CN110563690A - 树豆酮酸a结构类似物、其组合物及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明是申请号为2016103161377，申请日2016年05月13日，发明名称为“树豆酮酸A结构类似物、其组合物及其在药物中的应用”的分案申请。本发明公开了一类树豆酮酸A结构类似物，如式(II)所示，及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：

Description

树豆酮酸A结构类似物、其组合物及其在药物中的应用
本发明申请是申请号为2016103161377，申请日2016年05月13日，发明名称为“树豆酮酸A结构类似物、其组合物及其在药物中的应用”的分案申请。
发明领域
本发明涉及树豆酮酸A结构类似物及其组合物，还涉及所述化合物在降糖降脂方面的应用。
发明背景
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一种与遗传因素相关联的全身性慢性分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素分泌的绝对或相对不足而引起糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱。其主要特点是高血糖和尿糖，临床上常伴有动脉粥样硬化性心脑血管疾病、糖尿病性肾病、神经系统病变及眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。随着生活水平的不断提高，糖尿病的患病率呈快速上升趋势，已成为危害人类健康的第三大慢性病。而中国已经跃居成为世界上糖尿病患者人数最多的国家，2013年中国糖尿病患者人数就高达1.14亿，每百人中就有近10个人是糖尿病患者。2010年全球糖尿病用药市场规模高达344.3亿美元，近五年复合增长率为12.7％，显著高于其他疾病用药市场同期增速。2013年中国糖尿病用药市场规模已达173.3亿元，预计2018年糖尿病用药市场规模将达到341.4亿元。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题，寻找有效治疗糖尿病及其并发症的方法及手段刻不容缓。
糖尿病在临床上分为1型和2型，其中2型糖尿病占整个糖尿病患者比例的90％以上。胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要病因和显著特征。改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性是治疗2型糖尿病的有效手段之一。
近年来献报道PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)抑制剂同样能改善胰岛素抵抗，具有显著的降血糖作用同时又能避免水钠潴留、体重增加、心血管毒性等一系列副作用Antidiabetic actions of a non-agonist PPARγ ligand blocking Cdk5-mediatedphosphory-lation[J].Nature,477:477-481.An ERK/Cdk5 axis controls thediabetogenic actions of PPARγ[J].Nature,517:391-393.Design,synthesis,andbiological evaluation of indole biphenylcarboxylic acids as PPARγantagonists[J].ACS Medicinal Chemistry Letter,6(9):998-1003.)。由此说明PPARγ抑制剂将是胰岛素增敏剂研究的一个极具潜力的研究方向。
PTP1B(蛋白酪氨酸磷酸酶1B)属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。是公认的一个新颖的糖尿病和肥胖症治疗靶点(PTP1B as a drug target:recent developments in PTP1Binhibitor discovery[J].Drug discovery today,12(9-10):373-381.Natural andsemisynthetic protein tyrosine phosphatase 1B(PTP1B)inhibitors as anti-diabetic agents[J].RSC Advances,5(60):48822-48834.)。PTP1B抑制剂在体内外药理实验中，均可以促进胰岛素抵抗和脂肪代谢异常的改善，是胰岛素增敏剂的另一个重要研究方向。
研究发现从树豆叶中提取分离的化合物树豆酮酸A具有PPARγ和PTP1B抑制剂活性，并能在蛋白水平抑制PTP1B的表达，具有显著的胰岛素增敏活性。鉴于此，树豆酮酸A在治疗糖尿病及其他心血管疾病方面有巨大的潜力，因而受到广泛关注，比如，专利CN102670576A中提到树豆酮酸A可治疗或改善糖尿病伴高脂血症。但目前树豆酮酸A主要采用注射给药，而患者对注射给药的方式依从性差。改善其溶解性也是目前树豆酮酸A的研究方向。
树豆酮酸A
本发明以树豆酮酸A作为先导化合物，对其进行多位点结构修饰和改造，得到多个系列类似物，经人肝HepG2细胞促葡萄糖消耗活性试验测试，结果表明所合成类似物具有很好的促糖消耗活性。经PAMPA(平行人造膜渗透性测定法)测定其口服给药后体内的吸收，结果表明所合成的类似物具有较好的吸收。因此，本发明所保护树豆酮酸A类似物具有应用于2型糖尿病治疗方面的巨大潜力。
发明内容
本发明首次合成了大量具有二苯乙烯结构骨架的新型化合物，并对合成得到的树豆酮酸类类似物进行药理作用活性筛选；同时，本发明的目的在于公开了一类树豆酮酸类类似物及其药学上可接受的盐在治疗糖尿病方面的用途；本发明的另一目的在于公开包含此类树豆酮酸类类似物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为如式(I)或式(II)所示的结构，或如式(I)或式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，R1是H、羟基、氨基、或烷氧基，或R1代表以下结构式：
R2和R3各自独立地为H、烯丙基、异戊烷基、或丙基，或R2和R3各自独立地代表以下结构式：
且R1、R2和R3中至少有一个为(a)～(l)所代表的任一结构式；
各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、R7-S(＝O)2O-、或R7a-S(＝O)2NH-；
R5是羟基、烷氧基、或-NR6R6a；
Z是O或NR6；
各R6和R6a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
各R7和R7a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；和
n是0、1、2、3或4；
其中，式(I)所代表化合物不为：6-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸，和4,6-二甲氧基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-氧-2-苯基乙基)苯甲酸；
式(II)所代表化合物不为：8-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮，和6,8-二甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮。
在其中一些实施方案，本发明所述的化合物，其中，R1是H、羟基、甲氧基或乙氧基，或R1代表以下结构式：
在其中一些实施方案，本发明所述的化合物，其中，各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C1-4烷氧基。
在其中一些实施方案，本发明所述的化合物，其中，R5是羟基、甲氧基、乙氧基、或丙氧基。
在其中一些实施方案，本发明所述的化合物，其中，各R6和R6a独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；
各R7和R7a独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基。
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在其中一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
在其中一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
