CN110583627A - 红细胞保存方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及红细胞保存方法。一种保存红细胞的方法，所述方法包括如下步骤：获得红细胞浓缩物；对所述红细胞浓缩物施加气体系统，所述气体系统包含65体积％～100体积％的氙气和任选的0体积％～35体积％的一种或多种压载气体；和，将已经施加所述气体系统的所述红细胞浓缩物保持在高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度且多至约30℃的温度。

Description

红细胞保存方法
本申请是申请日为2013年11月19日、申请号2013800625340(PCT/US2013/070677)、发明名称为“红细胞保存方法”的中国发明专利的分案申请。
本发明要求2012年11月30日提交的美国临时专利申请系列第61/731，944号的优先权，其通过引用纳入本文。
本发明涉及血液保存方法，具体涉及供者的血液(即压积血红细胞(红细胞浓缩物))的保存。
发明背景
广泛使用的红细胞保存方法涉及：(例如，采用血浆分离置换法(apheresismethod)，或通过从供给的全血分离)从供者获得红细胞，所述红细胞为压积血红细胞形式(红细胞浓缩物)，并且具有含量减少的血液白细胞；和，后续在1℃～6℃的温度范围内使获得的红细胞浓缩物在塑料袋中贮存42天。例如，该方法目前通过采用Haemonetics公司(美国马萨诸塞州布伦特里)和Terumo BCT公司(美国科罗拉多州雷克伍德)生产的血浆分离置换设备，和用聚氯乙烯和塑化邻苯二甲酸双(2-乙基己基)酯(DEHP，CAS编号117-81-7)制备的血液成分包袋的集合(也与血浆分离置换设备一同供应)来进行。仅约20％的RBC采用该方法收集，大部分RBC是从供给的全血中分离得到。对于血小板而言则相反。
从供者收集用于输注的血红细胞(RBC)进入CPD或CP2D抗凝血剂保存溶液中。RBC通过离心法分离，随后添加用于长期贮存的溶液(例如，AS-3)。通过过滤去除血液白细胞，然后将RBC/AS-3贮存在DEHP塑化的PVC包袋中，输注前在1-6℃贮存至多42天。熟知DEHP塑化剂对RBC具有重要保护作用，其降低贮存过程中溶血的量。希望使该贮存溶血以及其它贮存损伤最小化以对输注受者提供最大的治疗性益处，并使与RBC输注相关联的潜在负面后遗症最小化。DEHP塑化剂(用于制备所述包袋)在RBC的贮存过程中，于溶细胞浓缩物中部分溶解，由此从包材料扩散并发挥附加的红细胞保护作用。据文献(DumontLarry J.等.Exploratory in vitro study of red blood cell storage容器s formulatedwith analternative plasticizer(采用替代性塑化剂制备的血红细胞贮存容器的体外探索研究).Transfusion，2012年7月52(7):1439–1445)显示，DEHP塑化剂的存在使红细胞浓缩物贮存过程中裂解的红细胞的数量减少。
红细胞浓缩物中的DEHP塑化剂会分解成毒性成分，其中之一，即为邻苯二甲酸单-乙基己基酯(MEHP)。因此，在用含有DEHP塑化剂的材料制备的包袋中保存红细胞的弊处是，患者在输注红细胞浓缩物单位之后中毒的危险。所示负面结果可能会在多重输注病例中极其显著地增加。考虑到该情况，优选在用不含DEHP塑化剂的材料制备的包袋中贮存红细胞浓缩物。因为在某些高风险患者群中具有理论负面作用，希望找到RBC贮存包袋中DEHP的替代成分。然而，在该情况中，会丢失(由DEHP塑化剂的存在而造成的)保护作用，因而贮存过程中裂解的红细胞的数目会增加。
已知2010年1月14日公开的US 2010/0009334中描述了用于血小板保存的方法。该方法涉及：从获自个体的血液获得血小板浓缩物，使血小板血浆保持在3.5～5个大气压强下的含有65％～100％氙的气体介质中，随后将血小板浓缩物冷却至约1℃～6℃的温度范围内，并贮存在上述温度和气体介质压强条件下。血小板通过血浆分离置换法获得。该方法导致血小板的贮存期延长。
然而，实践经验显示，采用该方法来保存其它血液细胞(例如，红细胞)具有许多弊处。首先，假定该方法采用气体混合物，其除氙气以外包含氧气或大气空气。然而，在红细胞贮存过程中，氧气的存在刺激红细胞溶解(溶血)。红细胞在贮存过程中的溶血现象导致终产品的质量不能令人满意：即，红细胞浓缩物中的完整细胞数量低，这降低了输注至患者之后的功效。甚至更重要的是因输注的RBC中的高度溶血所致的输注的负面作用。在美国，如果多于1％的红细胞浓缩物经历溶血，则认为该红细胞浓缩物不能用于血液输注。在其它国家，对于能够用于血液输注的红细胞浓缩物而言，红细胞浓缩物的溶血的量必须低至0.8％。
