TWI741769B - 甘草酸衍生物、其醫藥組合物及其用途 - Google Patents

甘草酸衍生物、其醫藥組合物及其用途 Download PDF

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TWI741769B
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迪亞·巴蒂娜 莉
蔡嬿婷
劉亞祁
恩彤 喬
亞·巴蒂娜 莉
瑪·康德拉丁科 里
拉特·尤努索夫 馬
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中國醫藥大學
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Abstract

本發明提供式(I)所示的甘草酸衍生物和其醫藥組合物:
Figure 01_image001
式(I);
式(I)中各符號如說明書中所定義者,其可抑制黃病毒,如登革熱病毒及茲卡病毒,適用於作為預防及治療黃病毒的藥物。

Description

甘草酸衍生物、其醫藥組合物及其用途
本發明是有關於一種甘草酸衍生物,特別是有關於一種可預防、治療及改善黃病毒之甘草酸衍生物、其醫藥組合物及其用途。
黃病毒屬( Flavivirus)是一類具有包膜的正義單鏈核糖核酸病毒,此類病毒的感染對象以哺乳類動物為主,且通常是藉由吸血的節肢動物,如蚊、蜱等,而傳播感染,其中又以登革熱病毒(Dengue virus)和茲卡病毒(Zika virus)相對具代表性。
登革熱病毒在地理上的分佈極廣,而登革熱的流行是個嚴重的公衛問題,也是兒童住院和死亡的主要原因之一。一旦感染,發病率高、傳播快且病程短,症狀輕者如感冒,嚴重者如自發性出血,甚至休克併發重症。此外,茲卡病毒在近年來逐漸成為人類的新威脅,其感染會伴有嚴重的神經系統併發症,例如格林-巴利症候群(Guillain-Barre Syndrome),且對孕婦具危險性,可能導致先天性胎兒畸形。
有鑑於黃病毒屬所導致之疾病的嚴重性和急迫性,開發一種新穎的藥物來對抗此類病毒有其重要性。
本發明之一態樣是在提供一種甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類,所述甘草酸衍生物如下式(I)所示:
Figure 02_image001
式(I);
式(I)中R係為氨基酸酯、L-異亮氨酸或4-二甲基苯甲醯肼,R 1係為-OH、甲基、L-異亮氨酸或L-苯丙氨酸乙酯。
依據前述之甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類,其中所述氨基酸酯可為L-酪氨酸甲酯、D-纈氨酸甲酯、L-苯丙氨酸乙酯、L-亮氨酸乙酯、L-天冬氨酸二甲酯、L-谷氨酸α-甲酯、ε-N-碳苯甲氧基賴氨酸甲酯、L-亮氨酸-酪氨酸甲酯、氨基十一酸甲酯、L-谷氨酸二甲酯或L-苯丙氨酸-L-異亮氨酸甲酯。
藉此,本發明之甘草酸衍生物係以甘草酸為主體結構進行化學修飾,主要於葡醣醛酸的部分綴合氨基酸酯、L-異亮氨酸或4-二甲基苯甲醯肼,並令18-甘草次酸的部分具有游離的30-COOH,其具有在體外抑制黃病毒之細胞病變效應和病毒感染性的效果,並能阻斷病毒之早期和晚期複製的步驟。是以本發明之甘草酸衍生物能夠預防、治療及改善黃病毒感染症。
本發明之另一態樣是在提供一種用於預防、治療或改善黃病毒之醫藥組合物,包含上述甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類。
依據前述之醫藥組合物,其中所述甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類的藥物濃度可為0.1-10 μM。較佳地,可為10 μM。
依據前述之醫藥組合物,可更包含一醫藥上可接受之賦形劑或載體。
本發明之又一態樣是在提供一種上述甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之用途,其係用於製備預防、治療或改善黃病毒之藥物。
依據前述之甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之用途,其中所述黃病毒可為茲卡病毒或登革熱病毒。所述登革熱病毒可為第二型登革熱病毒。
