CN110590660B - 一种喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 - Google Patents

一种喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型（EV71）的应用。属于医药技术领域。具体以2‑氯喹啉‑4‑甲酰胺类衍生物与醇类化合物发生取代反应，从而制备了一系列喹啉甲酰胺类化合物。所述的喹啉甲酰胺类化合物具有抗肠道病毒71型的活性，其对细胞的毒性小，可以作为新的抗EV71药物进行开发，具有广泛的应用前景。

Description

一种喹啉甲酰胺类化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种喹啉甲酰胺化合物及其制备方法与抗肠道病毒71型的应用。
背景技术
人肠道病毒71(EV71)是无包膜的单链RNA病毒，属于小核糖核酸病毒科。EV71病毒可被划分为三种基因型(A、B、C)，这三种基因型根据结构蛋白VP1中的序列不同又可细分为十一种亚型。A基因型只包含原种菌株(BrCr)，B基因型和C基因型各包含五种亚型(B1-B5、C1-C5)。目前在我国流行的EV71亚型主要为C4基因型。
EV71，1969年首次从患有脑炎的婴儿的粪便中分离出来，是手足口病(HFMD)的主要致病因子，主要发生在幼儿身上，引起以发热和手、足、口腔等部位的皮疹、疱疹为主要特征的急性传染病，对新生儿生命健康造成严重威胁。此外，它还可能导致严重的神经系统疾病，如急性脑炎，急性弛缓性麻痹和心肺功能衰竭。到目前为止，EV71感染爆发情况在欧洲和亚太地区多有报道，并且在最近几年爆发的尤为频繁。据不完全统计，EV71在2008年至2012年期间在中国造成了约700万例病例的发生，其导致的手足口病已经成为一个不容忽视的公共卫生问题。因此，开发用于治疗HFMD的EV71抑制剂已经刻不容缓。
EV71病毒颗粒为二十面体结构，由四个不同结构蛋白(VP1-VP4)的60个拷贝组成，编码区可分为三个部分，即P1，P2和P3区。P1编码四种重要的结构蛋白(VP1-VP4)，P2和P3区编码七种非结构蛋白，包括2A-2C和3A-3D，它们对于病毒的复制周期发挥着重要作用。因此，这些重要的病毒蛋白对于指导抗肠道病毒药物的发现具有重大意义。如病毒衣壳蛋白抑制剂pleconaril(普利康拉利)，3C蛋白酶抑制剂rupintrivir(芦平曲韦)，3D聚合酶抑制剂gemcitabine(吉西他滨)和PI4KB抑制剂enviroxime(恩韦肟)均已达到临床前或早期临床开发阶段，但由于抗病毒疗效有限或安全性问题，它们止步于临床研究阶段，无法真正应用于市场。因此合成一系列新型结构骨架的EV71小分子抑制剂是十分有必要的。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术存在的不足而提供下述通式(I)所示的喹啉甲酰胺类化合物，所述的喹啉甲酰胺类化合物具有抗EV71的活性，可以作为新的抗EV71药物进行开发，具有广泛的应用前景。
本发明另一目的是提供下述通式(I)所示的喹啉甲酰胺类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
第一方面，提供一种通式(I)所示的喹啉甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，
Figure BDA0002210873120000021
其中，
R1为
Figure BDA0002210873120000022
R2为
Figure BDA0002210873120000023
Figure BDA0002210873120000024
优选地，本发明提供了如下表1所示的化合物：
表1
Figure BDA0002210873120000025
Figure BDA0002210873120000031
更进一步地，本发明提供以下化合物：2-丁氧基-N-(2-(二乙基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-1)、N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-(戊氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-2)、N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-(己氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-3)、N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-乙氧基喹啉-4-甲酰胺(I-4)、N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-丙氧基-4-甲酰胺(I-5)、2-丁氧基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-6)、N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(戊氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-7)、N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(己氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-8)、2-乙氧基-N-(丙基)喹啉-4-甲酰胺(I-9)、2-丁氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-14)、2-丁氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-15)。
本发明通过体外抗EV71活性实验，发现上述喹啉甲酰胺类化合物可以用于制备EV71型药物。
第二方面，本发明提供上述任意一种喹啉甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗肠道病毒71型的药物中的应用。
第三方面，提供一种抗肠道病毒71型的药用组合物，包含上述喹啉甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