鉴于本领域目前的情况，需要开发保存红细胞浓缩物的方法，其使红细胞浓缩物贮存不少于42天的时间且不发生红细胞质量大幅劣化，并且该方法能够使用不采用DEHP塑化剂制备的塑料包袋。
发明内容
本发明涉及用于保存红细胞浓缩物的改进的方法，该方法确保红细胞浓缩物贮存不少于42天的时间且不发生红细胞质量的大幅劣化，并且能够使用不采用DEHP塑化剂制备的塑料包袋。
本发明涉及血液保存药剂，且具体涉及压积血红细胞(红细胞浓缩物)的保存。在本发明的一个非限制性实施方式中，提供红细胞保存方法，其中使红细胞浓缩物(预先从全血获得并置于包袋中)保持在不包括氧气的气体系统中。在该实施方式的一个非限制性方面，所述气体系统包含氙气成分，该气体天然存在于位于海平面的地球大气中。在该实施方式的另一个非限制性方面，该气体系统包含大于约10体积％的氙气。而在该实施方式的另一个非限制性方面，该气体系统包括大于约50体积％的氙气成分。在该实施方式的另一个非限制性方面，所述气体系统包含约65体积％～约100体积％的氙气成分。氙(Xe)是惰性(noble，inert)元素气体，其是海平面处空气中含量极低(少于1/1,000％)的常见组分。其在常规生物学条件下不具反应性或为“惰性”。氙是能够容易扩散的气体，其不由身体产生也不被身体利用。可任选地以0体积％～35体积％的含量使氙与一种或多种压载(ballast)气体(例如、氮气、惰性气体、二氧化碳)合并。与氙气或氙气和压载气体混合物掺混的氧气的量一般少于5体积％，通常少于2体积％，较通常地少于1体积％，更通常少于0.5体积％，而更加通常少于0.1体积％，且更为通常是约0体积％。所述气体系统中的氙的量可以是65体积％～100体积％的任何量(例如，65％、65.1％、65.2％....99.8％、99.9％、100％)，并且可包括所述数值中的任何范围。同样，当该气体系统中包含一种或多种压载气体时，该气体系统中压载气体的量可以是0体积％～35体积％的任何量(例如，0％、0.1％、0.2％....34.8％、34.9％、35％)，并且可包括所述数值中的任何范围。使用时，所述压载气体通常是氮气和/或氩气；然而也可对红细胞浓缩物采用其它惰性气体。向容器中的红细胞浓缩物引入所述气体系统以使所述红细胞浓缩物被所述气体系统部分或完全饱和。一般而言，所述红细胞浓缩物被所述气体系统至少约75％饱和，通常被所述气体系统至少约80％饱和，较通常被所述气体系统至少约85％饱和，更通常被所述气体系统至少约90％饱和，而更加通常被所述气体系统至少约95％饱和，且更通常被所述气体系统至少约98％饱和。在一个非限制性安排中，所述容器的至少部分对所述气体混合物具有可透过性，从而所述气体混合物可经扩散通过该容器而被引入和/或从该容器移出；然而，这并非必需。在一个非限制性构造中，所述容器是聚氯乙烯制备的可包含或可不包含DEHP塑化剂的包袋形式。不限制容器的大小。容器的一个非限制性大小是能够包含至少200ml的红细胞浓缩物。在另一个非限制性构造中，所述容器位于带有对所述气体混合物具有可透过性的盖的密封器皿中。所述器皿可以或可以不对所述气体混合物具有可透过性。所述容器中的红细胞浓缩物可任选被保持在所述气体混合物的存在之下，并且处于高于1个大气压的压强下，而在所述容器位于所述密封隔室中时无需额外泵送所述气体混合物。可从气体混合物压强在所述密封隔室中稳定(该稳定由红细胞浓缩物和气体混合物的饱和所致)时刻起开始任选地使所述密封隔室中的红细胞浓缩物冷却。
在本发明的一个非限制性方面，当所述气体系统被引至红细胞浓缩物时，所述气体系统的压强一般不高于约4个大气压。一般而言，所述气体系统的压强是至少约1个大气压。出于本发明的目的，大气压强是1个大气压(760托)。一般而言，所述气体系统的压强低于约10个大气压。在本发明的一个非限制性实施方式中，在被引至红细胞浓缩物时，所述气体系统的压强是约1～4个大气压(例如，1个大气压、1.1.个大气压、1.2个大气压....3.8个大气压、3.9个大气压、4个大气压)，并且可包括所述值中的任何范围。在本发明的一个非限制性方面，在被引至红细胞浓缩物时，所述气体系统的压强高于大气压强(例如，1个大气压)。