在其中一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述化合物或药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作的药品的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。
所述药学上可接受的盐是指其羧基或氨基与相应的碱反应所形成的盐，这些盐选自：钾盐，钠盐等，其制备方法为本领域技术人员所公知的常规方法。
本发明所公开的药物组合物包含本发明所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。所述“组合物”是指通过将一种以上物质或组分混合而成的产品；所述“药学上可以接受的载体”是指药学上可以接受的物质，组合物或载体，如：填充剂，赋形剂，稀释剂。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-20个碳原子。其中一些实施例是，烷氧基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷氧基基团含有1-3个碳原子。
烷氧基基团的实例包含，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO，i-丁氧基，-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO，s-丁氧基，-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO，t-丁氧基，-OC(CH3)3)，等等。所述烷氧基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤素原子”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
术语“取代或未取代的氨基”表示异戊烯基、香叶基、烷基基团通过氮原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷基基团含有1-20个碳原子。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，等等。所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13 氘代氯仿
DMF N,N'-二甲基甲酰胺
FBS 胎牛血清
THF 四氢呋喃
DMF N,N-二甲基甲酰胺
LDA 二异丙基氨基锂
h 小时
mL 毫升
mol 摩尔
g 克
V 体积
本发明所公开的树豆酮酸类类似物选自如下化合物：
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：2,4-二羟基-6-甲基苯甲酸乙酯
氮气保护下，60％氢化钠(8.00g，0.20mol)混悬于无水THF(200mL)中，冰浴下缓慢滴加乙酰乙酸乙酯(26.00g，0.20mol)，加毕室温搅拌2h。反应液冷却至-78℃，缓慢加入2.5mol/L正丁基锂(80mL，0.20mol)。随后，缓慢升温至回流反应12h。冷却至室温，用20％冷冻12mol/L盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，30℃以下减压浓缩得到褐色油状物，加入饱和碳酸氢钠(150mL)静置1d后酸化，用乙酸乙酯萃取(200mL×5)，合并有机相，饱和氯化钠(200mL×3)洗、水(200mL×3)洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕褐色固体7.50g。柱层析V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1得14.12g白色固体，收率71.8％。
实施例2:2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯
取2,4-二羟基-6-甲基苯甲酸乙酯(8.50g，0.04mol)，溶于干燥的丙酮(120mL)中，加入无水碳酸钾(23.91g，0.17mol)、碘甲烷(3.20mL，0.05mol)，室温反应10小时，反应毕，将反应液抽滤，滤饼用丙酮洗涤，后将滤液常压蒸馏，蒸馏后的物质用乙酸乙酯(100mL)溶解，后用水(100mL×3)洗，饱和氯化钠(100mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色固体。以V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝20:3进行柱层析，得6.47g白色固体，收率71％。
实施例3：2-异戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯
取2-羟基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(6.47g，0.03mol)，溶于DMF(30mL)中，加入无水碳酸钾(16.98g，0.12mol)、异戊烯基溴(4.26mL，0.03mol)，室温反应2h，反应毕加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用水(100mL×3)洗，饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，以V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝30:1进行柱层析，得5.45g无色油状物，收率63.6％。
实施例4：6-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-异戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物1)
取新制无水THF(40mL)，加入到带有橡胶塞，温度计的150mL三颈瓶中，氮气保护下降温至-78℃，注射器加入2mol/L二异丙基氨基锂(LDA)溶液(8.51mL,0.01mol)，搅拌10min，控温-78℃滴加溶有(3.95g，0.01mol)2-异戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯的THF溶液(6mL)，加毕，继续搅拌10min，维持温度缓慢滴加溶有(3.14g，0.01mol)4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺溶液(6mL)，加毕，继续反应1h。加入20％冷冻12mol/L盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，用水(100mL×3)洗、饱和氯化钠(100mL×3)洗、硫酸钠干燥，减压浓缩，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1柱层析，得2.00g黄色固体。收率35.2％。
实施例5：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸乙酯(化合物2和化合物3)
取化合物1(1.32g，0.003mol)，用干燥二氯甲烷(10ml)溶解，溶剂加入蒙脱土k10(5.00g)，室温反应。反应毕，将反应液抽滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，滤液减压浓缩，以V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝10:1柱层析，得6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物2)0.32g，收率24.2％；得6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸乙酯(化合物3)0.30g，收率22.7％。
化合物2：ESI-MS:m/z 423.1[M+Na]+。
化合物3：ESI-MS:m/z 423.1[M+Na]+。
实施例6：3-(4-氟苯基)-7-异戊烯基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物4)
取化合物2(0.05g，0.12mmol)，用DMF(2mL)溶解，溶剂加入无水碳酸钾(0.07g，0.49mmol)，室温反应，得固体0.04g，收率90.9％。
ESI-MS:m/z 377.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.23(s,1H),7.82–7.77(m,2H),7.14(t,J＝8.7Hz,2H),6.94(s,1H),6.51(s,1H),5.03(s,1H),3.89(s,3H),3.43(d,J＝6.8Hz,2H),1.83(s,3H),1.67(s,3H)。
