HMBC谱；
图7是化合物1(photeroidA)的NOESY谱；
图8是化合物1(photeroidA)的HR-ESIMS谱；
图9是化合物1(photeroidA)的CD谱；
图10是化合物1(photeroidA)的UV谱；
图11是化合物1(photeroidA)的IR谱；
图12是化合物2(photeroidB)的1H NMR谱；
图13是化合物2(photeroidB)的13C NMR谱；
图14是化合物2(photeroidB)的DEPT谱；
图15是化合物2(photeroidB)的COSY谱；
图16是化合物2(photeroidB)的HSQC谱；
图17是化合物2(photeroidB)的HMBC谱；
图18是化合物2(photeroidB)的NOESY谱
图19是化合物2(photeroidB)的HR-ESIMS谱；
图20是化合物2(photeroidB)的CD谱；
图21是化合物2(photeroidB)的UV谱；
图22是化合物2(photeroidB)的IR谱；
图23是化合物1和2的1H-1H COSY和HMBC相关图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
1、海洋真菌Phomopsis tersa FS441的分离纯化和鉴定
本发明的海洋真菌Phomopsis tersa FS441是2016年5月，从印度洋深海沉积物(88°58.640'N,0°00.307'E，水深3000米)中分离得到的，经ITS序列分析鉴定，GenBank基因登录号为：MK592793，经blast比对，同源分析，鉴定该菌株属于Phomopsis属真菌，命名为Phomopsis tersa FS441。
2、Phomopsis tersa FS441的固体发酵
将活化的深海真菌Phomopsis tersa FS441菌丝接种于马铃薯葡萄糖液体培养基(每升培养基是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO43 g、MgSO41.5 g、维生素B110 mg，用水补足至1000mL，灭菌制得)中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液按0.1mL/g大米培养基的接种量接种于大米培养基(该培养基是通过以下方法配制的：将280g大米与300mL质量体积比为0.5％mg/ml的粗海盐水溶液混合，121℃高压灭菌20min，冷却，制得)中，28℃条件下培养30天，制得FS441的固体发酵培养物。
3、化合物photeroids A和/或B的制备
(1)往FS441的固体发酵培养物中加入乙酸乙酯，浸泡提取24小时，重复提取3次，提取液合并后经浓缩后得浸膏(177.9g)。
(2)将步骤(1)得到的浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为10:1，5:1，2:1，1:1，0:1和二氯甲烷-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1分别作为洗脱剂，梯度洗脱，经TLC波层层析，合并主斑点相同的流分合并，共得到7个粗组分Fr.1-Fr.7。收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v展开得Rf＝0.4-0.5的组分Fr.2；收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.3-0.4的组分Fr.3；
将组分Fr.2(15.1g)经硅胶柱色谱，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为30:1，20:1，10:1，5:1，2:1，1:1，0:1作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比10:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝5:1(v/v)展开得Rf＝0.2-0.3的组分Fr.2.4。Fr.2.4再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷-甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1(v/v)展开得Rf＝0.6-0.7的组分Fr.2.4.2，将组分Fr.2.4.2经全制备HPLC在YMC-ODS柱，流动相为体积比100:0的甲醇/水，流速为5mL/min的色谱条件下进行分离，共得到7个组分Fr.2.4.2.1-Fr.2.4.2.7。将Fr.2.4.2.5(保留时间为10min)经进一步的半制备HPLC，使用YMC-ODS柱，流动相为体积比70:30的乙腈/水，流速为2mL/min，收集保留时间为20.6min的洗脱组分，得到化合物2(photeroid B)(20.9mg)。
将组分Fr.3(3.9g)经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯的体积比为10:1，8:1，5:1，2:1，1:1，1:2，0:1进行梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比2:1洗脱的组分Fr.3.5；组分Fr.3.5再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷-甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1(v/v)展开得Rf＝0.5-0.6的组分Fr.3.5.3。将组分Fr.3.5.3经半制备HPLC，使用YMC-ODS柱，流动相为体积比70:30的甲醇/水，流速为2mL/min，收集保留时间为30.9min的洗脱组分，得到化合物1(photeroid A)(11.4mg)。