藉此,本發明之甘草酸衍生物經由實驗數據證實,具有抗黃病毒的功效,能夠在體外抑制黃病毒之細胞病變效應和病毒感染性,並能阻斷病毒之早期和晚期複製的步驟。是以本發明之甘草酸衍生物適於作為預防、治療及改善黃病毒感染症的藥物,或與醫藥上可接受之賦形劑或載體搭配作為可預防、治療及改善黃病毒疾病的醫藥組合物,具有運用於生醫市場之潛能。
本說明書揭露內容提出一種新穎的甘草酸衍生物,其醫藥組合物及其新穎的用途。先以結構分析鑑定本發明之甘草酸衍生物,再分別以本發明之甘草酸衍生物進行抗登革熱病毒試驗及抗茲卡病毒試驗。具體而言,主要係以細胞存活率試驗(MTT assay)評估本發明之甘草酸衍生物對於細胞無毒性作用的效果,並以細胞病變抑制試驗(cytopathic effect assay, CPE)及免疫螢光染色分析評估本發明之甘草酸衍生物抑制登革熱病毒及茲卡病毒的效果,進而驗證本發明之甘草酸衍生物具備抗黃病毒的功效。本說明書揭露內容提出的甘草酸衍生物為潛在的預防、治療及改善黃病毒的物質,可用於製備預防、治療及改善黃病毒的藥物。
前述新穎的甘草酸衍生物其結構如式(I)所示:
Figure 02_image001
式(I);
式(I)中R係為氨基酸酯、L-異亮氨酸或4-二甲基苯甲醯肼,R 1係為-OH、甲基、L-異亮氨酸或L-苯丙氨酸乙酯。進一步地說,所述氨基酸酯可為L-酪氨酸甲酯、D-纈氨酸甲酯、L-苯丙氨酸乙酯、L-亮氨酸乙酯、L-天冬氨酸二甲酯、L-谷氨酸α-甲酯、ε-N-碳苯甲氧基賴氨酸甲酯、L-亮氨酸-酪氨酸甲酯、氨基十一酸甲酯、L-谷氨酸二甲酯或L-苯丙氨酸-L-異亮氨酸甲酯。
茲以下列具體試驗例進一步示範說明本發明,用以有利於本發明所屬技術領域之通常知識者,可在不需過度解讀的情形下完整利用並實踐本發明,而不應將其視為對本發明範圍的限制,但用於說明如何實施本發明的材料及方法。
<試驗例>
一、本發明之甘草酸衍生物的合成與結構鑑定
請參考下表一至表十四,其分別為本發明之甘草酸衍生物之實施例的結構式、化學式和分子量,其中實施例包含衍生物1至衍生物14。
表一
衍生物1
結構式
Figure 02_image005
化學式 C 60H 95N 3O 19
分子量 1162.4220
表二
衍生物2
結構式
Figure 02_image007
化學式 C 62H 84N 2O 20
分子量 1177.3480
表三
衍生物3
結構式
Figure 02_image009
化學式 C 54H 84N 2O 18
分子量 1049.2620
表四
衍生物4
結構式
Figure 02_image011
化學式 C 64H 88N 2O 18
分子量 1173.4040
表五
衍生物5
結構式
Figure 02_image013
化學式 C 58H 92N 2O 18
分子量 1105.3700
表六
衍生物6
結構式
Figure 02_image015
化學式 C 54H 80N 2O 22
分子量 1109.23
表七
衍生物7
結構式
Figure 02_image017
化學式 C 54H 80N 2O 22
分子量 1109.2260
表八
衍生物8
結構式
Figure 02_image019
化學式 C 70H 98N 4O 22
分子量 1347.5600
表九
衍生物9
結構式
Figure 02_image021
化學式 C 74H 106N 4O 22
分子量 1403.6680
表十
衍生物10
結構式
Figure 02_image001
其中,R為氨基十一酸甲酯,R 1為-OH。
化學式 C 66H 108N 2O 18
分子量 1217.5
表十一
衍生物11
結構式
Figure 02_image001
其中,R為L-苯丙氨酸乙酯,R 1為L-苯丙氨酸乙酯。
化學式 C 75H 101N 3O 19
分子量 1348.6
表十二
衍生物12
結構式
Figure 02_image001
其中,R為L-谷氨酸二甲酯,R 1為-OH。
化學式 C 63H 99N 3O 25
分子量 1298.4
表十三
衍生物13
結構式
Figure 02_image001
其中,R為L-苯丙氨酸-L-異亮氨酸甲酯,R 1為-OH。
化學式 C 74H 106N 4O 20
分子量 1371.6
表十四
衍生物14
結構式
Figure 02_image001
其中,R為4-二甲基苯甲醯肼,R 1為甲基。
化學式 C 62H 88N 6O 14
分子量 1141.3
