CN110575562A - 一种具有时序止血作用的淀粉基止血材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有时序止血作用的淀粉基止血材料及其制备方法。本发明的止血材料为改性淀粉溶液在过氧化氢与过氧化氢酶催化作用下形成的水凝胶剂型。制备反应在均相条件下进行，消除以往非均相反应对反应条件要求高、取代度低的问题。制备工艺简单，制备周期短。制备的淀粉基止血凝胶遇伤口即可快速凝胶化并强效封堵伤口，继而粘附激活血细胞和凝血因子进而启动凝血系统，实现时序快速止血和促创面愈合作用，是一种具有广阔应用前景的止血材料。

Description

一种具有时序止血作用的淀粉基止血材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料学领域，具体来说，是一种具有时序止血作用，能够先后实现伤口封堵与加速凝血效果的淀粉基凝胶及其制备方法，解决了现有淀粉基止血材料粘附性差，易被血流冲走的缺陷。
背景技术
出血是战场及各类事故现场的最常见的伤情之一，因此，有效控制出血是减少死亡率、减轻并发症和为伤员赢得抢救时间的关键。由于贯穿伤、伤口形状不规则、动脉破裂等现场常见创伤伤口深，出血量大，一般止血材料难以有效地封堵伤口，止血效果不理想。
淀粉是一种来源广泛、价格低廉，可再生多糖，同时具有良好的生物相容性和降解性，成为止血材料的优选。传统方法制造的淀粉基止血材料对组织具有良好的相容性，不放热，具有不同程度的止血作用。然而，现有的淀粉止血材料大多在非均相条件下制备而成，或为粉剂或为微球，并且只是简单地通过吸水浓缩血液成分达到止血目的，止血机理单一，一定程度上影响了其止血、组织修复的性能。此外，淀粉基止血材料存在的主要问题还有：
1)粘附性差：材料最初都是“漂浮”于血液上层，难以与伤口表面产生即时紧密粘附，需要借助外力(纱布)按压一段时间才能发挥止血作用。“漂浮”的微球难以施展止血作用，常被血流带走甚至引发生命危险。
2)易脱落：所形成的血凝块松软强度不够，受血流冲刷易脱落，破坏创面新生组织，存在继发性二次出血和感染的隐患，不利于创面愈合。
因此，本领域迫切需要研发一种制备简单、安全、高效封堵伤口、快速促进凝血、粘附性好、不发生二次出血的可降解淀粉基止血材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备简单，生产效率高，可快速封堵伤口、高效促进凝血、粘附性好、不发生二次出血的淀粉基止血材料及制备方法。
本发明的第一方面，提供一种淀粉基止血材料，所述止血材料为改性淀粉溶液在过氧化氢与过氧化氢酶催化作用下形成的水凝胶剂型。
在另一优选例中，将淀粉依次与琥珀酸酐、多巴胺和钙盐反应得到所述改性淀粉。
在另一优选例中，所述淀粉选自豌豆淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述钙盐为氯化钙、硫酸钙或硝酸钙。
在另一优选例中，所述淀粉基止血材料孔径大小为60-150μm，较佳为80-130μm或90-120μm。
在另一优选例中，所述淀粉基止血材料对组织的粘附力为25-36kPa或25-35KPa或25-30KPa。
在另一优选例中，所述淀粉基止血材料的体外凝血时间为180-200s。
在另一优选例中，所述淀粉基止血材料在7天后可降解75-76％。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的淀粉基止血材料的制备方法，包括以下步骤：
(i)淀粉与琥珀酸酐反应得到羧基化淀粉；
(ii)所述羧基化淀粉与多巴胺和钙盐反应得到改性淀粉；
(iii)将所述改性淀粉的溶液与过氧化氢以及过氧化氢酶混合得到所述淀粉基止血材料。
在另一优选例中，所述淀粉为豌豆淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，淀粉与琥珀酸酐的物质的量之比为1:1-5，较佳为1:2-3。