第四方面，提供通式(I)所示喹啉甲酰胺类化合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物与醇类化合物于N,N-二甲基甲酰胺溶剂中发生取代反应，生成终产物喹啉甲酰胺类化合物，
Figure BDA0002210873120000041
R1为烷基、卤素取代基、取代胺类或芳香杂环胺类基团中的任一种；R2为烷基、取代烷基或芳香杂环类基团中的任一种。
优选的，上述通式(I)所示喹啉甲酰胺类化合物的制备方法中2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物、醇类化合物、NaH、KI的物质的量之比为1:2.5:2.7:1。
本发明涉及的通式(I)所示喹啉甲酰胺类化合物，可以有效抑制EV71的活性，其对细胞的毒性小，可用于制备抗EV71的药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】2-氯喹啉-4-甲酰氯II-2的制备
通过下式i所示反应合成得到2-氯喹啉-4-甲酰氯。
Figure BDA0002210873120000051
将2-氯喹啉-4-羧酸(100mg,0.482mmol)加入25mL圆底烧瓶中，边搅拌边加入5mLDCM溶液和2滴DMF溶液。充分搅拌后滴加0.088mL二氯亚砜溶液，加毕，将其加热至55℃，回流4小时至反应溶液澄清。取两滴反应液置于EP管中，加入0.5mL甲醇溶液淬灭反应，TLC监测反应进度。反应结束后直接旋干进行下一步反应。
【实施例2】2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物II-4a-h的制备
通过下式ii所示反应合成得到2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物II-4a-h。
Figure BDA0002210873120000052
以2-氯-N-(2-(二乙基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺II-4a的制备为例：将N,N-二乙基乙二胺(61.6mg，0.530mmol)II-3a加入25mL圆底烧瓶中，冰浴条件下加入5mL DCM和三乙胺溶液(0.1mL，0.646mmol)，冰浴搅拌15分钟。将实施例1中旋干的2-氯喹啉-4-甲酰氯(143.8mg，0.636mmol)溶于2mL DCM中，冰浴下滴加入原反应液中，滴加完毕后撤去冰浴，室温反应过夜。反应完毕，旋干反应液，柱层析分离得到2-氯-N-(2-(二乙基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺II-4a，淡黄色固体138.6mg，产率为94％。
其他2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物II-4b-h的制备方法同上。
【实施例3】本发明喹啉甲酰胺类化合物II-6-a-q的制备
通过下式iii所示反应合成得到喹啉甲酰胺类化合物。
Figure BDA0002210873120000061
Figure BDA0002210873120000062
将氢化钠(21.2mg,0.883mmol)加入25mL圆底烧瓶中，抽真空通入氩气，冰浴条件下加入3mL DMF。将正丁醇(60.6mg,0.818mmol)溶于1mL DMF中，加入原反应液中，加毕，撤去冰浴，常温搅拌30分钟。将II-4a(100mg,0.327mmol)与碘化钾(54.28mg,0.327mmol)分别溶于1mL DMF中，依次加入原反应溶液中。加毕，80℃反应72小时。TLC监测反应，反应结束后加水淬灭，3×30mL乙酸乙酯萃取，10mL饱和食盐水水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析可得到产物2-丁氧基-N-(2-(二乙基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺II-6a，淡黄色固体76mg，产率为44.4％。
(1)2-丁氧基-N-(2-(二乙基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-1)的制备
以化合物6a 2-丁氧基-N-(2-(二乙基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺的制备为例，具体步骤如下：将氢化钠(21.2mg,0.883mmol)加入25mL圆底烧瓶中，抽真空通入氩气，冰浴条件下加入3mL DMF。将正丁醇(60.6mg,0.818mmol)溶于1mL DMF中，加入原反应液中，加毕，撤去冰浴，常温搅拌30分钟。将II-4a(100mg,0.327mmol)与碘化钾(54.28mg,0.327mmol)分别溶于1mL DMF中，依次加入原反应溶液中。加毕，80℃反应72小时。TLC监测反应，反应结束后加水淬灭，3×30mL乙酸乙酯萃取，10mL饱和食盐水水洗后用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析可得到纯的黄色固体化合物2-丁氧基-N-(2-(二乙基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺II-6a，产率为44.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),6.78(s,J＝5.6Hz,1H),4.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.59(q,J＝5.6Hz,2H),2.70(t,J＝6.0Hz,2H),2.58(q,J＝7.1Hz,4H),1.89–1.76(m,2H),1.55–1.49(m,J＝7.4Hz,2H),1.02(t,J＝7.3,2.5Hz,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,161.6,147.3,145.1,129.9,127.6,125.3,124.6,121.6,111.2,66.0,51.2,46.6,37.4,31.0,19.3,13.9,11.7.