本發明之實施例衍生物1的合成方式如下:首先將0.82 g (1.0 mmol)的甘草酸(Glycyrrhizic acid, GL)溶於20 ml的二噁烷中形成溶液,接著在0-5℃的條件下,於前述溶液中加入0.48 g (3.5 mmol)的N-羥基苯並三唑和0.7 g (3.4 mmol)的N,N’-二環己基碳二亞胺,並於此溫度下攪拌1小時,接著再在室溫下(20-22℃)攪拌5小時。而後濾出二環己基脲沉澱物,並將1.03 g (4 mmol)的L-異亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽和0.8 ml (6 mmol)的三乙胺加入到濾液中,之後將濾液混合物在室溫下(20-22℃)定期攪拌24小時。接著將濾液混合物倒入冷水中,用pH 3-4的檸檬酸酸化,然後濾出沉澱物並用水洗滌之後乾燥,將此獲得羧基保護的甘草酸綴合物溶於10 ml以1:1之比例配製之二氯甲烷和三氟乙酸的混合物中,並於20-22℃下保持1小時,以除去叔丁酯基團。脫保護的產物透過柱色譜法(Column Chromatography, CC)在矽膠上純化,並用氯仿:甲醇:水之體積比濃度(v/v)為400:10:1至50:10:1的梯度混合物在薄層層析(Thin Layer Chromatography, TLC)控制下洗脫,即可得到包含三個L-異亮氨酸殘基的衍生物1,產率為75%。
本發明之實施例衍生物2-8的合成方式如下:首先將0.82 g (1.0 mmol)的甘草酸溶於25 ml的四氫呋喃或二噁烷中形成溶液,接著在0-5℃的條件下,於前述溶液中加入0.60 g (5.2 mmol)的N-羥基琥珀醯亞胺和0.54 g (2.5 mmol)的N,N’-二環己基碳二亞胺,並於此溫度下攪拌1小時,接著再在室溫下(20-22℃)攪拌5小時。而後濾出N,N’-二環己基脲沉澱物,並將3.0 mmol的L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽和6.0 mmol的三乙胺或N-甲基嗎啉加入到濾液中,之後將濾液混合物在室溫下(20-22℃)定期攪拌24小時。接著將濾液混合物倒入冷水中,用pH 3-4的檸檬酸酸化,然後濾出沉澱物並用水洗滌之後乾燥,接著透過柱色譜法在矽膠上純化,並用氯仿:甲醇:水之體積比濃度(v/v)為400:10:1至50:10:1的梯度混合物在TLC控制下洗脫,即可得到衍生物2。
本發明之實施例衍生物3-8可依照前述衍生物2的合成方式得到,只需將其中的L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽依序置換成D-纈氨酸甲酯鹽酸鹽、L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽、L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽、L-天冬氨酸二甲基酯鹽酸鹽、L-谷氨酸α-甲酯鹽酸鹽及ε-N-碳苯甲氧基賴氨酸甲酯鹽酸鹽(或稱L-賴氨酸(Z)叔丁酯, L-lysine(Z) tert-butyl ester)。而透過柱色譜法純化後,衍生物2-8的產率為52-56%。
本發明之實施例衍生物9的合成方式如下:首先將1.76 g (5.0 mmol)的叔丁氧羰基-L-亮氨酸4-硝基苯酯(BocLeuONp)溶於20 ml的二甲基甲醯胺(Dimethylformamide, DMF)中形成溶液,接著在攪拌的情況下,於前述溶液中加入0.5 ml的N-乙基嗎啉和1.15 g (5.0 mmol)的L-酪氨酸甲酯鹽酸鹽。之後將反應的混合物在40-45℃下保持48小時使其蒸發並用氯仿稀釋,接著依序以5%的NaHCO 3溶液、水、5%的鹽酸溶液、水進行洗滌,然後以MgSO 4乾燥,將此獲得保護的二肽(BocLeu-TyrOMe)溶於15 ml的CF 3COOH中,並在室溫下(20-22℃)攪拌40分鐘,令其蒸發然後用二乙酯處理得到1.08 g的二肽鹽(CF 3COOH․Leu-TyrOMe)。
