CN110585226B - 金线莲苷在制备改善认知功能障碍的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了金线莲苷或其药学上可接受的盐在制备改善认知功能障碍的药物中的用途。金线莲苷或其药学上可接受的盐能够有效防治多种认知功能障碍疾病。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制药用途，具体来说，涉及金线莲苷或其药学上可接受的盐在制备改善认知功能障碍的药物中的用途。
背景技术
认知功能障碍是一大类由于各种因素导致学习和记忆等认知功能长期持续降低的症状，具体是指与学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起严重学习、记忆障碍，同时伴有失语、失用、失认、失行等改变的病理过程。临床上以认知功能障碍为主要症状的疾病主要包括阿尔兹海默病、帕金森病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症等。这些病人主要的特征为学习、记忆等认知能力降低。随着病程加重，认知功能障碍导致这些病人逐渐丧失生活自理能力，病人的生活质量显著降低，并且给家属带来极大负担。目前临床上尚无能有效治疗认知功能障碍的药物，患者预后不理想，康复效果差。
金线莲苷是从兰科开唇兰属植物金线莲中提取得到的化学成分，药理研究表明其具有降血糖、降血脂、保肝护肝、改善骨质疏松等作用，但尚未发现其对认知功能障碍具有任何作用的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供金线莲苷或其药学上可接受的盐的新的制药用途。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的。
本发明提供金线莲苷或其药学上可接受的盐在制备改善认知功能障碍的药物中的用途。
本发明提供金线莲苷或其药学上可接受的盐在制备防治认知功能障碍疾病的药物中的用途。
根据本发明的用途，优选地，所述认知功能障碍疾病选自阿尔兹海默病、帕金森病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症中的任一种。
根据本发明的用途，优选地，所述认知功能障碍疾病选自阿尔兹海默病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症中的任一种。
根据本发明的用途，优选地，所述药物含有：
A. 金线莲苷或其药学上可接受的盐，和
B. 药学上可接受的辅料。
根据本发明的用途，优选地，所述药物以所述金线莲苷或其药学上可接受的盐作为唯一药学活性成分。
根据本发明的用途，优选地，所述药物除了含有金线莲苷或其药学上可接受的盐，还含有其他用于改善认知功能障碍的药学活性成分。
根据本发明的用途，优选地，所述药物的剂型为口服剂型。
金线莲苷或其药学上可接受的盐能够明显改善认知功能障碍，进而对认知功能障碍疾病如阿尔兹海默病（AD）、帕金森病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症等具有防治作用。通过对认知功能障碍疾病——阿尔茨海默病、重度抑郁症、缺血再灌注致认知损伤的动物模型进行学习认知功能实验发现，金线莲苷能够有效改善动物模型的学习认知功能，对认知功能障碍疾病具有确切的防治作用。
附图说明
图1为实施例3中新物体识别实验箱子内设置A、B两物体的示意图。
图2为实施例3中新物体识别实验箱子内以C物体代替B物体后的示意图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步的说明。
认知功能障碍是一大类由于各种因素导致学习和记忆等认知功能长期持续降低的症状，具体是指与学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，从而引起严重学习、记忆障碍，同时伴有失语、失用、失认、失行等改变的病理过程。临床上以认知功能障碍为主要症状之一的疾病主要包括阿尔兹海默病、帕金森病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症等。
本发明中，金线莲苷的化学结构如式Ⅰ所示：
本发明中，金线莲苷的药学上可接受的盐可以为糖苷上的羟基氢被金属离子部分或全部取代后形成的盐。优选地，所述金属离子为钠离子或钾离子。
本发明中，金线莲苷或其药学上可接受的盐对认知功能障碍具有明显的改善作用。因此，本发明提供金线莲苷或其药学上可接受的盐在制备改善认知功能障碍的药物中的用途。
本发明中，认知功能障碍疾病是指以认知功能障碍为主要症状之一的疾病，金线莲苷或其药学上可接受的盐对这些疾病的认知功能障碍症状具有明显的改善作用，因而能够防治这些疾病。因此，本发明还提供金线莲苷或其药学上可接受的盐在制备防治认知功能障碍疾病的药物中的用途。
本发明中，所述认知功能障碍疾病选自阿尔兹海默病、帕金森病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症中的任一种。优选地，所述阿尔兹海默病、帕金森病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍或重度抑郁症的患者具有认知功能障碍的症状。更优选地，所述认知功能障碍疾病选自阿尔兹海默病、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症中的任一种。