(2)N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-(戊氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-2)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3a，带R2的醇类化合物为正戊醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为12.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(t,J＝8.5,6.8,1.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.13(s,1H),6.97(s,J＝1.6Hz,1H),4.47(t,J＝6.7,1.6Hz,2H),3.63–3.56(m,J＝7.2,3.9Hz,2H),2.79–2.70(m,2H),2.63(q,J＝7.0,3.5Hz,4H),1.83(q,J＝7.0Hz,2H),1.52–1.38(m,J＝15.2,8.4,2.6Hz,4H),1.05(t,J＝7.2,1.7Hz,6H),0.95(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.6,147.3,144.9,129.9,127.6,125.3,124.5,121.5,111.3,66.3,51.2,46.7,37.1,28.6,28.3,22.5,14.0,11.3.
(3)N-(2-(二乙基氨基)乙基)-2-(己氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-3)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3a，带R2的醇类化合物为正己醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为12.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.89–7.82(d,1H),7.64(t,J＝8.4,6.8,1.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.6,6.7,1.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.8(s,1H),4.48(t,J＝6.7Hz,2H),3.57(q,J＝5.6Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(q,J＝7.1Hz,4H),1.90–1.75(m,J＝6.9Hz,2H),1.56–1.45(m,2H),1.43–1.34(m,J＝6.6,2.9Hz,4H),1.02(t,J＝7.1Hz,6H),0.96–0.86(t,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,161.6,147.3,145.1,129.9,127.6,125.3,124.6,121.6,111.2,66.3,51.2,46.6,37.4,31.6,28.9,25.8,22.6,14.1,11.7.
(4)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-乙氧基喹啉-4-甲酰胺(I-4)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3b，带R2的醇类化合物为乙醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为16.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.40(t,1H),6.97(s,1H),6.83(s,1H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),3.59(q,J＝5.6Hz,2H),2.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.26(s,6H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.3,147.3,144.9,130.0,127.6,125.3,124.6,121.6,111.2,62.0,57.5,45.1,37.2,14.5.
(5)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-丙氧基-4-甲酰胺(I-5)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3b，带R2的醇类化合物为正丙醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为12.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(t,J＝8.4,6.8,1.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6,6.8,1.4Hz,1H),6.98(s,J＝1.5Hz,1H),6.80(s,J＝5.1Hz,1H),4.45(t,J＝6.7,1.4Hz,2H),3.59(q,J＝6.7,5.7Hz,2H),2.54(t,J＝5.9,1.6Hz,2H),2.26(s,J＝1.5Hz,6H),1.94–1.81(m,J＝7.1Hz,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.5,147.3,144.9,130.0,127.6,125.3,124.6,121.6,111.2,67.8,57.5,45.1,37.2,22.3,10.6.