接著,將0.82 g (1.0 mmol)的甘草酸溶於20 ml的DMF中形成溶液,然後在0-5℃的條件下,於前述溶液中加入0.7 ml (6.0 mmol)的N-乙基嗎啉和0.6 g (2.5 mmol)的試劑Woodward's reagent K (CAS no. 4156-16-5),並在0-5℃的條件下攪拌1.5小時,以及在室溫下攪拌1.5小時。接著再加入0.5 ml (4 mmol)的N-甲基嗎啉和1.08 g (2.5 mmol)的二肽鹽(CF 3COOH․Leu-TyrOMe),並於室溫下持續攪拌48小時,令其蒸發,然後透過柱色譜法在矽膠上純化,並用氯仿:甲醇:水之體積比濃度(v/v)為400:10:1至50:10:1的梯度混合物在TLC控制下洗脫,即可得到衍生物9。
本發明之實施例衍生物10-14的合成方式,如同前述,主要透過N-羥基琥珀醯亞胺及N,N’-二環己基碳二亞胺進行氨基酸酯之鹽酸鹽的縮合,或是利用N-羥基苯並三唑和N,N’-二環己基碳二亞胺反應得到包含三個氨基酸酯殘基之結構,相關實驗細節於此不另贅述。
本發明之實施例衍生物以紅外光譜儀及核磁共振光譜儀,進行紅外光譜及核磁共振光譜分析數據如下表十五所示。
表十五
衍生物1 IR, ν, сm -1: 3600-3200 (ОН, NH); 1720 (COOH); 1660 (C 11=O); 1530 (CONH). 13С NMR (75.5 MHz, СD 3OD), δ: 202.7 (C11), 178.6 (C30), 171.5 (C6ˈˈ), 171.4 (C6ˈ), 171.3 (C13), 126.9 (C12), 105.0 (C1ˈˈ), 104.9 (C1ˈ), 90.3 (C3), 81.7 (C2ˈ), 77.7 (C5ˈˈ), 77.3 (C5ˈ), 76.3 (C 3ˈ), 76.0 (C3ˈˈ), 75.2 (C2ˈˈ), 73.6 (C4ˈˈ), 73.4 (C4ˈ), 63.2 (C9), 56.4 (C5), 48.2 (C18), 46.8 (C8), 44.9 (C20), 44.6 (C14), 42.5 (C19), 40.3 (C1), 38.7 (C22), 38.1 (C10), 28.8 (C28), 27.6 (C2), 40.7 (C4), 18.5 (C6), 33.8 (C7), 27.4 (C15, C16), 33.0 (C17), 32.0 (C21), 29.2 (C29), 28.4 (C23), 23.9 (C27), 19.4 (C26), 17.3 (C25), 17.0 (C24); 3Ile: 175.0, 174.5, 172.9, 57.9, 57.8, 57.7, 39.0, 38.9, 38.7, 26.5, 26.2, 26.1, 16.1, 16.0, 12.1, 12.0, 11.8.
衍生物2 IR, ν, cm -1: 3600-3200 (OH, NH); 1734 (COOCH 3); 1665 (C=O); 1615 (Ph); 1597; 1516 (CONH). 13С NMR (125 MHz, CD 3OD), δ: 201.20 (C11); 179.02 (С30); 171.41 (C13); 169.94 (С6''); 169.75 (C6'); 127.58 (C12); 103.45 (C1''); 103.19 (C1'); 89.29 (C3); 79.34 (C2'); 78.14 (C5''); 76.36 (C5'); 75.78 (C3''); 74.37 (C2''); 73.89 (C3'); 72.08 (C4''); 71.95 (C4'); 61.73 (C9); 55.05 (C5); 48.44 (C18); 45.38 (C8); 43.54 (C20); 43.19 (C14); 41.04 (C19); 39.30 (C4); 39.02 (С1); 37.67 (C22); 36.23 (C10); 32.73 (C7); 32.38 (C17); 31.58 (C21); 30.64 (C29); 27.93 (C28); 27.50 (C16); 27.15 (C23); 26.22 (C15); 25.83 (C2); 22.71 (C27); 18.00 (C26); 17.06 (C6); 15.99 (C25); 15.80 (C24); 2TyrOMe: 171.58; 171.52; 156.20; 156.13; 130.18; 130.02; 126.57; 115.20; 115.08; 53.59; 53.50 (CH); 51.67; 51.58 (ОСН 3).