在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，当红细胞浓缩物的温度高于所述红细胞浓缩物的凝固点，多至约30℃(例如，0.01℃、0.02℃....29.98℃、29.99℃、30℃)的温度时，可将所述气体系统引至所述红细胞浓缩物。当所述气体系统被引至所述红细胞浓缩物浓缩物时，容器中的红细胞浓缩物的温度可被保持在常温或变化(例如，降低、升高等)。在一个非限制性实施方式中，当红细胞浓缩物的温度为至多约25℃的温度时，可将所述气体系统引至红细胞浓缩物。在另一个非限制性实施方式中，当红细胞浓缩物的温度为至多约23℃的温度时，可将所述气体系统引至红细胞浓缩物。在另一个非限制性实施方式中，当红细胞浓缩物的温度为约6℃～23℃的温度时，可将所述气体系统引至红细胞浓缩物。
而在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，一般在从人或其它类型的哺乳动物移出血液后约98小时(例如，0.01小时、0.02小时....97.98小时、97.99小时、98小时)之内将所述气体系统引至红细胞浓缩物。在一个非限制性实施方式中，在从人或其它类型的哺乳动物移出血液之后约72小时之内将气体系统引至红细胞浓缩物。在另一个非限制性实施方式中，在从人或其它类型的哺乳动物移出血液之后约48小时之内将气体系统引至红细胞浓缩物。在另一个非限制性实施方式中，在从人或其它类型的哺乳动物移出血液之后约24小时之内将气体系统引至红细胞浓缩物。
而在本发明的另一个非限制性方面，在所述气体系统(即、氙气、氙气加压载气体)被引至所述红细胞浓缩物之前，从包含红细胞浓缩物的容器移除或清除氧气；然而，这并非必需。一般而言，使红细胞浓缩物在真空环境(例如，0个大气压、0.01个大气压、0.02个大气压...0.97个大气压、0.98个大气压、0.99个大气压)中暴露足够时间(例如，0.1秒、0.2秒、0.3秒...599.8秒、599.9秒、600秒)以从包含所述红细胞浓缩物的容器去除至少约75％的氧，通常从包含所述红细胞浓缩物的容器去除至少约80％的氧，更通常从包含所述红细胞浓缩物的容器去除至少约85％的氧，更通常从包含所述红细胞浓缩物的容器去除至少约90％的氧，且更通常从包含所述红细胞浓缩物的容器去除至少约95％的氧。如此，在所述气体系统被引至红细胞浓缩物之前，从所述容器移除75％～100％之间的量(例如，75％、75.1％、75.2％....99.8％、99.9％、100％)的氧气。不限制红细胞浓缩物在真空环境中所经历的真空程度和时间长度。从包含红细胞浓缩物的容器移除或清除氧的方法也会导致移除溶解于红细胞浓缩物中的氧。
而在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，一旦所述气体系统被引至红细胞浓缩物，即使所述红细胞浓缩物保持在高于红细胞浓缩物的凝固点的冷藏温度(即，低于常温)。一般而言，所述冷藏温度不高于约25℃，通常不高于约20℃，更通常不高于约15℃，而更通常不高于约10℃，且更通常不高于约6℃。在一个非限制性实施方式中，可使所述红细胞浓缩物在所述冷藏温度保持至少约42天，并且导致红细胞浓缩物的溶血不多于约1％，一般导致红细胞浓缩物的溶血不多于约0.8％，通常导致红细胞浓缩物的溶血不多于约0.7％，并且更通常地导致红细胞浓缩物的溶血不多于约0.6％。
在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，在冷藏所述红细胞浓缩物之前，可任选地多于一次地将所述气体系统引至所述红细胞浓缩物。当在冷藏所述红细胞浓缩物之前，将所述气体系统多于一次地引至红细胞浓缩物时，用所述气体系统对红细胞浓缩物加压，然后清除所述气体系统，之后再次用所述气体系统加压。不限制加压和清除步骤的数量。一般而言，不对所述红细胞浓缩物加压、清除然后再加压超过5次，并且通常不超过4次，更通常地不超过3次，且更通常地不超过2次。从红细胞浓缩物清除所述气体系统可在真空下进行；然而，这并非必需。利用所述气体系统对所述红细胞浓缩物加压，然后清除所述气体系统，之后再次用所述气体系统加压的方式来在红细胞浓缩物初次清除空气之后进一步移除余留在所述红细胞浓缩物中的任何氧，之后向所述红细胞浓缩物初次引入所述气体系统。从所述红细胞清除所述气体系统可在与从所述红细胞浓缩物移除氧气的相似参数下进行；然而，这并非必需。任选地，可搅动或振荡红细胞浓缩物以促进氧从红细胞浓缩物移除。
而在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，在用所述气体系统加压之后并在冷藏所述红细胞浓缩物之前和/或过程中，可任选地被搅动或振荡所述红细胞浓缩物以促进所述气体系统与所述红细胞浓缩物混合。搅动的时间可以是约0.002小时～24小时(例如，0.0021小时、0.0022小时...23.99小时、24小时)。在一个非限制性实施方式中，搅动的时间不多于约10小时，通常不多于约5小时，并且更通常地不多于约3.5小时。