实施例7：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸(化合物5)
取化合物2(0.06g，0.15mmol)，用乙醇(3mL)、水(4mL)溶解，加入氢氧化钾(0.04g，0.75mmol)，回流5h，反应毕，用20％盐酸淬灭反应，析出固体，抽滤，干燥得固体0.04g，收率71.7％。
ESI-MS:m/z 395.1[M+Na]+。
实施例8：3-(4-氟苯基)-5-异戊烯基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物6)
以化合物3替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率90.0％。
ESI-MS:m/z 377.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.16(s,1H),7.83–7.76(m,2H),7.17–7.07(m,2H),6.80(s,1H),6.43(s,1H),5.19(s,1H),3.92(d,J＝0.9Hz,3H),3.38(d,J＝7.1Hz,2H),1.78(s,3H),1.66(s,3H)。
实施例9：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸(化合物7)
以化合物3替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率80.2％。
ESI-MS:m/z 395.1[M+Na]+。
实施例10：3-(4-氟苯基)-7-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物8)
取化合物2(0.1g，0.25mmol)，用DMF(3mL)溶解，溶剂加入无水碳酸钾(0.13g，0.99mmol)，碘甲烷(0.02mL，0.3mmol)室温反应，得固体0.07g，收率79.3％。
实施例11：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-3-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物9)
以化合物8替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率70.0％。
实施例12：3-(4-氟苯基)-5-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物10)
以化合物8替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率80.0％。
实施例13：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-5-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物11)
以化合物10替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率80.0％。
实施例14：6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-异戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物12)
以4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照实施例4的方法制备得标题化合物，收率48.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),6.31(d,J＝2.2Hz,1H),5.43(s,1H),4.52(d,J＝6.5Hz,2H),4.29(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),1.76(s,3H),1.71(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例15：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸乙酯(化合物13和化合物14)
以化合物12替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物13收率35.1％，化合物14收率25.0％。
化合物13：ESI-MS:m/z 439.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.49–7.47(m,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),6.24(s,1H),5.20(s,1H),4.54(s,2H),4.06(q,J＝8.8Hz,2H),3.83(d,J＝1.6Hz,3H),3.34(d,J＝7.0Hz,2H),1.76(s,3H),1.65(s,3H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H)。
化合物14：ESI-MS:m/z 439.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.69–11.65(m,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),6.45(s,1H),4.90(s,1H),4.62(s,2H),4.11–4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.20(d,J＝6.2Hz,2H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),0.93–0.84(m,3H)。
实施例16：3-(4-氯苯基)-7-异戊烯基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物15)
以化合物13替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率98.6％。
实施例17：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸(化合物16)
以化合物13替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率72.0％。
实施例18：3-(4-氯苯基)-5-异戊烯基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物17)
以化合物14替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率99.7％。
ESI-MS:m/z 393.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.22(s,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.52(s,1H),5.03(s,1H),3.89(s,3H),3.43(d,J＝6.8Hz,2H),1.83(d,J＝0.7Hz,3H),1.67(d,J＝1.2Hz,3H)。
实施例19：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸(化合物18)
以化合物14替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率70.8％。
ESI-MS:m/z 411.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.09(s,1H),7.56(t,J＝2.3Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(t,J＝2.2Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.37(s,1H),4.91(t,J＝8Hz,1H),4.31(d,J＝0.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.28(dd,J＝44.0,11.7Hz,2H),3.13(dd,J＝47.7,11.7Hz,2H),1.67(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例20：3-(4-氯苯基)-7-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物19)