衍生物3 IR, ν, cm -1: 3500-3200 (ОН, NH), 1739 (COOMe), 1659 (C=O), 1532 (CONH). 13С NMR (75.5 MHz, CD 3OD), δ: 202.6 (С11), 180.4 (С30), 171.5 (С13), 171.0 (С6', С6''), 129.0 (С12), 105.5 (С1''), 105.0 (С1'), 90.8 (С3), 82.4 (С2'), 77.8 (С5''), 77.4 (С5'), 76.2 (С2''), 75.7 (С3'), 75.7 (С3''), 73.1 (С4', С4''), 63.2 (С9), 56.5 (С5), 46.8 (С8), 44.9 (С20), 44.6 (С14), 42.5 (С19), 40.8 (С4), 40.2 (С1), 39.1 (С22), 38.1 (С10), 33.8 (С7), 33.0 (С17), 32.1 (С21), 29.2 (С29), 28.8 (С28), 28.3 (С23), 27.6 (C16), 27.4 (С15), 26.6 (С2), 23.9 (С27), 19.4 (С26), 18.2 (С6), 17.1 (С24, C25); 2D-ValOMe: 173.2, 172.9, 58.9, 58.6, 52.8, 52.6, 18.8, 18.5.
衍生物4 IR, ν, cm -1: 3500-3200 (ОН, NH), 1739 (COOEt), 1653 (C=O), 1527 (CONH), 1490 (Ph). 13С NMR (75.5 MHz, Py-d 5), δ: 199.4 (С11), 178.9 (С30), 171.3 (С13), 170.2 (С6''), 169.8 (С6'), 127.1 (С12), 105.3 (С1''), 104.4 (С1'), 88.8 (С3), 81.7 (С2'), 77.4, 77.3 (С5', С5''), 76.4, 76.3 (С3', С3''), 75.8 (С2''), 73.1 (С4', С4''), 61.9 (С9), 55.1 (С5), 48.5 (C18), 45.3 (С8), 43.4 (С20), 43.3 (С14), 41.5 (С19), 39.7 (С4), 39.4 (С1), 38.7 (С22), 38.2 (С10), 32.7 (С7), 31.9 (С17), 31.3 (С21), 28.5 (С29), 28.2 (С28), 27.8 (С23), 27.6 (С2), 26.5 (C16), 26.0 (С15), 23.3 (С27), 18.6 (С26), 17.4 (С6), 16.7 (С25), 16.5 (С24); 2PheOEt: 172.9, 172.3, 137.5, 136.9, 129.7, 129.6, 128.7, 128.5, 61.1, 60.7, 54.1, 53.6, 37.7, 37.3, 13.92.
衍生物5 IR, ν, cm -1: 3500-3200 (ОН, NH), 1740 (COOEt), 1662 (C=O), 1533 (CONH). 13C NMR (125 MHz, CD 3OD), δ: 200.9 (C11), 178.6 (C30), 171.5 (С13), 170.1, 169.9 (C6'', C6'), 127.5 (C12), 103.7 (C1''), 103.6 (C1'), 89.1 (C3), 80.3 (C2'), 78.2 (C5''), 78.0 (C5'), 75.7, 74.6 (C3', С3''), 74.2 (C2''), 72.1, 72.0 (C4', C4''), 61.7 (C9), 55.2 (C5), 48.4 (С18), 45.3 (C8), 43.6 (C20), 43.2 (C14), 41.1 (C19), 40.4 (C4), 39.4 (C1), 37.7 (C22), 36.7 (C10), 32.4 (C7), 31.6 (C17), 30.7 (C21), 27.9 (C29), 27.5 (C28), 27.2 (C23), 26.2 (C2), 26.0 (C16), 24.6 (C15), 22.3 (C27), 18.0 (C26), 17.1 (C6), 16.1 (C25), 16.0 (C24); 2LeuOEt: 172.2, 172.1, 61.1, 61.0, 50.7, 50.5, 22.9, 22.7, 21.0, 20.9, 20.7, 15.9, 15.1, 13.3.
衍生物6 IR, ν, сm -1: 3600-3200 (ОН, NH), 1740 (COOMe), 1710 (COOH), 1650 (C=O), 1520 (CONH). 13С NMR (75.5 MHz, CD 3OD), δ: 202.7 (C11), 180.5 (C30), 171.4 (C6', C6''), 171.0 (C13), 129.1 (C12), 104.9 (C1', C1''), 90.8 (C3), 81.4 (C2'), 77.7 (C5'),  77.2 (C5''), 76.1 (C3''), 75.9 (C3'), 75.4 (C2''), 73.5 (C4''), 73.4 (C4'), 63.2 (C9), 56.4 (C5), 48.2 (C18), 46.8 (C8), 44.9 (C20), 44.6 (C14), 42.5 (C19), 40.7 (C4), 40.4 (C1), 38.5 (C22), 38.1 (C10), 33.8 (C7), 33.0 (C17), 32.2 (C21), 29.8 (C29), 28.9 (C28), 28.4 (C23), 27.6 (C2), 23.8 (C27), 27.4 (C16), 27.2 (C15), 19.4 (C26), 18.5 (C6), 17.2 (C25), 17.0 (C24). 2Asp(OMe) 2: 168.9, 168.8, 53.4, 53.4, 52.8, 52.7, 36.8, 36.7.