而在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，在所述红细胞浓缩物的冷藏过程结束之后并且在所述红细胞浓缩物对所述气体系统减压之前或之后，可任选地搅动所述红细胞浓缩物。在一个非限制性实施方式中，在用所述气体系统对所述红细胞浓缩物减压之前搅动所述红细胞浓缩物。搅动的时间可以是约0.002小时～10小时(例如，0.0021小时、0.0022小时...9.99小时、9小时)。在一个非限制性实施方式中，搅动时间不多于约2小时，通常不多于约1小时，更通常不多于约0.5小时，且更加通常不多于约0.2小时。
而在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，在红细胞浓缩物对所述所述气体系统减压并任选搅动之后，任选地使所述红细胞浓缩物从冷藏温度升温至常温(例如，25℃-27℃)。在一个非限制性实施方式中，允许所述红细胞浓缩物升温的时间可以是约0.002小时～10小时(例如，0.0021小时、0.0022小时...9.99小时、9小时)。应理解，可采用较长的升温时间。
在本发明的另一个和/或替代性非限制性方面，在所述红细胞浓缩物对所述气体系统减压和任选搅动之后，在约72小时内，通常约36小时内，较通常约24小时内，和更通常约12小时内将所述红细胞浓缩物用于血液输注。
而在本发明的另一个非限制性方面，用于红细胞浓缩物的容器不包含DEHP塑化剂。本发明的方法能够在不包含DEHP塑化剂的容器中保存红细胞浓缩物至少约42天，其中红细胞浓缩物的溶血不超过约1％。相较于现有技术中的需要DEHP塑化剂的保护作用的保存方法而言，所述方法具有显著进步，能够使红细胞浓缩物保存42天的时间。本发明的方法突破了本领域中保存红细胞浓缩物的先前限制。
本发明的一个非限制性目的是提供一种用于保存红细胞浓缩物的方法。
本发明的另一个和/或替代性非限制性目的是，提供一种不采用包含DEHP塑化剂而制备的容器来保存红细胞浓缩物的方法。
而本发明的另一个和/或替代性非限制性目的是提供一种通过采用包含氙气的气体系统来保存红细胞浓缩物的方法。
而本发明的另一个和/或替代性非限制性目的是提供一种用于保存红细胞浓缩物浓缩物的方法，该方法通过采用包含氙气的气体系统和已部分或完全清除氧的红细胞浓缩物来实施。
而本发明的另一个和/或替代性非限制性目的是提供一种用于保存红细胞浓缩物的方法，该方法确保将后者贮存不少于42天的时间而不发生红细胞质量的大幅劣化，并且该方法允许采用不用DEHP塑化剂制成的塑料包袋。
本发明的另一个和/或替代性非限制性目的是提供一种保存红细胞浓缩物的方法，该方法减少红细胞浓缩物的溶血。
而本发明的另一个和/或替代性非限制性目的是提供一种用于保存红细胞浓缩物的方法，该方法提高所述红细胞浓缩物的三磷酸腺苷(ATP)含量。
而本发明的另一个和/或示例性非限制性的目的是提供一种设计用于保存红细胞的红细胞容器系统，该红细胞容器系统包含具有红细胞浓缩物的容器，并且所述容器中的红细胞浓缩物处于低于常温的温度，并且所述红细胞浓缩物至少部分用包含氙气的气体系统饱和。
本发明的这些和其它目的、特征和优势在下文发明详述及其优选实施方式，以及示意性附图的指导下显而易见。
附图说明
图1说明当暴露或不暴露至本发明的气体系统时，包袋中的红细胞浓缩物在42天之后的溶血程度；和
图2说明当暴露或不暴露至本发明的气体系统时，包袋中的红细胞浓缩物在42天之后的ATP含量。
发明详述
现参照附图，其中所示内容均仅出于说明本发明实施方式的目的，而并非为了限制本发明，本发明涉及一种用于保存红细胞浓缩物的改进的方法。所示用于保存红细胞浓缩物的改进方法可利用或借助不采用DEHP塑化剂制成的容器来实施。所示方法包括采用在红细胞浓缩物贮存过程中向所述红细胞浓缩物引入的气体系统。本发明还涉及设计用于保存红细胞的红细胞容器系统，其包含红细胞浓缩物，并且所述红细胞浓缩物至少部分用气体系统饱和，并且所述气体系统包含氙气，所述氙气浓度高于大气中天然存在的氙气。
根据本发明的若干非限制性方法如下所述：
方法A
1.获得容器中的红细胞浓缩物；
2.对容器中的所述红细胞浓缩物施加气体系统，所述气体系统包含氙气，所述氙气的浓度高于大气中天然存在的氙气；和，
3.将已施加所述气体系统的红细胞浓缩物保持在高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度～至多约30℃的温度。
应理解，在将所述RBC置入所述容器的过程中和/或之后，可使所述RBC暴露至氙气。
方法B
1.获得容器中的红细胞浓缩物；
