CN110559297B - 咪唑并吡啶类化合物在制备抗黄病毒属病毒感染试剂或药物中的应用 - Google Patents

咪唑并吡啶类化合物在制备抗黄病毒属病毒感染试剂或药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及咪唑并吡啶类化合物在制备抗黄病毒属病毒感染试剂或药物中的应用。所述咪唑并吡啶类化合物的结构如式（Ⅰ）所示，其中，R选自卤素。式（Ⅰ）所示的咪唑并吡啶类化合物可以有效地减低病毒粒子的产生和病毒包膜蛋白的表达，具有显著地抑制黄病毒属病毒复制的效果，且对正常细胞的生长增殖无明显影响，毒性较低、安全性好。将其应用于制备抗黄病毒属病毒感染的药物，可以有效预防和治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病，包括：新生儿小头畸形、吉兰巴雷综合症。

Description

咪唑并吡啶类化合物在制备抗黄病毒属病毒感染试剂或药物 中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及咪唑并吡啶类化合物在制备抗黄病毒属病毒感染试剂或药物中的应用。
背景技术
黄病毒属（Flavivirus）是一大群具有包膜的单正链RNA病毒。寨卡病毒（Zikavirus，ZIKV）是其代表性病毒之一。
寨卡病毒是一种蚊媒传播的黄病毒，1947年首次在乌干达的猴子中发现。之后于1952年在乌干达和坦桑尼亚联合共和国的人类中间得到确认。寨卡病毒感染机体后会引起寨卡病毒病，轻微的症状包括发热、皮疹、结膜炎、肌肉和关节疼痛、不适或头痛。免疫力较低的成年人和儿童感染寨卡病毒则可能会引起严重的神经系统并发症，吉兰-巴雷综合征（Guillain–Barré syndrome，GBS）是其代表性并发症之一。孕妇发生寨卡病毒的感染还可能使出生婴儿患有小头畸形症。
寨卡病毒传播很迅速，迄今为止，共有86个国家和地区报告出现了经由蚊子传播的寨卡病毒感染证据，并且到目前针对寨卡病毒病尚无有效的抗病毒药物。寨卡病毒的感染对人类的健康造成巨大威胁，因此研发能够高效安全地抑制寨卡病毒复制的药物是当前亟待解决的问题之一。
发明内容
基于此，本发明的目的之一是提供咪唑并吡啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用。
具体技术方案如下：
咪唑并吡啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用，所述咪唑并吡啶类化合物的结构如式（Ⅰ）所示：
Figure 290565DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）
其中，R选自卤素。
本发明的另一目的是提供体外非治疗目的的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，步骤包括：
向所述细胞的培养液中添加如式（Ⅰ）所示的咪唑并吡啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或其前药分子，
Figure 173070DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）
其中，R选自卤素。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的发明人在研究中意外地发现，式（Ⅰ）所示的咪唑并吡啶类化合物可以有效地减低病毒粒子的产生和病毒包膜蛋白的表达，具有显著地抑制黄病毒属病毒复制的效果，且对正常细胞的生长增殖无明显影响，毒性较低、安全性好。将其应用于制备抗黄病毒属病毒感染的药物，可以有效预防和治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病，包括：新生儿小头畸形、吉兰巴雷综合症。
附图说明
图1为Huh7细胞感染寨卡模型的构建及化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H在该系统中对寨卡病毒复制的抑制效果；
图2为Huh7.5细胞感染寨卡模型的构建及化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H在该系统中对寨卡病毒复制的抑制效果；
图3为MTT法检测化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H对细胞生长的毒性；
图4为常见的黄病毒复制抑制剂以及化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H在Huh7和Huh7.5细胞系中对寨卡病毒复制的抑制效果。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述，以下给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
咪唑并吡啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或其前药分子在制备抗黄病毒属病毒感染的试剂或药物中的应用，所述咪唑并吡啶类化合物的结构如式（Ⅰ）所示：
Figure 525554DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅰ）
其中，R选自卤素。
在其中一些实施例中，所述R为Cl。
在其中一些实施例中，所述咪唑并吡啶类化合物的结构为：
Figure 530419DEST_PATH_IMAGE004
。
在其中一些实施例中，所述黄病毒属病毒为寨卡病毒。
在其中一些实施例中，所述试剂或药物用于预防或治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病包括：新生儿小头畸形或吉兰巴雷综合症。
在其中一些实施例中，如式（Ⅰ）所示的咪唑并吡啶类化合物的药学上可接受的盐为：咪唑并吡啶类化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
在其中一些实施例中，所述有机酸为甲磺酸、对苯甲磺酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、水杨酸、三氟乙酸、草酸或乙酸。
在其中一些实施例中，所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、氨基磺酸、氢溴酸或磷酸。
在其中一些实施例中，咪唑并吡啶类化合物与甲磺酸形成的盐为：
Figure 968354DEST_PATH_IMAGE005
（C22H26ClN7O • CH3SO3H；CAS号： 1469284-79-4），其在水中具有较高的溶解度，安全性好。
一种体外非治疗目的的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，步骤包括：