衍生物7 IR, ν, см -1: 3600-3200 (ОН, NH); 1740 (COOМе); 1660 (C=O); 1540 (CОNH). 13C NMR (75.5 MHz, CD 3OD), δ: 202.4 (C11), 198.0 (C30), 172.5 (C13), 171.6 (C6''); 171.4 (C6'), 129.1 (C12), 82.2 (C2'), 105.1 (C1''), 105.0 (C1'), 90.6 (C3), 77.6 (C5'), 77.1 (C5''), 76.2 (C3'), 75.9 (C2'', C3''), 73.4 (C4''), 73.2 (C4'), 63.1 (C9), 56.4 (C5), 46.7 (C8), 44.8 (C20), 44.5 (C14), 42.5 (C19), 40.7 (C4), 40.3 (C1), 38.7(C22), 38.0 (C10), 33.8 (C7), 32.9 (C17), 32.0 (C21), 29.3 (C29), 29.2 (C28), 28.6 (C23), 28.4 (C16), 27.9 (C15), 27.6 (C2), 23.9 (C27), 19.4 (C26), 18.4 (C6), 17.1 (C24); 2Glu(α-OMe): 174.9, 174.5, 173.7, 173.1, 53.1, 52.9, 52.4, 31.2, 31.1, 27.8, 27.6.
衍生物8 IR, ν, сm -1: 3500-3200 (OH, NH), 1670 (C=O), 1530 (CONH). 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d 6), δ: 199.6, 178.5 (C30), 170.0 (C13), 169.2 (C6''), 169.0 (C6'), 128.0 (C12), 104.5 (C1''), 103.8 (C1'), 89.0 (C3), 82.2 (C2'), 76.3 (C5''), 75.9 (C5'), 75.5, 75.0 (C3', C3''), 74.5 (C2''), 72.4, 72.0 (C4', C4''), 61.6 (C9), 54.9 (C5), 48.3 (C18), 45.3 (C8), 43.5 (C20), 43.2 (C14), 41.2 (C19), 39.5 (C4), 39.3 (C1), 37.9 (C22), 36.7 (C10), 31.9 (C7), 31.7 (C21), 28.7 (C29), 28.4 (C28), 27.6 (C23), 26.4 (C2), 26.3 (C16), 26.1 (C15), 23.4 (C27), 18.7 (C26), 17.3 (C6), 16.5 (C25, C24). 2Lys(Z): 173.9, 173.8, 156.5, 137.5, 137.4, 130.2, 128.6, 128.0, 122.2, 65.7, 52.2, 51.8, 31.5, 30.9, 22.9, 22.6.
衍生物9 IR, ν, cm -1: 3500-3200, 1730, 1691, 1644, 1600, 1560, 1500. 13C NMR: (125 MHz, DMSO-d 6), δ: 195.2 (C11), 178.8 (C30), 171.1 (C13), 168.6, 168.2 (C6', C6''), 128.3 (C12), 104.0, 103.8 (C1', C1''), 90.1 (C3), 76.6, 76.5 (C5', C5''), 74.1, 74.0 (C3', C3''), 72.5 (C2''), 72.0, 71.8 (C4', C4''), 64.1 (C9), 56.3 (C5), 49.2 (C18), 47.4 (C8), 44.2 (C20), 43.7 (C14), 43.5 (C19), 38.7 (C4), 38.2 (C1), 36.9 (C22), 34.4 (C7), 33.9 (C17), 32.1 (C21), 28.9 (C29), 28.4 (C28), 27.7 (C23), 26.7 (C2), 26.5, 26.3 (C15, C16), 24.00 (C27), 18.9 (C26), 16.7 (C25), 16.0 (C24); 2Leu-TyrOMe: 172.2, 172.1, 167.4 (CONH), 167.1 (CONH), 156.9 (CONH), 156.3 (CONH), 147.4, 136.6, 136.1, 132.0, 131.0, 130.7, 129.9, 129.4, 126.64, 126.3, 125.6, 115.7, 115.6, 66.4, 52.9, 52.1, 51.5 (OCH 3), 51.4 (OCH 3), 23.5, 23.3, 22.3, 21.7, 15.2, 14.9.