以化合物13替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率82.0％。
实施例21：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-3-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物20)
以化合物19替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率75.2％。
实施例22：3-(4-氯苯基)-5-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物21)
以化合物14替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率82.3％。
实施例23：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-5-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物22)
以化合物21替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率72.0％。
实施例24：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2-异戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物23)
以2,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照实施例4的方法制备得标题化合物，收率42.0％。
ESI-MS:m/z 925.2[2M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),6.39(d,J＝2.3Hz,1H),6.34(d,J＝2.2Hz,1H),5.40(s,1H),4.49(d,J＝6.6Hz,2H),4.27(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),1.74(s,3H),1.69(s,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例25：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸乙酯(化合物24和化合物25)
以化合物23替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物24收率30.0％，化合物25收率24.6％。
化合物24：ESI-MS:m/z 925.0[2M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.63(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.29(s,1H),5.20(s,1H),4.58(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.35(d,J＝7.1Hz,2H),1.77(s,3H),1.67(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
化合物25：ESI-MS:m/z 925.0[2M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.46(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.47(s,1H),4.92(s,1H),4.69(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),3.26(d,J＝6.0Hz,2H),1.61(s,6H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例26：3-(2,4-二氯苯基)-7-异戊烯基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物26)
以化合物24替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率98.5％。
ESI-MS:m/z 833.0[2M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.16(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.47(s,1H),5.20(s,1H),3.94(s,3H),3.41(d,J＝7.2Hz,2H),1.80(s,3H),1.68(s,3H)。
实施例27：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸(化合物27)
以化合物24替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率98.6％。
ESI-MS:m/z 446.0[M+Na]+。
实施例28：3-(2,4-二氯苯基)-5-异戊烯基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物28)
以化合物25替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率96.6％。
ESI-MS:m/z 833.0[2M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.21(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.11(s,1H),6.58(s,1H),5.04(s,1H),3.92(s,3H),3.42(d,J＝6.7Hz,2H),1.78(s,3H),1.67(s,3H)。
实施例29：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸(化合物29)
以化合物25替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率98.6％。
实施例30：3-(2,4-二氯苯基)-7-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物30)
以化合物24替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率80.0％。
实施例31：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-3-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物31)
以化合物30替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率80.5％。
实施例32：3-(2,4-二氯苯基)-5-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物32)
以化合物25替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率81.0％。
实施例33：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-5-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物33)
以化合物32替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率78.0％。
实施例34：6-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-异戊烯氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物34)
以N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照实施例4的方法制备得标题化合物，收率42.2％。