本发明中，所述药物含有金线莲苷或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
根据本发明的一个实施方式，所述药物以所述金线莲苷或其药学上可接受的盐作为唯一的药学活性成分。
根据本发明的另一个实施方式，所述药物除了含有金线莲苷或其药学上可接受的盐，还含有其他用于改善认知功能障碍的药学活性成分。
本发明中，所述药物剂型不限，例如可以为口服剂型或注射剂型，并优选为口服剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。
金线莲苷或其药学上可接受的盐能够明显改善认知功能障碍，进而对认知功能障碍疾病如阿尔兹海默病、帕金森病、血管性痴呆、卒中后认知功能障碍和重度抑郁症等具有防治作用。通过对认知功能障碍疾病——阿尔茨海默病、重度抑郁症、缺血再灌注致认知损伤的动物模型作为实例，进行学习认知功能实验发现，金线莲苷能够有效改善动物模型的学习认知功能，对认知功能障碍疾病具有确切的防治作用。
以下通过具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1 金线莲苷改善痴呆模型小鼠学习认知能力实验
采用东莨菪碱制备痴呆模型，该模型为药物制备阿尔兹海默病动物模型的一种十分常用的模型。截至2019年11月2日，在PUBMED数据库中，应用该方法制备痴呆模型的文章达1620篇；具体例如SCI期刊论文《A novel chalcone derivative as Nrf2 activatorattenuates learning and memory impairment in a scopolamine-induced mousemodel》。该模型靶向胆碱能神经元，能够模拟阿尔兹海默病胆碱能神经元活性降低导致学习于记忆能力减低的症状，有效造成动物认知功能减退，从而模拟阿尔茨海默病患者的认知功能障碍状态。
分组与给药：取3月龄的C57小鼠，随机分为空白组、模型组、金线莲苷1组（20mg/kg）和金线莲苷2组（50mg/kg），每组10只。空白组和模型组每天灌胃生理盐水，200ul/只；金线莲苷组1和金线莲苷组2每天分别按照20mg/kg和50mg/kg剂量灌胃给予金线莲苷，连续10天。
东莨菪碱痴呆模型建立：给药第4天开始，除空白组外，其余各组每次灌胃给药1h后，腹腔注射氢溴酸东莨菪碱（2.0mg/kg，上海禾丰制药有限公司生产）进行造模。注射20min后进行Y迷宫测试。
Y迷宫测试方法步骤：①测试前将小鼠放入行为学实验室适应30分钟。②测试时，将小鼠从一个臂放入Y迷宫，启动动物行为分析程序（Any-maze）记录小鼠5分钟的自发活动，分析小鼠总的臂进入次数（任意两臂间）及小鼠依次（后一次进入臂与前一次出来的臂为不同臂，如正确为A-B-C-A，错误为A-B-C-B）进入3个臂的次数。依次进入3个臂的次数占总的臂进入次数的百分比越大，则表明记忆能力越好。每相邻两只小鼠测试之间用70%乙醇将仪器清理干净。
实验结果见表1。与空白组相比，单纯东莨菪碱模型组小鼠的正确率极显著下降，而给予金线莲苷则显著改善了由于东莨菪碱导致的正确率下降。
表1 各组小鼠Y迷宫正确率（x̅±SD）比较
注：##表示与空白组相比，差异极显著（P<0.01）；
*表示与模型组相比，差异显著（P<0.05）；
**表示与模型组相比，差异极显著（P<0.01）。
实施例2 金线莲苷改善重度抑郁症模型小鼠学习记忆能力
采用慢性不可预测性轻度应激法（Chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）制备重度抑郁症模型。该方法为本领域制备重度抑郁症模型最常用的方法，截至2019年11月2日，在PUBMED数据库中检索到至少539篇论文应用该方法制备重度抑郁症模型；具体如SCI论文《The enriched environment ameliorates chronic unpredictable mildstress-induced depressive-like behaviors and cognitive impairment byactivating the SIRT1/miR-134 signaling pathway in hippocampus》。该方法制备的重度抑郁症模型具有稳定性好，重复性高的特点，能够成功稳定地造成动物处于重度抑郁状态，认知功能明显减退。
分组与给药：取3月龄的C57小鼠，随机分为空白组、模型组、金线莲苷1组（20mg/kg）和金线莲苷2组（50mg/kg），每组15只。空白组和模型组每天灌胃生理盐水，200ul/只；金线莲苷组1和金线莲苷组2每天分别按照20mg/kg和50mg/kg剂量灌胃给予金线莲苷，连续给药35天。
重度抑郁症模型：采用慢性不可预测性轻度应激模型制备重度抑郁症模型。除空白对照组，其余各组小鼠从给药第一天开始，每天随机采用：潮湿垫料、饥饿、昼夜节律紊乱、鼠笼倾斜、强迫游泳等五种压力刺激，连续刺激35天后，每组随机抽取10只进行Y迷宫测试，方法同实施例1的“Y迷宫测试方法”。