二、本發明之甘草酸衍生物之抗登革熱病毒試驗
2-1:細胞存活率試驗
進行細胞存活率試驗的細胞株為非洲綠猴腎的上皮細胞(Vero E6, ATCC ®No. CRL-1586)。首先將Vero E6細胞以每孔5×10 3的細胞量於96孔盤中培養過夜,之後加入衍生物1-5及衍生物8-11,使其藥物濃度達0.01 μM、0.1 μM、1 μM、10 μM、20 μM及50 μM,以對細胞進行處理,而各濃度以四重複進行。溫育96小時後,於每格細胞添加MTT溶液,反應4小時,然後加入100 μl的Solution C (J.T.Baker ®),通過Solution C溶解,將結晶紫打散,使MTT還原為紫色甲䐶。最後,通過微量ELISA讀取器測量背景值波長670 nm和樣品波長570 nm的吸光度,並以檢測到之樣品波長570 nm的吸光度減去背景值波長670 nm的吸光度,對每孔處理的細胞進行評估,以沒有加入衍生物處理之組別的吸光度(OD值)為100%,而推算出細胞存活率(Survival rate, %)及衍生物對Vero E6細胞的半毒殺劑量(CC 50)。
請參考第1A圖至第1C圖,其為本發明之實施例衍生物1-5及衍生物8-11對Vero E6細胞之細胞存活率試驗結果。由試驗結果可見,即使所添加之衍生物1-5及衍生物8-11的藥物濃度達50 μM,亦未明顯導致細胞死亡,這表明了本發明之甘草酸衍生物對Vero E6細胞無毒性作用(CC 50≥ 50 μM)。
2-2:細胞病變抑制試驗及免疫螢光染色分析
進行細胞病變抑制試驗及免疫螢光染色分析的細胞株為Vero E6細胞及人類肺腺癌細胞(A549, ATCC ®No. CLL-185 TM),病毒株為第二型登革熱病毒(Dengue virus type 2, DENV2)之16681病毒株(Strain 16681)。
首先將Vero E6細胞或A549細胞以每孔2×10 5的細胞量培養於6孔盤中,以含有10% FBS (Fetal bovine serum, Gibco ®)的DMEM (Dulbecco’s modified eagle medium, Gibco ®)配製至總體積達2 ml,並於37℃及5% CO 2的培養箱中培養過夜。隔日,去除培養液並以磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate buffered saline, PBS)洗滌6孔盤兩次。接著,以病毒感染劑量(Multiplicity of infection, MOI)為0.01的DENV2感染Vero E6細胞,並加入衍生物1-5及衍生物8-9,使其藥物濃度達0.1 μM、1 μM及10 μM,以對細胞進行處理;以MOI為0.01的DENV2感染A549細胞,並加入衍生物2-4,使其藥物濃度達0.1 μM、1 μM及10 μM,以對細胞進行處理;以MOI為0.05的DENV2感染A549細胞,並加入衍生物10-11,使其藥物濃度達0.1 μM、1 μM及10 μM,以對細胞進行處理。之後於37℃下培養96小時後,藉由觀察細胞病變狀態並拍照即可得到細胞病變抑制試驗之結果。
請參考第2圖及第3圖,第2圖為本發明之實施例衍生物1對DENV2誘導Vero E6細胞病變之抑制能力的顯微影像,第3圖為本發明之實施例衍生物10對DENV2誘導A549細胞病變之抑制能力的顯微影像。從圖中可見,衍生物1及衍生物10皆以濃度依賴的方式抑制了DENV2誘導的細胞病變,且在藥物濃度為10 μM時,皆呈現顯著抑制的效果。以第2圖及第3圖所顯示之抑制效果為顯著抑制(+++),在此試驗下之各實施例衍生物對於受感染細胞之細胞病變的抑制效果整理如表十六。圖表之結果表明,本發明之甘草酸衍生物對於DENV2誘導之細胞病變具有顯著的抑制效果。
表十六
  受感染細胞 CPE reduction (at 10 μM)
衍生物1 Vero E6 +++
衍生物2 Vero E6 +++
衍生物3 Vero E6 +++
衍生物4 Vero E6 +++
衍生物5 Vero E6 +++
衍生物8 Vero E6 +++