2.对容器中的所述红细胞浓缩物施加气体系统，所述气体系统包含浓度是65体积％～100体积％的氙气，并且任选地包含0体积％～35体积％的一种或多种压载气体；和，
3.将已施加所述气体系统的红细胞浓缩物保持在高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度～至多约30℃的温度。
方法C
1.获得容器中的红细胞浓缩物；
2.从包含所述红细胞浓缩物的容器中的红细胞浓缩物移除70-100％的氧；
3.在氧移除步骤之后，对所述容器中的红细胞浓缩物施加包含氙气的气体系统，所述氙气的浓度高于大气中天然存在的氙气；和，
4.将已施加所述气体系统的红细胞浓缩物保持在高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度～至多约30℃的温度。
方法D：
1.获得容器中的红细胞浓缩物；
2.从包含所述红细胞浓缩物的容器中的红细胞浓缩物移除70-100％的氧；
3.对容器中的所述红细胞浓缩物施加气体系统，所述气体系统包含浓度是65体积％～100体积％的氙气，并且任选地包含0体积％～35体积％的一种或多种压载气体；和，
4.将已施加所述气体系统的红细胞浓缩物保持在高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度～至多约30℃的温度。
在方法A-D中，在被引至所述红细胞浓缩物时，所述气体系统的压强一般低于6个大气压，通常是1-4个大气压，较通常是1-3个大气压，且更加通常是1-2个大气压。在方法A-D中，当所述气体系统被引至所述红细胞浓缩物时，所述容器中的红细胞浓缩物的温度一般不高于约25℃，并且通常不高于约23℃。在方法A-D中，在所述气体系统被引至容器中的红细胞浓缩物时，所述容器中的红细胞浓缩物的温度可被保持在常温或有所变化(例如，降低等)。在方法A-D中，可在所述气体系统被引至所述容器中的红细胞浓缩物之前、过程中和/或之后，任选地搅动或振荡包含所述红细胞浓缩物的容器。在方法A-D中，可在所述气体系统被引至所述容器中的红细胞浓缩物之后，使包含所述红细胞浓缩物的容器冷却至不高于约6℃且高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度。在方法A-D中，所述容器可任选地不含DEHP塑化剂。
本发明的更特定的非限制性方法如下：
方法E
1.获得容器中的红细胞浓缩物；
2.在真空环境下，从所述容器中的红细胞浓缩物移除70-100％的氧；
3.在所述氧移除步骤之后，在不高于约23℃的温度和高于1个大气压且多至约4个大气压的压强下，对所述容器中的红细胞浓缩物施加气体系统，所述气体系统包含65体积％～100体积％的氙气和任选的0体积％～35体积％的一种或多种压载气体；和
4.将已施加所述气体系统的红细胞浓缩物保持在高于所述红细胞浓缩物的凝固点且多至约6℃的温度。
方法F
1.获得容器中的红细胞浓缩物；
2.在真空环境下，从所述容器中的红细胞浓缩物移除70-100％的氧；
3.在所述氧移除步骤之后，在约18℃～23℃的温度和约1.01～2个大气压的压强下，对所述容器中的红细胞浓缩物施加气体系统，所述气体系统包含65体积％～100体积％的氙气和任选的0体积％～35体积％的一种或多种压载气体；和
4.将容器中的红细胞浓缩物冷却至高于所述红细胞浓缩物的凝固点且多至约6℃的温度，和，
5.将已施加所述气体系统的红细胞浓缩物在高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度～多至约6℃的温度保持多至42天。
方法G
1.获得容器中的红细胞浓缩物，其中所述容器不含DEHP塑化剂；
2.在真空环境下，从所述容器中的红细胞浓缩物移除70-100％的氧；
3.在所述氧移除步骤之后，在约18℃～23℃的温度和约1.01～2个大气压的压强下，对所述容器中的红细胞浓缩物施加气体系统，所述气体系统包含65体积％～100体积％的氙气和任选的0体积％～35体积％的一种或多种压载气体；和
4.在将所述气体系统引至容器中的所述红细胞浓缩物之前、过程中和/或之后搅动或振荡容器中的所述红细胞浓缩物；
5.将容器中的红细胞浓缩物冷却至高于所述红细胞浓缩物的凝固点且多至约6℃的温度，和，
6.将已施加所述气体系统的红细胞浓缩物在高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度～多至约6℃的温度保持多至42天。