(6)2-丁氧基-N-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-6)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3b，带R2的醇类化合物为正丁醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为40.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(t,J＝8.5,6.9,1.5Hz,1H),7.43(t,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.73(s,1H),4.50(t,J＝6.7Hz,2H),3.61(q,J＝5.5Hz,2H),2.56(t,J＝5.9Hz,2H),1.86(d,J＝9.6Hz,1H),1.81(d,J＝6.7Hz,1H),1.58–1.48(m,J＝7.4Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,161.5,147.3,144.9,129.9,127.6,125.3,124.6,121.6,111.2,66.0,57.5,45.1,37.2,31.1,19.3,13.9.
(7)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(戊氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-7)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3b，带R2的醇类化合物为正戊醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为21.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.68–7.58(t,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.85(s,J＝5.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.7Hz,2H),3.58(q,J＝5.6Hz,2H),2.55(t,J＝5.9Hz,2H),2.26(s,6H),1.88–1.77(m,J＝6.9Hz,2H),1.53–1.36(m,J＝21.3,14.8,7.7Hz,4H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.5,147.3,144.8,129.9,127.6,125.3,124.6,121.5,111.3,66.3,57.5,45.0,37.1,28.7,28.3,22.5,14.1.
(8)N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(己氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-8)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3b，带R2的醇类化合物为正己醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为11.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22–8.03(d,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(t,1H),7.41(t,J＝6.9,3.6Hz,1H),6.98(s,J＝2.4Hz,1H),6.85–6.52(s,1H),4.48(t,J＝6.7,1.8Hz,2H),3.64–3.55(m,J＝7.6,3.6Hz,2H),2.52–1.58(m,J＝6.2,2.9Hz,2H),2.26(s,J＝2.1Hz,6H),1.91–1.67(m,2H),1.54–1.45(m,J＝7.8Hz,2H),1.42–1.34(m,J＝7.5,3.7Hz,4H),1.05–0.71(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.5,147.3,144.9,129.9,127.6,125.3,124.6,121.6,111.3,66.3,57.5,45.1,37.2,31.6,28.9,25.8,22.6,14.1.
(9)2-乙氧基-N-(丙基)喹啉-4-甲酰胺(I-9)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3c，带R2的醇类化合物为乙醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为67.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝9.1,4.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.65(t,1H),7.39(t,J＝7.8,2.9Hz,1H),6.90(s,J＝4.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.53(q,J＝7.2,1.7Hz,2H),3.49–3.41(m,J＝12.9,6.5,5.6Hz,2H),1.70–1.60(m,J＝10.3,7.2,3.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.4,2.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.3,147.2,145.1,130.0,127.6,125.2,124.6,121.5,111.0,62.0,41.7,22.8,14.5,11.4.
(10)2-丙氧基-N-(丙基)喹啉-4-甲酰胺(I-10)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3c，带R2的醇类化合物为正丙醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为72.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.64(t,J＝8.3,6.9,1.5Hz,1H),7.39(t,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.22(s,J＝6.2Hz,1H),4.43(t,J＝6.7Hz,2H),3.46(q,J＝7.5,6.1Hz,2H),1.91–1.81(m,J＝7.2Hz,2H),1.72–1.63(m,J＝7.3Hz,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.5,147.2,145.1,130.0,127.6,125.2,124.6,121.5,111.0,67.8,41.7,22.9,22.3,11.4,10.6.
(11)2-乙氧基-N-(异丁基)喹啉-4-甲酰胺(I-11)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3d，带R2的醇类化合物为乙醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为46.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.64(t,J＝8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.40(t,J＝8.1,6.9,1.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.23(s,J＝6.5Hz,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),3.33(t,J＝6.5Hz,2H),1.97–1.85(m,J＝6.8Hz,1H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.3,147.3,145.2,130.0,127.6,125.2,124.7,121.5,110.9,62.0,47.2,28.6,20.1,14.5.