实施例35：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羟基-3-异戊烯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-异戊烯基苯甲酸乙酯(化合物35和化合物36)
以化合物34替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物35收率41.1％，化合物36收率38.0％。
实施例36：3-苯基-7-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物37)
以化合物35替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率84.0％。
HRMS(M+H)+：351.16。
1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.85(dd,J＝8.1,1.5Hz,2H),7.48–7.36(m,3H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),5.15(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.42(d,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例37：6-(2-苯基-2氧代乙基)-3-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物38)
以化合物37替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率71.5％。
HRMS(M-H)-：367.16。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ11.09(s,1H),8.04(dd,J＝11.1,4.1Hz,2H),7.62-7.49(m,1H),7.51-7.39(m,2H),6.61(d,J＝6.7Hz,1H),5.15(dd,J＝6.7,5.4Hz,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),3.86(dd,J＝6.9,3.7Hz,6H),3.33(t,J＝14.4Hz,2H),1.84-1.70(m,3H),1.72-1.60(m,3H)。
实施例38：3-苯基-5-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物39)
以化合物36替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率80.0％。
HRMS(M+H)+：351.16。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.92-7.78(m,2H),7.51-7.35(m,3H),6.96(s,1H),6.50(s,1H),5.06(s,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.48(d,J＝6.8Hz,2H),1.85(d,J＝0.7Hz,3H),1.68(d,J＝1.1Hz,3H)。
实施例39：6-(2-苯基-2氧代乙基)-5-异戊烯基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物40)
以化合物39替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率70.0％。
实施例40：6-(2-苯基-2-氧代乙基)-2-香叶氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物41)
以N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，以2-香叶氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯代替2-异戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯，按照实施例4的方法制备得标题化合物，收率48.0％。
实施例41：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸乙酯(化合物42和化合物43)
以化合物41替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物42收率35.0％，化合物43收率33.3％。
实施例42：3-苯基-7-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物44)
以化合物42替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率93.0％。
实施例43：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸(化合物45)
以化合物42替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率70.0％。
实施例44：3-苯基-5-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物46)
以化合物43替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率88.0％。
实施例45：6-(2-苯基-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸(化合物47)
以化合物43替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率71.2％。
实施例46：3-苯基-7-香叶基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物48)
以化合物42替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率84.0％。
实施例47：6-(2-苯基-2氧代乙基)-3-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物49)
以化合物48替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率89.5％。
实施例48：3-苯基-5-异戊烯基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物50)
以化合物43替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率83.3％。
实施例49：6-(2-苯基-2氧代乙基)-5-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物51)
以化合物50替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率90.0％。
实施例50：6-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-2-香叶氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物52)
以2-香叶氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯代替2-异戊烯氧基-4-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯，按照实施例4的方法制备得标题化合物，收率42.0％。
实施例51：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸乙酯(化合物53和化合物54)
以化合物52替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物53收率28.3％，化合物54收率24.0％。
实施例52：3-(4-氟苯基)-7-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物55)
以化合物53替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率95.0％。
实施例53：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸(化合物56)
以化合物53替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率70.0％。