4、化合物photeroids A和B的结构鉴定
1H-NMR、13C-NMR、HMBC核磁共振谱图用BrukerAdvance-600核磁共振光谱仪测定，以四甲基硅烷(TMS)为内标；ESI-MS数据用VGAutospec-3000型质谱仪测定；紫外光谱用岛津UV-2600分光光度计测定，其结构鉴定如下：
如图1-22所示，图1是化合物1(photeroidA)的1HNMR谱；图2是化合物1(photeroidA)的13C NMR谱；图3是化合物1(photeroid A)的COSY谱；图4是化合物1(photeroid A)的DEPT谱；图5是化合物1(photeroidA)的HSQC谱；图6是化合物1(photeroidA)的HMBC谱；图7是化合物1(photeroidA)的NOESY谱；图8是化合物1(photeroidA)的HR-ESIMS谱；图9是化合物1(photeroid A)的CD谱；图10是化合物1(photeroidA)的UV谱；图11是化合物1(photeroidA)的IR谱；
图12是化合物2(photeroid B)的1H NMR谱；图13是化合物2(photeroid B)的13CNMR谱；图14是化合物2(photeroid B)的DEPT谱；图15是化合物2(photeroidB)的COSY谱；图16是化合物2(photeroid B)的HSQC谱；图17是化合物2(photeroidB)的HMBC谱；图18是化合物2(photeroidB)的NOESY谱图19是化合物2(photeroidB)的HR-ESIMS谱；图20是化合物2(photeroid B)的CD谱；图21是化合物2(photeroidB)的UV谱；图22是化合物2(photeroidB)的IR谱。
化合物1为黄色粉末；根据HRESIMS[M+H]+m/z 357.2432，C23H33O3，计算值为357.2424，确定化合物的分子式为C23H32O3，不饱和度为8；1H-NMR谱显示一个典型的四取代苯环信号[δH 6.17(1H,d,J＝2.4Hz,H-6),6.04(1H,d,J＝2.4Hz,H-8)]以及5个甲基氢信号[δH 1.20(3H,s,H3-18),1.18(3H,s,H3-19),1.64(3H,s,H3-20),1.15(3H,s,H3-21),and2.12(3H,s,H3-22)]。13C-NMR谱以及DEPT谱显示有23个碳信号(表2)，包括7个季碳(包括5个烯基季碳和连个连氧季碳)，7个次甲基，4个亚甲基，以及5个甲基。化合物1的平面结构结构通过进一步分析其COSY、HSQC以及HMBC等二维谱图得以确定(图23)，化合物1的绝对构型是通过计算ECD法得以确定。
化合物2为白色粉末(其核磁数据如表2所示)；根据高分辨质谱(HRESIMS)[M+H]+m/z339.2330，C23H30O2，计算值为339.2319，确定化合物的分子式为C23H30O2，不饱和度为9；通过分析其1D和2D谱图发现化合物2的谱图与化合物1的谱图具有极大的相似度，化合物2应具有化合物1相同的母核结构，通过仔细分析化合物2的HMBC和COSY相关谱图推测出化合物2和化合物1之间的差别主要是化合物1中的异丙醇在化合物2中被一个末端双键所替代。化合物2的绝对构型是通过分析其NOESY谱及计算ECD法进行确定的。
表2化合物1和2的核磁数据(CD3COOD3,600MHz/150MHz,δinppm,Jin Hz)
经过上述方法分离的目标化合物1命名为化合物photeroidA，化合物2命名为化合物photeroid B，化合物photeroidsA和B的结构式如式(I)所示：
实施例2
采用SRB法(Skehan P,Storeng R,Dominic S.New colorimetric cytotoxicityassay for anticancer-drug screening[J].JNatl CanceInst,1990,82:1107–1112.)测试化合物photeroidsA和B的抗肿瘤活性。
1、试验用试剂：将本发明制备的化合物photeroidsA和B用二甲基亚砜(DMSO)溶解得浓度为10mg/mL的母液，再用RPMI-1640培养基稀释至所需浓度。阳性对照为顺铂水溶液。
本实验所用肿瘤细胞株为肝癌细胞HepG-2、乳腺癌细胞MCF-7、神经胶质瘤细胞SF-268和非小细胞肺癌细胞A549。
2、实验方法：取对数生长期的HepG-2、MCF-7、SF-268和A549细胞，用胰酶消化，台盼蓝染色计数，台盼蓝排斥实验检测细胞活力大于95％后，用新鲜RPMI-1640培养基调整细胞浓度为3×104个/mL，细胞接种于96孔板，每孔加入180μL的细胞悬液，并设3个空白孔调零，于37℃、5％CO2培养箱培养24h。待细胞贴壁后，每孔加入20μL一定浓度的上述化合物lithocarols A-F的溶液，阴性对照加20μLRPMI-1640培养基，以顺铂作阳性对照。置于37℃、5％CO2培养箱中培养72h后，加入50μL体积分数为50％的冷三氯醋酸水溶液固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由体积分数1％冰醋酸水溶液配制的磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)4mg/mL溶液100μL/孔，室温中染色30min，去上清，用1％冰醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入200μL/孔，浓度为10mmol/mL的Tris溶液，用酶标仪测定570nm处的吸光值(A)，用以下公式计算药物对细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率(％)＝(1-A样品组/A对照组)×100％。