(12)N-异丁基-2-(丙氧基)喹啉-4-甲酰胺(I-12)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3d，带R2的醇类化合物为正丙醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为19.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.64(t,J＝8.5,6.8,1.5Hz,1H),7.40(t,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),6.94(s,1H),6.22(s,J＝6.2Hz,1H),4.44(t,J＝6.7Hz,2H),3.34(t,J＝6.5Hz,2H),1.97–1.90(m,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.90–1.81(m,J＝14.3,7.3Hz,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.5,147.2,145.3,130.1,127.5,125.2,124.7,121.5,110.9,67.9,47.3,28.6,22.3,20.2,10.6.
(13)N-异丁基-2-异丙氧基喹啉-4-甲酰胺(I-13)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3d，带R2的醇类化合物为异丙醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为28.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.61(t,J＝8.5,7.0,1.4Hz,1H),7.35(t,J＝8.1,6.8,1.3Hz,1H),6.86(s,1H),6.41(s,J＝4.7Hz,1H),5.62–5.54(m,J＝6.2Hz,1H),3.25(t,J＝6.5Hz,2H),1.91–1.82(m,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.41(d,J＝6.2Hz,6H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,160.8,147.3,145.1,129.9,127.5,125.2,124.5,121.3,111.5,68.4,47.2,28.6,22.0,20.1.
(14)2-丁氧基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-14)的制备带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3e，带R2的醇类化合物为正丁醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为26.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),7.21(s,1H),7.01(s,1H),4.48(t,J＝6.6Hz,2H),3.67(q,J＝5.9,2.9Hz,2H),2.84(t,2H),2.69(d,J＝5.8Hz,4H),1.83(q,J＝7.9,7.2Hz,6H),1.58–1.47(m,J＝7.4Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,161.6,147.3,144.7,129.9,127.6,125.3,124.6,121.6,111.4,66.0,54.5,53.9,38.1,31.0,23.4,19.3,13.9.
(15)2-丁氧基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹啉-4-甲酰胺(I-15)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3f，带R2的醇类化合物为正丁醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为45.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.66–7.58(t,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.89(s,J＝5.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.7Hz,2H),3.56(q,J＝5.7Hz,2H),2.53(t,J＝6.1Hz,2H),2.40(s,4H),1.89–1.73(m,2H),1.60–1.49(m,J＝7.3,6.2Hz,6H),1.43(q,J＝5.8Hz,2H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1,161.6,147.3,145.0,129.9,127.6,125.3,124.5,121.5,111.3,66.0,57.0,54.3,36.6,31.0,25.9,24.3,19.3,13.9.
(16)2-丁氧基-N-(3-(二甲基氨基)丙基)喹啉-4-甲酰胺(I-16)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3g，带R2的醇类化合物为正丁醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为18.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝8.2Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),6.94(s,1H),4.48(t,J＝6.7Hz,1H),3.59(q,J＝5.8Hz,1H),2.50(t,J＝6.2Hz,1H),2.22(s,3H),1.86–1.77(m,J＝6.3,5.7Hz,2H),1.58–1.39(m,1H),1.00(t,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,161.6,147.3,145.2,129.9,127.5,125.4,124.5,121.6,111.1,66.0,58.7,45.2,40.1,31.0,25.5,19.3,13.9.
(17)2-丁氧基-N-(3-(二乙基氨基)丙基)喹啉-4-甲酰胺(I-17)的制备
带R1的2-氯喹啉-4-甲酰胺类衍生物为II-3h，带R2的醇类化合物为正丁醇，参照(1)中的方法制备目标化合物，产物为黄色固体，产率为20.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(s,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝2.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.62(d,J＝6.1Hz,2H),2.72(s,2H),2.63–2.51(m,4H),1.92–1.84(m,2H),1.80(q,J＝7.0Hz,2H),1.53–1.48(m,J＝7.4Hz,2H),1.01(d,J＝7.4Hz,3H),0.97(t,J＝5.4Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.2,161.6,147.3,145.0,129.9,127.5,125.4,124.5,121.6,111.2,65.9,46.4,39.9,31.0,24.6,19.3,13.9,10.6.