实施例54：3-(4-氯苯基)-5-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物57)
以化合物54替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率92.0％。
实施例55：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸(化合物58)
以化合物54替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率72.0％。
实施例56：3-(4-氟苯基)-7-香叶基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物59)
以化合物53替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率79.0％。
实施例57：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-3-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物60)
以化合物59替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率86.7％。
实施例58：3-(4-氟苯基)-5-香叶基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物61)
以化合物54替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率81.0％。
实施例59：6-(2-(4-氟苯基)-2氧代乙基)-5-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物62)
以化合物61替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率88.0％。
实施例60：6-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)-2-香叶氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物63)
以4-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照实施例40的方法制备得标题化合物，收率45.8％。
实施例61：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸乙酯(化合物64和化合物65)
以化合物63替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物64收率38.5％，化合物65收率36.0％。
实施例62：3-(4-氯苯基)-7-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物66)
以化合物64替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率98.0％。
实施例63：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸(化合物67)
以化合物64替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率85.0％。
实施例64：3-(4-氯苯基)-5-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物68)
以化合物65替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率96.0％。
实施例65：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸(化合物69)
以化合物65替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率80.0％。
实施例66：3-(4-氯苯基)-7-香叶基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物70)
以化合物64替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率76.0％。
实施例67：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-3-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物71)
以化合物70替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率90.0％。
实施例68：3-(4-氯苯基)-5-香叶基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物72)
以化合物65替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率79.2％。
实施例69：6-(2-(4-氯苯基)-2氧代乙基)-5-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物73)
以化合物72替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率92.0％。
实施例70：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-2-香叶氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(化合物74)
以2,4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照实施例40的方法制备得标题化合物，收率40.0％。
实施例71：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸乙酯和6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸乙酯(化合物75和化合物76)
以化合物74替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物75收率40.0％，化合物76收率36.0％。
实施例72：3-(2,4-二氯苯基)-7-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物77)
以化合物75替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率96.0％。
实施例73：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-3-香叶基-4-甲氧基苯甲酸(化合物78)
以化合物75替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率97.0％。
实施例74：3-(2,4-二氯苯基)-5-香叶基-6-甲氧基-8-羟基苯并吡喃-1-酮(化合物79)
以化合物76替代化合物2，按照实施例6的方法制备得到标题化合物，收率98.0％。
实施例75：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-2-羟基-4-甲氧基-5-香叶基苯甲酸(化合物80)
以化合物76替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率95.0％。
实施例76：3-(2,4-二氯苯基)-7-香叶基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物81)
以化合物75替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率83.0％。
实施例77：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-3-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物82)
以化合物81替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率81.0％。
实施例78：3-(2,4-二氯苯基)-5-香叶基-6,8-二甲氧基苯并吡喃-1-酮(化合物83)