在方法E-G中，在被引至所述红细胞浓缩物时，所述所述气体系统的压强一般低于6个大气压，通常1-4个大气压，较通常1-3个大气压，且更加通常1-2个大气压。在方法E-G中，当所述气体系统被引至所述红细胞浓缩物时，所述容器中的红细胞浓缩物的温度一般不高于约25℃，并且通常不高于约23℃。在方法E-G中，在所述气体系统被引至容器中的红细胞浓缩物时，所述容器中的红细胞浓缩物的温度可被保持在常温或有所变化(例如，降低等)。在方法E-G中，可在所述气体系统被引至所述容器中的红细胞浓缩物之前、过程中和/或之后，任选地搅动或振荡包含所述红细胞浓缩物的容器。在方法E-G中，可在所述气体系统被引至所述容器中的红细胞浓缩物之后，使包含所述红细胞浓缩物的容器冷却至不高于约6℃且高于所述红细胞浓缩物的凝固点的温度。在方法E-G中，所述容器可任选地不含DEHP塑化剂。
尽管本发明方法不受任何理论限制，认为当红细胞浓缩物被保持在压强(例如，2个大气压)下的上述组合物的气体混合物中时，会发生气体向红细胞浓缩物(包括红细胞本身)的扩散。在上述压强条件下用氙气使红细胞浓缩物饱和确保了所述红细胞浓缩物在高于凝固点和至多约6℃的温度后续贮存并同时保持红细胞活力和功能。氙对红细胞的保护作用确保红细胞浓缩物贮存多至42天，这允许放弃采用DEHP塑化剂制备的塑料包袋的想法。
并且，与已知方法不同，本发明方法消除了氧从周围环境通过包袋材料进入红细胞浓缩物的扩散，这降低了红细胞的溶血。
可任选地采用冷却隔室，以使红细胞浓缩物冷却下来并供于冷却的红细胞浓缩物的后续贮存。
实施本发明方法时，可将红细胞浓缩物置入对所述气体混合物具有可透过性的容器，并在密封隔室中进行红细胞浓缩物在所述气体混合物中的保持，密封隔室中放入具有红细胞浓缩物的容器。具体而言，在将气体混合物供给进入所述密封隔室(其中放置了具有红细胞浓缩物的容器)之前，对所述隔室抽真空以移除其中的氧。
可任选地采用装有对气体混合物具有可透过性的盖的密封器皿或用对气体混合物具有可透过性的材料制成的包袋(例如，用不含DEHP的聚氯乙烯制成的通常用于贮存血液成分的包袋)作为红细胞浓缩物的容器。
红细胞浓缩物在压强(例如1.01-4个大气压)下保持在气体混合物中的时间长度通过红细胞浓缩物用氙饱和(如上所述)的所需水平而定。例如，当采用对所述气体混合物具有可透过性的材料制成的包袋时，向其中放置至少200ml的红细胞浓缩物，然后施加高于1个大气压的压强，该时间将为至少约1分钟，通常少于约30小时，较通常是至少约15分钟，更通常是至少约30分钟，更通常是至少约1小时，且更通常是至少约3小时。
在一般示例中，在压强(例如，1.01个大气压、1.5个大气压、2个大气压等)下将红细胞浓缩物保持在气体混合物中的时间长度可根据所述密封隔室中(不额外泵打气体混合物)气体混合物压强的降低而停止，这指示用气体混合物成分对红细胞浓缩物饱和的停止。红细胞浓缩物的冷却可任选地从密封隔室中的气体混合物压强稳定的时刻开始。
即将采用贮存后的红细胞浓缩物之前，可任选地使所述红细胞浓缩物在不超过大气压强(1个大气压)和18℃～28℃温度(例如，升温至常温，等)下保持至少足以使红细胞浓缩物自然升温至上述温度的一段时间；然而，这并非必需。具体而言，可从冷却隔室取出密封隔室，解密封，然后取出装有红细胞浓缩物的包袋并保持在室温和大气压强下足以使红细胞浓缩物自然升温至室温并使所述气体系统因所述红细胞浓缩物在环境中升温至常温而从红细胞浓缩物散出的一段时间。为了缩短在容器贮存期之后气体混合物成分从所述红细胞浓缩物释放或逃逸的时间，可任选地搅动或振荡包含所述红细胞浓缩物的容器，或将所述容器放置在减压或真空(相较于大气压强)条件下。
本发明可用于以保存红细胞(以红细胞浓缩物形式)为目的的实践，采用用于贮存血液产物，且采用对于氙气具有气体可透过性的材料制成的传统包袋，所述包袋不包含DEHP塑化剂。本发明可采用能够将所述气体系统供给进入能够经受多至2-4个大气压的气体系统压强的密封隔室的标准器具。本发明还可采用标准冷藏设备(传统冰箱)，在其中贮存保存的血液产物。
实施完成本发明并获得上述结果的可能性(按照将200ml的红细胞浓缩物保存多至42天的时间，同时保持低红细胞溶血水平)已经实验验证。
现在根据图1-2，说明两种不同红细胞浓缩物的测试结果。第一红细胞浓缩物定为编号2032，而第二红细胞浓缩物定为编号2086。将各样品分入四个不同容器。用于各样品的两个容器包含DEHP塑化剂，而用于各样品的两个容器不包含DEHP塑化剂。并且，用于各样品的两个容器包含具有99.9体积％氙气的气体系统。附图指示了哪个容器包含或不含氙气和/或DEHP塑化剂。所述容器的测试方案如下：
对于不含Xe气的容器：
a.将非Xe单元在旋转器上平放3.5小时。
b.将非Xe单元与Xe单元同时放置在血库冰箱中。
对于包含Xe气的容器：
a.将Xe单元平放在预测试的密封隔室中。
b.用真空将隔室排空以从Xe单元移除氧。