3、实验结果：本发明制备的化合物photeroidsA和B对四株肿瘤细胞的细胞毒性如表1所示。此结果表明：本发明的化合物photeroids A和B具有比较显著的抗肿瘤活性，因此，本发明为研究与开发新的抗肿瘤药物提供了候选化合物，为开发利用深海微生物来源的天然活性物质提供了科学依据。
表1化合物photeroids A和B的对癌细胞的抑制效果
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.如式(I)所示的任一化合物：
其中，1为化合物photeroid A，2为化合物photeroid B。
2.一种权利要求1所述的化合物photeroid A和B的制备方法，其特征在于，所述的化合物photeroid A和B是从海洋真菌Phomopsis tersa FS441的发酵培养物中分离制备得到的。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物，用乙酸乙酯萃取该固体发酵培养物，将乙酸乙酯萃取液经浓缩后得浸膏；
(2)浸膏经过硅胶柱层析，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为10:1，5:1，2:1，1:1，0:1和二氯甲烷-甲醇以体积比为10:1，5:1，0:1分别作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝5:1v/v展开得Rf＝0.4-0.5的组分Fr.2；收集石油醚-乙酸乙酯体积比5:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1v/v展开得Rf＝0.3-0.4的组分Fr.3；
将组分Fr.2经硅胶柱色谱，用石油醚-乙酸乙酯以体积比为30:1，20:1，10:1，5:1，2:1，1:1，0:1作为洗脱剂，梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比10:1洗脱获得的且经TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝5:1(v/v)展开得Rf＝0.2-0.3的组分Fr.2.4，Fr.2.4再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷-甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1(v/v)展开得Rf＝0.6-0.7的组分Fr.2.4.2，将组分Fr.2.4.2用HPLC分离纯化，得到化合物photeroidB；
将组分Fr.3经硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯的体积比为10:1，8:1，5:1，2:1，1:1，1:2，0:1进行梯度洗脱，收集石油醚-乙酸乙酯体积比2:1洗脱的组分Fr.3.5；组分Fr.3.5再经凝胶柱层析Sephadex LH-20，以二氯甲烷-甲醇体积比1:1作为洗脱剂洗脱，收集TLC薄层层析以正己烷：乙酸乙酯＝2:1(v/v)展开得Rf＝0.5-0.6的组分Fr.3.5.3。Fr.3.5.3用HPLC分离纯化，得到化合物photeroid A。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的将组分Fr.2.4.2用HPLC分离纯化具体为：将组分Fr.2.4.2经全制备HPLC在YMC-ODS柱，流动相为体积比100:0的甲醇/水，流速为5mL/min的色谱条件下进行分离，收集保留时间10min的将Fr.2.4.2.5，经进一步的半制备HPLC，使用YMC-ODS柱，流动相为体积比70:30的乙腈/水，流速为2mL/min，收集保留时间为20.6min的洗脱组分，得到化合物photeroid B。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的将组分Fr.3.5.3用HPLC分离纯化具体为：将组分Fr.3.5.3经半制备HPLC，使用YMC-ODS柱，流动相为体积比70:30的甲醇/水，流速为2mL/min，收集保留时间为30.9min的洗脱组分，得到化合物photeroid A。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)制备海洋真菌Phomopsis tersa FS441的固体发酵培养物具体步骤为：挑取FS441的菌丝接种于马铃薯葡萄糖液体培养基中，在28℃、120r/min条件下培养5天，制得种子液，然后将种子液按0.1mL/g的接种量接种于大米培养基中，28℃条件下培养30天，制得FS441的固体发酵培养物，所述的马铃薯葡萄糖液体培养基，每升是通过以下方法配制的：用500mL的纯水煮200g的马铃薯，煮沸20min，过滤得马铃薯汁，再加入葡萄糖20g、KH2PO4 3g、MgSO41.5g、维生素B1 10mg，用水补足至1000mL，灭菌制得；所述的大米培养基是通过以下方法配制的：按每280g大米与300mL质量体积比为0.5％g/ml的粗海盐水溶液混合灭菌制得。
7.权利要求1所述的化合物photeroids A和/或B，或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗肝癌、乳腺癌、神经胶质瘤或非小细胞肺癌药物。
9.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含化合物photeroids A和/或B，或其药用盐作为活性成分。
10.海洋真菌Phomopsis tersa FS441在制备化合物photeroids A和/或B中的应用。
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