以上合成的本发明的目标化合物I-1至I-17的化学结构见表1。
【实施例4】喹啉甲酰胺类化合物生物活性测试
(1)喹啉甲酰胺类化合物体外抗EV71活性：
首先，向铺满RD细胞的96孔板中加入EV71病毒与不同稀释度的药物的混合物，面积比为80％，每个稀释度8个重复孔。37℃恒温条件下培养24–48小时病毒对照组细胞完全病变后，加入20μL MTS/PMS混合溶液，37℃恒温条件下继续培养4小时。用酶标仪测定490nm下的OD值。化合物的抑制率(％)＝[1-(E-N)/(P-N)]×100，其中“E”代表实验组的OD值，“P”代表阳性对照组的OD值，“N”代表阴性对照组的OD值。细胞病变程度可以体现药物对病毒的抑制程度。半数抑制浓度(EC50)是抗病毒活性的指标。
(2)喹啉甲酰胺类化合物细胞毒性测定：
Cell Counting Kit-8简称CCK-8试剂盒，是一种基于WST-8(化学名：2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的快速高灵敏度检测试剂盒。工作原理为：在电子耦合试剂存在的情况下，可以被线粒体内的脱氢酶还原生成高度水溶性的橙黄色的甲臜产物(formazan)。颜色的深浅与细胞的增殖成正比，与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450nM波长处测定OD值，间接反映活细胞数量。
首先，向铺满RD细胞的96孔板中，24小时后加入不同稀释度的药物。37℃恒温条件下培养8-24小时后，加入20μL MTS/PMS混合溶液，37℃恒温条件下继续培养4小时。用酶标仪测定450nm下的OD值。化合物的抑制率(％)＝[1-(E-N)/(P-N)]×100，其中“E”代表实验组的OD值，“P”代表阳性对照组的OD值，“N”代表阴性对照组的OD值。半数抑制浓度(CC50)是化合物细胞毒性的指标。
本发明以恩韦肟对照，对合成的17个化合物进行细胞毒性和抗EV71活性检查，并计算了化合物的选择性指数SI，结果见表2。
表2本发明合成的目标化合物I1-17抗EV71活性和细胞毒性的结果
Figure BDA0002210873120000131
Figure BDA0002210873120000141
上述实验结果表明：合成的大多数喹啉甲酰胺类化合物都具有较好抗EV71活性，例如化合物I-1(EC50＝2.275μM,SI>42.7)、I-4(EC50＝3.625μM,SI＝31.9)、I-5(EC50＝1.581μM,SI>70.0)、I-6(EC50＝1.238μM,SI＝85.4)、I-7(EC50＝1.581μM,SI＝48.0)、I-9(EC50＝2.016μM,SI>34.8)、I-14(EC50＝1.525μM,SI>64.1)、I-15(EC50＝1.465μM,SI>64.0)等，尤其是化合物I-5、I-6、I-14、I-15均显示了较低的微摩尔水平的抗EV71病毒活性和较高的选择性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种喹啉甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其特征在于，所述喹啉甲酰胺类化合物为2-丁氧基-N-（2-（哌啶-1-基）乙基）喹啉-4-甲酰胺。
2.一种喹啉甲酰胺类化合物或其药理或生理上可接受的盐在制备抗肠道病毒71型的药物中的应用，其特征在于，所述喹啉甲酰胺类化合物选自2-丁氧基-N-（2-（二乙基氨基）乙基）喹啉-4-甲酰胺、N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-乙氧基喹啉-4-甲酰胺、N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-丙氧基-4-甲酰胺、2-丁氧基-N-（2-（二甲基氨基）乙基）喹啉-4-甲酰胺、N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-（戊氧基）喹啉-4-甲酰胺、N-（2-（二甲基氨基）乙基）-2-（己氧基）喹啉-4-甲酰胺、2-乙氧基-N-（丙基）喹啉-4-甲酰胺、2-丁氧基-N-（2-（吡咯烷-1-基）乙基）喹啉-4-甲酰胺、2-丁氧基-N-（2-（哌啶-1-基）乙基）喹啉-4-甲酰胺。
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