在另一优选例中，羧基化淀粉的制备温度为50-80℃，较佳为60-70℃。
在另一优选例中，所述钙盐硫酸钙、硝酸钙中的一种。
在另一优选例中，羧基化淀粉与多巴胺和氯化钙的物质的量之比为1:1-5:1-5，较佳为1:2-3:2-3。
在另一优选例中，改性淀粉的制备温度为20-50℃，较佳为30-40℃。
在另一优选例中，改性淀粉的制备过程中控制pH值为4-8，较佳为5-7。
在另一优选例中，所述过氧化氢最终质量分数为0.1-1％或0.2-0.8％。
在另一优选例中，所述过氧化氢酶(HRP)最终浓度为50-500U/mL或100-300U/mL。
在另一优选例中，所述改性淀粉溶液质量分数为1-50或5-20％。
在另一优选例中，所述过氧化氢最终质量分数为0.4％。
在另一优选例中，所述过氧化氢酶(HRP)最终浓度为200U/mL。
在另一优选例中，所述改性淀粉水溶液质量分数为10-15％(w/v)。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(i)将淀粉溶于二甲基亚砜后，加入琥珀酸酐，淀粉单体与琥珀酸酐的物质的量之比为1:1-5，反应得到羧基化淀粉。
(ii)将所述羧基化淀粉溶于水后，加入多巴胺和氯化钙，羧基化淀粉单体与多巴胺和氯化钙的物质的量之比为1:1-5:1-5，反应得到改性淀粉。
(iii)将所述改性淀粉的水溶液与所述过氧化氢以及过氧化氢酶混合得到所述淀粉基止血材料。
在另一优选例中，所述制备方法包括以下步骤：
(i)将淀粉溶于二甲基亚砜后，加入琥珀酸酐，淀粉单体与琥珀酸酐的物质的量之比为1:1-5，在50-80℃下搅拌24h后，沉淀、洗涤、烘干得到羧基化淀粉。
(ii)将所述羧基化淀粉溶于水后，加入多巴胺和氯化钙，羧基化淀粉单体与多巴胺和氯化钙的物质的量之比为1:1-5:1-5，控制pH值为4-8，在20-50℃下搅拌12h后，透析、冻干得到改性淀粉。
(iii)将所述改性淀粉水溶液与所述过氧化氢以及过氧化氢酶混合反应，得到所述淀粉基止血材料。
在另一优选例中，所述方法还包括将步骤i)获得的羧基化淀粉进行沉淀、洗涤、干燥的步骤。
在另一优选例中，对步骤i)获得的羧基化淀粉用无水乙醇沉淀、洗涤后在真空烘箱烘干，如在40-45℃烘干15-20小时。
在另一优选例中，所述方法还包括将步骤ii)获得的改性淀粉进行透析、干燥的步骤。
在另一优选例中，对步骤ii)获得的改性淀粉在去离子水中透析2-3天后在冷冻干燥机冻干，如冻干15-20小时。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的淀粉基止血材料的用途，用于急救止血、创面愈合或组织修复。
本发明的第四方面，提供一种止血材料、组织工程材料或创伤修复材料，其特征在于，包含第一方面所述的淀粉基止血材料。
本发明中的淀粉基凝胶具有时序、快速、高效止血的优势。在注射到伤口后，借助材料中的儿茶酚基团与创面组织发生氢键、π-π共轭及共价键等多种作用，促进在伤口表面迅速贴合/粘附，快速凝胶化，形成的凝胶强度高，对伤口瞬时进行封堵；继而，进一步粘附、聚集的红细胞和血小板在材料中的重要的凝血因子之一——钙离子作用下，启动凝血系统加快纤维蛋白凝块的形成，实现快速止血、降低出血量并避免了再出血。该淀粉基凝胶可用于控制出血、组织修复、创面愈合等，具有重大的临床应用价值。
同时本发明中淀粉基止血材料的制备方法，优化改进了常规淀粉基止血材料制备的工艺路线，工艺简单，生产效率高，用均相反应取代了常规的非均相反应，解决了制造工艺复杂，对反应条件要求高、取代度低的问题，产品的制备周期明显缩短，提高了设备的利用率同时降低了时间成本与能耗。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为扫描电镜观察结果图。