c.用Xe气以4个大气压对所述隔室加压。
d.排放所述隔室的Xe气。
e.用Xe气以4个大气压对所述隔室加压。
g.排放所述隔室的Xe气。
g.用Xe气以4个大气压对所述隔室加压。
h.排放所述隔室的Xe气。
i.用Xe气以4个大气压对所述隔室加压。
j.将经加压的Xe单元在搅动器上放置3.5小时。
k.将经加压的Xe单元与非Xe单元同时置入血库冰箱中。
当Xe单元和非Xe单元在血库冰箱中时，在42天的时间中定期检查Xe单元以确保Xe单元中的压强超过1个大气压。在42天后，从血库冰箱取出所有单元。在所述单元从血库冰箱取出后，对这些单元实施如下程序：
1.立即将经加压的Xe单元和非Xe单元在血小板往复水平搅动器上放置10分钟。
2.通过打开容器上的阀，使所有单元减压。
3.将所有单元放在操作台顶部并保持3小时。
4.在保持3小时的时间之后，测试样品的溶血百分比和ATP含量。
如图1中所示，用氙气处理的红细胞浓缩物样品的溶血百分比低于不用氙气处理的样品。在两种样品中，用氙气处理的红细胞浓缩物样品的溶血百分比显著低于未处理的样品。减少的溶血量也存在于包含DEHP塑化剂的容器中。并且，通过采用氙气同时无DEHP塑化剂所获得的溶血量低于包含DEHP塑化剂且无氙气的容器。向包含氙气的容器添加DEHP塑化剂导致溶血进一步减少。
现参照图2，两种样品指示，用氙气处理时红细胞浓缩物的ATP含量较高。
因此，应理解上述的对象可从由先前描述而明显制得的那些有效得到，并且可对上述的构建进行某些改变而不会偏离本发明的精神和范围，这意味着在上文描述中包含的和附图中显示的所有内容应该被理解为具有说明性的而不是限制性意义。已经结合优选和替代性实施方式对本发明进行了描述。本领域技术人员在阅读并了解本文提供的本发明的发明详述之后将明了修改和变更。本发明意在包含所有所述修改和变更，只要其在本发明范围之内即可。也应理解本发明的权利要求旨在覆盖本文所述的本发明的全部一般特征和特定特征和本发明范围的全部表述，其由于语言的问题而被称为落入其中。已经结合优选实施方式对本发明进行了描述。优选实施方式和本发明的其它实施例的这些和其它修改将由本文的公开内容显而易见，因此上述说明性内容应理解为仅说明本发明而非限制本发明。意在包括所有所述修改和变更，只要其在所附权利要求的范围之内即可。

Claims (26)

1.一种用于保存红细胞以供后续输注的方法，所述方法包括如下步骤：
a.获得红细胞浓缩物；
b.将所述红细胞浓缩物置于容器中，其中所述容器不含DEHP塑化剂；
c.在所述红细胞浓缩物处于所述容器中时，从所述红细胞浓缩物移出70-100体积％的氧，所述氧经扩散通过所述容器而从所述红细胞浓缩物和所述容器被移出；
d.在所述红细胞浓缩物处于所述容器中时，通过如下方式将气体系统施加至所述红细胞浓缩物：使所述气体系统扩散通过所述容器并与所述容器中的所述红细胞浓缩物相互作用，其中在向所述红细胞浓缩物添加所述气体系统之前，从所述红细胞浓缩物移除70-100％的氧，所述气体系统包含氙气，将所述气体系统施加至所述红细胞浓缩物的步骤在从所述红细胞浓缩物移出氧的步骤之后进行，所述气体系统包含65体积％至100体积％的氙气，以1-10个大气压的压强将所述气体系统加至所述红细胞浓缩物；和
e.将已经施加所述气体系统的所述红细胞浓缩物维持在一定温度，所述温度高于所述红细胞浓缩物的凝固点且至多至30℃的温度，
其中，所述容器的至少部分对所述气体系统具有可透过性；
其中，所述红细胞浓缩物保存不少于42天的时间而使用于所述后续输注的红细胞质量不发生大幅劣化。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气体系统包含至少一种压载气体，所述压载气体包括选自下组的一种或多种气体：氮气、除氙气以外的惰性气体，和二氧化碳，所述气体系统中的所述压载气体不超过所述气体系统的35％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气体系统包含少于5体积％的氧。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述气体系统包含少于5体积％的氧。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该移除氧的步骤在真空环境中进行。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，该移除氧的步骤在真空环境中进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以1-4个大气压的压强将所述气体系统加至所述红细胞浓缩物。