向所述细胞的培养液中添加如式（Ⅰ）所示的咪唑并吡啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或其前药分子，
Figure 388971DEST_PATH_IMAGE006
（Ⅰ）
其中，R选自卤素。
在其中一些实施例中，式（Ⅰ）所示的咪唑并吡啶类化合物或其异构体或其药学上可接受的盐或其前药分子的添加量为0.1μM-200μM。
在其中一些实施例中，所述细胞包括：Huh7细胞或Huh7.5细胞。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
以下实施例涉及的原料如下：
人肝癌细胞株Huh7和Huh7.5细胞：Huh7细胞由中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库提供；Huh7.5细胞由Apath, L.L.C公司提供。
寨卡病毒：由广州市疾控中心提供。
化合物
Figure 923858DEST_PATH_IMAGE007
（C22H26ClN7O • CH3SO3H）：购自Sigma-Aldrich公司。
实施例1 Huh7和Huh7.5细胞感染寨卡模型的构建及化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H在该系统中对寨卡病毒的抑制效果
试验方法：
（1）取生长良好的人肝癌细胞株Huh7和Huh7.5细胞，接种于12孔板中。使用的培养基是完全培养基：高糖DMEM、10%胎牛血清以及1%双抗。培养条件：5%二氧化碳，37℃；
（2）24h贴壁后，感染病毒；感染前去掉原来的培养基，并用PBS洗两次，然后每孔加入200ul的无血清培养基和适量的寨卡病毒上清（MOI=1），每15min摇晃一次细胞，保证细胞均匀充分的被感染，感染1h后去掉感染时的培养基，PBS洗两遍，分别加入含有浓度为0、10μM、50μM和100μM的化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H的新鲜的10%完全培养基如步骤（1）中的条件继续培养；其中，MOI(multiplicity of infection)即感染复数，指的是感染时病毒与细胞数量的比值。
（3）24h后，收取上清和细胞，通过FFA实验检测上清中病毒粒子的含量，western实验检测病毒包膜蛋白（Zika virus Envelope protein，ZIKV Epr）的表达，并做统计图分析结果。
试验结果如图1和图2所示，从图中可看出，寨卡病毒可以在Huh7和Huh7.5细胞进行复制，感染后分别加入相应浓度的化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H，可以有效降低病毒粒子的产生和包膜蛋白的表达。
实施例2 MTT法检测化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H对细胞生长的毒性
试验方法：
（1）取生长良好的人肝癌细胞株Huh7和Huh7.5细胞，接种于24孔板中，培养条件如实施例1中步骤（1）；
（2）24 h细胞贴壁后，去掉原来孔中培养基，加入500μl含不同浓度化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H的培养基（浓度梯度为0，10，50，100，200 μM,，空白组加入适量的ddH2O）每个梯度设置三个复孔，5%CO2，37℃孵育24小时。每孔加入75 μl MTT溶液（5 mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4 h。
（3）终止培养，每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10 min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490 nm处测量各孔的吸光值，并做统计图分析结果。
如图3所示，在浓度100 μM以下，化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H对Huh7和Huh7.5细胞的生长无明显毒性。
实施例3 在Huh7细胞中比较目前常见的黄病毒复制阻断剂对寨卡病毒复制的抑制效果
试验方法：
（1）12孔板中铺Huh7细胞，培养条件和感染方式同实施例1，感染后补液的时候分别加入5mM NH4Cl,和100μM化合物C22H26ClN7O • CH3SO3H，5%CO2，37℃继续培养；
（2）24h后收取上清，通过FFA实验检测上清中感染性病毒粒子的量，并做统计图分析结果。
结果如图4所示，从图中可以看出，与寨卡病毒复制阻断剂相比，化合物C22H26ClN7O• CH3SO3H抑制寨卡病毒复制的效果良好。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗黄病毒属病毒感染试剂或药物中的应用，所述黄病毒属病毒为寨卡病毒，所述咪唑并吡啶类化合物的结构如下所示：
Figure 18277DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂或药物用于治疗黄病毒属病毒感染引起的疾病，包括：新生儿小头畸形或吉兰巴雷综合症。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，如式（Ⅰ）所示的咪唑并吡啶类化合物的药学上可接受的盐为：所述咪唑并吡啶类化合物与无机酸或有机酸形成的盐。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述有机酸为甲磺酸、对苯甲磺酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、水杨酸、三氟乙酸、草酸或乙酸。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、亚硫酸、氨基磺酸、氢溴酸或磷酸。
6.一种体外非治疗目的的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，其特征在于，所述黄病毒属病毒为寨卡病毒，步骤包括：
向细胞的培养液中添加结构如下所示的咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure 789924DEST_PATH_IMAGE002
。
7.根据权利要求6所述的抑制黄病毒属病毒在细胞中复制的方法，其特征在于，所述咪唑并吡啶类化合物或其药学上可接受的盐的添加量为0.1μM-200μM；所述细胞包括：Huh7细胞或Huh7.5细胞。
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