图2为组织粘附能力测试结果图。
图3为凝血时间对比结果图。
图4为降解性能结果图。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种具有时序止血的淀粉基凝胶及其制备方法。该淀粉基止血材料为改性淀粉溶液在过氧化氢与过氧化氢酶催化作用下形成的水凝胶剂型。在注射到伤口后，在伤口表面迅速贴合/粘附，快速凝胶化，形成的凝胶强度高，对伤口瞬时进行封堵，实现快速止血、降低出血量并避免了再出血。本发明淀粉凝胶制备方法不需要复杂大型设备，大大降低了工艺难度，程序简单高效；且在淀粉反应过程中，采用均相体系，消除了对反应条件要求高、取代度低的问题，提高了设备的利用率同时降低了时间成本与能耗。在此基础上，完成了本发明。
制备方法
本发明公开了一种新型的具有时序快速止血功能的淀粉基多孔凝胶，并公开了其制备工艺。
具体制备工序包括羧基化淀粉制备、改性淀粉制备和淀粉水凝胶制备。
羧基化淀粉制备：将淀粉溶解在二甲基亚砜中，控制温度在60-70℃，500-600转/分钟搅拌30分钟后，加入琥珀酸酐，500-600转/分钟搅拌12小时，溶液倒入无水乙醇中沉淀，用无水乙醇洗涤5次后，在真空烘箱中烘干，得到羧基化淀粉。
改性淀粉制备：将羧基化淀粉溶解在去离子水中，控制温度在30-40℃，控制pH值在5-7，100-200转/分钟搅拌30分钟后，加入多巴胺，200-300转/分钟搅拌10小时后，加入氯化钙，200-300转/分钟搅拌1小时，溶液在去离子水中透析2-3天后，在冷冻干燥机冻干，得到改性淀粉。
淀粉水凝胶制备：将改性淀粉溶液与过氧化氢以及过氧化氢酶混合、摇匀后，得到淀粉水凝胶。
在另一优选例中，所述淀粉选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉中的一种或两种及以上的组合。
在另一优选例中，所述过氧化氢最终浓度为0.2-0.8％，较佳为0.4％。
在另一优选例中，所述过氧化氢酶(HRP)最终浓度为100-300U/mL，较佳为200U/mL。
在另一优选例中，所述改性淀粉溶液浓度为5-20％(w/v)，较佳为10-15％(w/v)。
在另一优选例中，淀粉单体与琥珀酸酐的物质的量之比为1:1-5，较佳为1:2-3。
在另一优选例中，羧基化淀粉单体与多巴胺和氯化钙的物质的量之比为1:1-5:1-5，较佳为1:2-3:2-3。
用途
本发明中所述的淀粉基止血材料可快速促进凝血、封堵伤口、降低出血量，生物相容性优异。可单独用于急救止血，创面愈合，组织修复等领域，也可与同其他药物等结合用于药物缓释等领域。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)该淀粉基凝胶可时序、快速促进凝血、封堵伤口、降低出血量，避免发生二次出血，生物相容性优异。
(2)采用均相反应体系，无需复杂大型设备，生产工艺简单，取代度高。
(3)产品的制备周期明显缩短，提高了设备的利用率同时降低了时间成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
羧基化淀粉的合成
将3.26g玉米淀粉溶解在50mL二甲基亚砜中，控制温度在60℃，500转/分钟搅拌30分钟后，加入1.20g琥珀酸酐，500转/分钟搅拌12小时，溶液倒入250mL无水乙醇中沉淀，离心分离，用无水乙醇洗涤5次后，在45℃真空烘箱中烘干，得到羧基化淀粉。
实施例2
羧基化淀粉的合成
将3.26g玉米淀粉溶解在50mL二甲基亚砜中，控制温度在60℃，500转/分钟搅拌30分钟后，加入2.40g琥珀酸酐，500转/分钟搅拌12小时，溶液倒入250mL无水乙醇中沉淀，离心分离，用无水乙醇洗涤5次后，在45℃真空烘箱中烘干，得到羧基化淀粉。
实施例3
羧基化淀粉的合成