实验结果见表2。与空白对照组相比，重度抑郁症模型组小鼠的正确率显著下降，而给予金线莲苷则显著改善了由于重度抑郁导致的正确率下降。
表2 各组小鼠Y迷宫正确率（x̅±SD）比较
注：##表示与空白组相比，差异极显著（P<0.01）；
*表示与模型组相比，差异显著（P<0.05）；
**表示与模型组相比，差异极显著（P<0.01）。
实施例3-金线莲苷改善缺血再灌注致认知损伤实验
采用大脑中动脉阻塞法制备缺血再灌注模型，该模型为本领域的一种常用模型，应用普遍，如在PUBMED数据库中检索到至少129篇研究论文采用该方法制备缺血再灌注致认知损伤模型。该模型通过特异性导致局部脑组织缺血，导致单侧海马和纹状体等脑区损伤，造成动物学习和记忆能力降低，认知功能明显减退。
分组与给药：取6月龄的C57小鼠，随机分为空白组、模型组、金线莲苷1组（20mg/kg）和金线莲苷2组（50mg/kg），每组15只。空白组和模型组每天灌胃生理盐水，200ul/只；金线莲苷1组和金线莲苷2组每天分别按照20mg/kg和50mg/kg剂量灌胃给予金线莲苷，连续给药30天。
缺血再灌注造模：给药3天后，空白组照常饲养和给药；模型组、金线莲苷1组和金线莲苷2组三个组的小鼠均采用0.7%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后，先颈部消毒刮毛，沿中间位置剪开颈部皮肤，分离右侧颈总动脉并结扎近心端；然后分离颈外动脉并结扎远心端，再在近心端预留一活结；分离颈内动脉并用动脉夹夹闭血管，然后将硅胶线栓从颈外动脉经颈总动脉分叉插入颈内动脉；然后小心将线栓插入至大脑中动脉的位置并停留45min，然后取出线栓并结扎颈外动脉；然后打开颈总动脉结扎的结，恢复脑供血。手术后精心照顾防止小鼠死亡，并按照“分组与给药”所述的方法继续连续给药。术后一个月时，每组随机抽取10只小鼠，采用Y迷宫实验和新物体识别实验检测小鼠的学习记忆能力。
Y迷宫实验方法同实施例1的“Y迷宫测试方法”。新物体识别实验方法如下：①准备A，B，C三个物体（大小为直径5cm左右）和一个底面为40×40cm，高45cm的蓝色箱子，其中A，B物体完全一样，C物体与A，B物体完全不同。②在进行训练和测试前3天，每天抚摸实验小鼠1min，避免刺激小鼠，使其消除与测试者的陌生感。③在进行测试或训练前24小时，将动物放在测试的房间内，适应测试环境。④开始训练，首先如图1所示，将A，B两个物体放在一侧壁的左右两端，小鼠背朝两物体放入场地内，并且小鼠鼻尖距离两物的长度要一致。小鼠放入10min，放入后立即开启录像设备，实验者立即离开测试房间，记录小鼠与这两个物体接触的情况，统计小鼠距离物体2-3cm范围内探究的时间（前爪搭在物体上、鼻子嗅物体、舔物体等均属探究物体，摆个架势或爬到物体上不动不能算是对新物体的探究）。训练时，接触物体A和物体B的时间占比应都接近50%。⑤ 10min结束后，立即将小鼠放回原来饲养的鼠盒内，在24小时后再进行测试。⑥待小鼠休息24小时后开始测试，这时将场地内的B物体换作C物体，仍将小鼠背向两物体，鼻尖距两物体距离相同，如图2所示，记录5min时间，同样用录像设备录像，观察者离开测试房间，观察指标同第④步。若小鼠学习记忆能力改善，则接触物体C的时间占比升高，接触物体A的时间占比降低；若无改善，则接触物体C和A的时间比例大致相等。
实验结果分别见表3和表4。
如表3所示，相较于空白组，模型组的正确率降低至35.83%，造模成功；而给药金线莲苷的两组，正确率则分别为51.89%（金线莲苷20mg/kg）和53.41%（金线莲苷50mg/kg），均显著高于模型组。
如表4所示，空白组小鼠在接触到新物体C时，与物体C的接触时间显著比与A的接触时间长，其平均占比达到了65.10%，而模型组的接触新物体C的时间百分比为46.38%，与接触物体A的时间相近；在给药金线莲苷的两组，小鼠接触新物体C的时间则分别达到了57.62%（金线莲苷20mg/kg）和63.41%（金线莲苷50mg/kg），均显著高于模型组。
表3和表4试验结果表明，金线莲苷能够显著改善缺血再灌注所致的认知损伤。
表3 各组小鼠Y迷宫正确率（x̅±SD）比较
注：##表示与空白组相比，差异极显著（P<0.01）；
*表示与模型组相比，差异显著（P<0.05）。
表4 各组小鼠新物体识别中接触新物体C时间占比（x̅±SD）比较
注：##表示与空白组相比，差异极显著（P<0.01）；
*表示与模型组相比，差异显著（P<0.05）；
**表示与模型组相比，差异极显著（P<0.01）。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (3)
1.金线莲苷或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分在制备治疗学习认知功能障碍的药物中的应用，其特征在于，所述学习认知功能障碍由血管性痴呆或重度抑郁症引起。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物含有：
A.金线莲苷或其药学上可接受的盐，和
B.药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为口服剂型。
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