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，以1-4个大气压的压强将所述气体系统加至所述红细胞浓缩物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以大于1个大气压的压强将所述气体系统加至所述红细胞浓缩物。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，以大于1个大气压的压强将所述气体系统加至所述红细胞浓缩物。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维持的步骤长达42天。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述维持的步骤长达42天。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：a)在向所述红细胞浓缩物添加所述气体系统之前，b)在向所述红细胞浓缩物添加所述气体系统的过程中，c)在向所述红细胞浓缩物添加所述气体系统之后，及其组合中，搅动容器中的所述红细胞浓缩物。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：a)在向所述红细胞浓缩物添加所述气体系统之前，b)在向所述红细胞浓缩物添加所述气体系统的过程中，c)在向所述红细胞浓缩物添加所述气体系统之后，及其组合中，搅动容器中的所述红细胞浓缩物。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当所述气体系统被引至所述红细胞浓缩物时，所述红细胞浓缩物的温度高于所述红细胞浓缩物的凝固点且不高于23℃。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，当所述气体系统被引至所述红细胞浓缩物时，所述红细胞浓缩物的温度高于所述红细胞浓缩物的凝固点且不高于23℃。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在添加所述气体系统之后将所述红细胞浓缩物冷却至高于所述红细胞浓缩物的凝固点且不高于6℃的温度。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在添加所述气体系统之后将所述红细胞浓缩物冷却至高于所述红细胞浓缩物的凝固点且不高于6℃的温度。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述气体系统经扩散通过所述容器而被移除所述容器。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述气体系统经扩散通过所述容器而被移除所述容器。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述容器位于装配有盖的密封器皿中，所述盖对所述气体系统具有可透过性，所述器皿对所述气体系统不具可透过性。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述容器位于装配有盖的密封器皿中，所述盖对所述气体系统具有可透过性，所述器皿对所述气体系统不具可透过性。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当所述容器被置于所述密封器皿中时，所述容器中的所述红细胞浓缩物被保持在所述气体系统中，并在不额外泵送所述气体系统的情况下处于高于1个大气压的压强下，并且红细胞浓缩物的冷却从所述密封隔室中气体系统压强稳定的时刻开始，其中所述稳定由红细胞浓缩物所述气体系统的饱和所致。
24.如权利要求22所述的方法，其特征在于，当所述容器被置于所述密封隔室中时，所述容器中的所述红细胞浓缩物被保持在所述气体系统中，并在不额外泵送所述气体系统的情况下处于高于1个大气压的压强下，并且红细胞浓缩物的冷却从所述密封隔室中气体系统压强稳定的时刻开始，其中所述稳定由红细胞浓缩物所述气体系统的饱和所致。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在冷藏所述红细胞浓缩物之前，多于一次地将所述气体系统引至所述红细胞浓缩物。
26.如权利要求24所述的方法，其特征在于，在冷藏所述红细胞浓缩物之前，多于一次地将所述气体系统引至所述红细胞浓缩物。
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