将3.26g玉米淀粉溶解在50mL二甲基亚砜中，控制温度在60℃，500转/分钟搅拌30分钟后，加入3.60g琥珀酸酐，500转/分钟搅拌12小时，溶液倒入250mL无水乙醇中沉淀，离心分离，用无水乙醇洗涤5次后，在45℃真空烘箱中烘干，得到羧基化淀粉。
实施例4
羧基化淀粉的合成
将3.26g马铃薯淀粉溶解在50mL二甲基亚砜中，控制温度在60℃，500转/分钟搅拌30分钟后，加入1.20g琥珀酸酐，500转/分钟搅拌12小时，溶液倒入250mL无水乙醇中沉淀，离心分离，用无水乙醇洗涤5次后，在45℃真空烘箱中烘干，得到羧基化淀粉。
实施例5
羧基化淀粉的合成
将3.26g木薯淀粉溶解在50mL二甲基亚砜中，控制温度在60℃，500转/分钟搅拌30分钟后，加入1.20g琥珀酸酐，500转/分钟搅拌12小时，溶液倒入250mL无水乙醇中沉淀，离心分离，用无水乙醇洗涤5次后，在45℃真空烘箱中烘干，得到羧基化淀粉。
实施例6
改性淀粉的合成
将实施例2中的羧基化淀粉0.50g溶解在50mL去离子水中，控制温度在37℃，控制pH值在6.5左右，200转/分钟搅拌30分钟后，加入0.31g多巴胺，300转/分钟搅拌10小时后，加入0.19g氯化钙，300转/分钟搅拌1小时，溶液在去离子水中透析(Mw＝14000)2天后，在冷冻干燥机冻干，得到改性淀粉。
实施例7
改性淀粉的合成
将实施例2中的羧基化淀粉0.50g溶解在50mL去离子水中，控制温度在37℃，控制pH值在6.5左右，200转/分钟搅拌30分钟后，加入0.62g多巴胺，300转/分钟搅拌10小时后，加入0.38g氯化钙，300转/分钟搅拌1小时，溶液在去离子水中透析(Mw＝14000)2天后，在冷冻干燥机冻干，得到改性淀粉。
实施例8
改性淀粉的合成
将实施例2中的羧基化淀粉0.50g溶解在50mL去离子水中，控制温度在37℃，控制pH值在6.5左右，200转/分钟搅拌30分钟后，加入0.93g多巴胺，300转/分钟搅拌10小时后，加入0.57g氯化钙，300转/分钟搅拌1小时，溶液在去离子水中透析(Mw＝14000)2天后，在冷冻干燥机冻干，得到改性淀粉。
实施例9
淀粉基止血材料的制备
将实施例7中的改性淀粉溶解在去离子水中，与过氧化氢以及过氧化氢酶混合，使其最终浓度分别为10％(质量分数)、0.4％(质量分数)、200U/mL，37℃震荡10分钟后，得到淀粉基止血材料。
实施例10
淀粉基止血材料的制备
将实施例7中的改性淀粉溶解在去离子水中，与过氧化氢以及过氧化氢酶混合，使其最终浓度分别为5％(质量分数)、0.4％(质量分数)、200U/mL，37℃震荡10分钟后，得到淀粉基止血材料。
实施例11
淀粉基止血材料的制备
将实施例7中的改性淀粉溶解在去离子水中，与过氧化氢以及过氧化氢酶混合，使其最终浓度分别为20％(质量分数)、0.4％(质量分数)、200U/mL，37℃震荡10分钟后，得到淀粉基止血材料。
实施例12
淀粉基止血材料的制备
将实施例7中的改性淀粉溶解在去离子水中，与过氧化氢以及过氧化氢酶混合，使其最终浓度分别为10％(质量分数)、0.2％(质量分数)、200U/mL，37℃震荡10分钟后，得到淀粉基止血材料。
实施例13
淀粉基止血材料的制备
将实施例7中的改性淀粉溶解在去离子水中，与过氧化氢以及过氧化氢酶混合，使其最终浓度分别为10％(质量分数)、0.8％(质量分数)、200U/mL，37℃震荡10分钟后，得到淀粉基止血材料。
实施例14
淀粉基止血材料的制备
将实施例7中的改性淀粉溶解在去离子水中，与过氧化氢以及过氧化氢酶混合，使其最终浓度分别为10％(质量分数)、0.4％(质量分数)、100U/mL，37℃震荡10分钟后，得到淀粉基止血材料。
实施例15
淀粉基止血材料的制备
将实施例7中的改性淀粉溶解在去离子水中，与过氧化氢以及过氧化氢酶混合，使其最终浓度分别为10％(质量分数)、0.4％(质量分数)、300U/mL，37℃震荡10分钟后，得到淀粉基止血材料。