以化合物76替代化合物2，按照实施例10的方法制备得到标题化合物，收率80.0％。
实施例79：6-(2-(2,4-二氯苯基)-2氧代乙基)-5-香叶基-2,4-二甲氧基苯甲酸(化合物84)
以化合物83替代化合物2，按照实施例7的方法制备得到标题化合物，收率78.0％。
实施例80：2-苯基-5-甲氧基-7-异戊烯氧基-8-羟基喹啉(化合物85)
以苯甲腈代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，按照实施例4的方法制备得标题化合物，收率59.0％。
EI-MS:m/z 335[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.68(s,3H),1.70(s,3H),3.81(s,3H),4.63(d,J＝2.0Hz,2H),5.48-5.51(m,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),6.50(s,1H),7.34-7.43(m,3H),7.57-7.60(m,2H)。
实施例81：2-苯基-5-甲氧基-6-异戊烯基-7,8-二羟基喹啉和2-苯基-4-异戊烯基-5-甲氧基-7,8-二羟基喹啉(化合物86和化合物87)
以化合物85替代化合物1，按照实施例5的方法制备得到标题化合物，化合物86收率48.0％，化合物87收率43.2％。
化合物86：EI-MS:m/z 335[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.61(s,3H),1.76(s,3H),3.43(d,J＝6.8Hz,1H),3.83(s,3H),5.01-5.05(m,1H),6.47(s,1H),6,78(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.48(m,3H),7.58-7.61(m,2H),10.0(s,1H),12.6(s,1H)。
化合物87：EI-MS:m/z 335[M+Na]+。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.62(s,3H),1.75(s,3H),3.34(d,J＝6.8Hz,1H),3.84(s,3H),5.17-5.20(m,1H),6.41(s,1H),6,65(d,J＝1.6Hz,1H),7.37-7.46(m,3H),7.62-7.64(m,2H),10.6(s,1H),12.4(s,1H)。
通过以下实验来说明本发明通式Ⅰ、Ⅱ代表的化合物在治疗2型糖尿病药物中的应用。
生物活性测定：
HepG2细胞是一种与人肝细胞表型极为相似的肝胚胎瘤细胞株，它基本保留了正常肝细胞的胰代谢反应，能全面模拟肝细胞对周围环境中葡萄糖的摄入和消耗。降糖药物可增加HepG2细胞的葡萄糖消耗量。因此，可利用受试药物影响HepG2细胞葡萄糖消耗能力，评价其胰岛素增敏活性。
将HepG2细胞用含10％胎牛血清的高糖型DMEM培养基于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育，隔天更换新鲜培养液，2～3天传代1次。实验时，HepG2细胞接种于96孔板，并设无细胞空白对照孔。待细胞生长至70～80％融合，弃去原培养基，用PBS缓冲液洗2遍，换上含0.2％BSA、1nM胰岛素的无血清1640培养液，分组加药。设无细胞空白对照组、无受试药物正常对照组、二甲双胍阳性对照组(终浓度为10μmol/L)和不同受试化合物对照组，每组设3个以上复孔。作用24h后，用葡萄糖氧化酶法测定每孔培养液的葡萄糖含量。
完成葡萄糖含量测定后，细胞用10％三氯醋酸固定1小时，用双蒸水洗涤并干燥后，每孔加入100μl SRB溶液(4mg/mL)，室温染色20分钟，再用1％醋酸洗涤，干燥。每孔加入100μl10mMTris溶液使SRB溶解。于515nm处用酶标仪检，来反映细胞增殖状况，以校正细胞接种数目及化合物毒性等综合因素造成的实验误差。最后计算各组葡萄糖消耗量与空白对照组比较的增加百分率，再计算样品促进葡萄糖的消耗量即可评价受试化合物的降糖活性。
取如表1所示的化合物进行HepG2细胞活性测试，并与二甲双胍作对比，结果惊人地发现，本发明化合物增加葡萄糖消耗的最大作用比二甲双胍更强。
表1.受试化合物对人肝HepG2细胞24h葡萄糖消耗的影响(n＝3)，作用浓度10-5M
PAMPA作为药物被动渗透模型，其主要结构是将两块96孔(孔径为0.45μm)的滤板将卵磷脂等磷脂溶液夹在板中间的疏水性支架上，形成仿生细胞膜，上层的药物供体溶液池和下层的药物接受溶液池组装成三明治式的结构，利用这种装置研究药物的渗透特性。
取如表2所示的化合物进行PAMPA测试，并与树豆酮酸A作对比，结果令人惊讶地发现，本发明化合物渗透性比树豆酮酸A更好。
表2.受试化合物的药物渗透性系数(Pe)
化合物 树豆酮酸A 化合物10 化合物37
P<sub>e</sub>×10<sup>-6</sup>㎝/s 0.11±0.15 2.40±0.38 0.21±0.15
本发明化合物在生物活性筛选试验中表现出很好的胰岛素增敏活性，因此可用于制备抗糖尿病药物，也为开发安全性较高的抗2型糖尿病胰岛素增敏剂奠定了一定的基础。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种化合物，其为如式(II)所示的结构，或如式(II)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药：
其中，R1是H、羟基、氨基、或烷氧基，或R1代表以下结构式：
R2和R3各自独立地为H、烯丙基、异戊烷基、或丙基，或R2和R3各自独立地代表以下结构式：
且R1、R2和R3中至少有一个为(a)～(l)所代表的任一结构式；
各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、R7-S(＝O)2O-、或R7a-S(＝O)2NH-；
R5是羟基、烷氧基、或-NR6R6a；
Z是O或NR6；
各R6和R6a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；
各R7和R7a独立地为H、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；和
n是0、1、2、3或4；
其中，式(II)所代表化合物不为：8-羟基-6-甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮，和6,8-二甲氧基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-3-苯基-1H-异苯并吡喃-1-酮，8-异戊烯基-6-甲氧基-3-苯基苯并异喹啉-1-酮，和8-羟基-6-甲氧基-5-异戊烯基-3-苯基苯并异喹啉-1-酮。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1是H、羟基、甲氧基或乙氧基，或R1代表以下结构式：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4独立地为H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C1-4烷氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5是羟基、甲氧基、乙氧基、或丙氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R6和R6a独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基；
各R7和R7a独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C1-9杂芳基、或C1-9杂芳基C1-4烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为以下其中之一的化合物：
7.一种药物组合物，包含如权利要求1-6任意一项所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合；或其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
10.一种使用权利要求1-6任意一项所述化合物或权利要求7-9任意一项所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作的药品的用途，其中所述的疾病是II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。
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