实施例16
所制备的淀粉基止血材料(MS-H)的形貌及结构表征
以实施例9所制备的淀粉基止血材料(MS-H)为例，通过扫描电镜观察，可发现制备的止血材料存在孔隙结构，且孔径大小均匀，约为90-120μm，结果如图1所示。
实施例17
组织粘附能力评价
以实施例9所制备的淀粉基止血材料(MS-H)进行组织粘附能力评价。将两块猪皮分别切成15*50mm的长方形，取1mL材料涂覆在一块猪皮的一端，将其与另一块猪皮重叠后按压5分钟，使用万能试验机(M350，Testometric)测定淀粉基止血材料和对照组(纤维蛋白胶)的组织粘附能力。实验结果可以看出淀粉基止血材料组织粘附力明显优于对照组，可达到30.00kPa。具体结果如图2所示。
实施例18
所制备的改性淀粉(MS)和淀粉基止血材料(MS-H)的止血效果评价
以实施例7所合成的改性淀粉(MS)和实施例9所制备的淀粉基止血材料(MS-H)进行体外凝血评价。称量10mg材料于离心管中，将200μL新鲜全血与材料混匀后开始计时，在37℃下孵育，观察血液流动情况，倒置离心管血液不流动时即停止计时，记录凝血时间。将各组的凝血时间与对照组(纤维蛋白胶)的凝血时间进行对比。实验结果可以看出改性淀粉与淀粉基止血材料的凝血时间分别为260s和187s，明显小于对照组的373s，而且淀粉基止血材料的凝血时间也明显小于改性淀粉，具体结果如图3所示。
实施例19
所制备的改性淀粉(MS)和淀粉基止血材料(MS-H)的可降解性评价
以实施例7所合成的改性淀粉(MS)和实施例9所制备的淀粉基止血材料(MS-H)进行可降解性评价。取1g材料加入到10mLpH＝7.4浓度为0.5％的Tris-HCl缓冲液中，七天每天定点将浸泡的材料取出烘干，记录各组和对照组的质量变化。实验结果可以看出两组材料均可以在7天后降解超过70％，虽然交联后的淀粉基止血材料降解度略有下降，但仍在较高水平，具体结果如图4所示。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种淀粉基止血材料，其特征在于，所述止血材料为改性淀粉溶液在过氧化氢与过氧化氢酶催化作用下形成的水凝胶剂型。
2.如权利要求1所述的淀粉基止血材料，其特征在于，将淀粉依次与琥珀酸酐、多巴胺和钙盐反应得到所述改性淀粉。
3.如权利要求1所述的淀粉基止血材料，其特征在于，所述淀粉基止血材料孔径大小为60-150μm。
4.如权利要求1所述的淀粉基止血材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(i)淀粉与琥珀酸酐反应得到羧基化淀粉；
(ii)所述羧基化淀粉与多巴胺和钙盐反应得到改性淀粉；
(iii)将所述改性淀粉的溶液与过氧化氢以及过氧化氢酶混合得到所述淀粉基止血材料。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢最终质量分数为0.1-1％。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢酶(HRP)最终浓度为50-500U/mL。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述改性淀粉溶液质量分数为1-50％。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将步骤i)获得的羧基化淀粉进行沉淀、洗涤、干燥的步骤。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将步骤ii)获得的改性淀粉进行透析、干燥的步骤。
10.一种止血材料、组织工程材料或创伤修复材料，其特征在于，包含权利要求1所述的淀粉基止血材料。
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