衍生物9 Vero E6 +++
衍生物2 A549 +++
衍生物3 A549 +++
衍生物4 A549 +++
衍生物10 A549 +++
衍生物11 A549 +++
承上(於37℃下培養96小時後),另加入4%的甲醛將細胞固定,之後於震盪器上室溫反應30分鐘,以去除甲醛,接著以PBS清洗,而後加入50 mM的NH 4Cl,以去除自體螢光,接著再以PBS清洗,而後加入牛血清白蛋白(Bovine serum albumin, BSA):曲拉通X-100 (Triton X-100)為1000:1比例的封閉液,然後於4℃冷房震盪反應一晚。隔日,經PBS清洗後,再以抗體進行染色,詳細而言,係以Rabbit anti-DENV2-NS4B (GeneTex, Inc.)抗體做為一級抗體,以Goat anti-rabbit IgG H&L (Alexa Fluor ®555, ThermoFisher)抗體做為二級抗體進行染色。最後,使用DAPI (4’6-diamidino-2-phenylindole)螢光染料,將細胞核染色,以計數細胞數,並使用Image J軟體來確定受感染細胞中NS4B陽性細胞的百分比。感染抑制力的計算方式為:(未加入衍生物處理的感染細胞中NS4B陽性百分比–加入衍生物處理的感染細胞中NS4B陽性百分比)/加入衍生物處理的感染細胞中NS4B陽性百分比。根據感染抑制力的結果,計算得到半數最大抑制濃度(IC 50),即為本發明之甘草酸衍生物對於DENV2之抗病毒活性。
請參考第4A圖、第4B圖、第5A圖及第5B圖,第4A圖及第4B圖為本發明之實施例衍生物1-5及衍生物8-9對受感染之Vero E6細胞的感染抑制力試驗結果,第5A圖及第5B圖為本發明之實施例衍生物2-4及衍生物10-11對受感染之A549細胞的感染抑制力試驗結果。同時請參考表十七,其為本發明之實施例衍生物1-5及衍生物8-11對於受感染細胞之感染抑制力及抗病毒活性數據。由圖表的結果可知,本發明之各實施例皆以濃度依賴的方式,顯著降低了受感染之細胞中NS4B陽性細胞的百分比,亦即本發明之各實施例能夠顯著降低DENV2對於Vero E6細胞或A549細胞的感染性,這表明了本發明之甘草酸衍生物能夠顯著降低登革熱病毒對於細胞的感染性。
表十七
  受感染細胞 藥物濃度為10 μM時的感染抑制力 (%) 抗病毒活性 (IC 50, μM)
衍生物1 Vero E6 95 1.73
衍生物2 Vero E6 84.8 1.63
衍生物3 Vero E6 74.7 0.49
衍生物4 Vero E6 88.1 0.17
衍生物5 Vero E6 98 0.27
衍生物8 Vero E6 75.8 2.75
衍生物9 Vero E6 94 0.34
衍生物2 A549 - <0.1
衍生物10 A549 - 1.25
衍生物11 A549 - 2.72
2-3:病毒產率試驗
以半數組織細胞感染劑量(TCID 50)來檢視病毒感染性的強弱。首先,將Vero E6細胞於96孔盤中培養,並以DENV2感染之,接著於經DENV2感染之Vero E6細胞中,分別加入衍生物2-4,培養96小時後,收集其培養基。將培養的上清液連續10倍稀釋,置於96孔盤的每孔Vero E6細胞單層上,再進行96小時培養。隨後,記錄每個孔中DENV2誘導的CPE陽性情形。根據Spearman-Kärber方法計算病毒產量的50%終點滴度,然後將病毒產量表示為每毫升50%組織培養物感染劑量(TCID 50/ml)。
請參考第6圖,其為本發明之實施例衍生物2-4對受感染之Vero E6細胞的病毒產率試驗結果。由圖可知,衍生物2-4皆對病毒產率有降低的作用,幅度可超過85%,甚至是90%,這表明本發明之甘草酸衍生物具有抑制病毒產率的能力,能夠抑制體外繁殖後代病毒。
2-4:添加時間/去除試驗及螢火蟲螢光素酶試驗
首先,將Vero E6細胞於6孔盤中培養,並以DENV2感染之,且分別在感染同時及感染後1小時,於6孔盤每孔Vero E6細胞單層中,加入衍生物2-4,使其藥物濃度達0.1 μM、1 μM及10 μM。培養1小時後,將混合液從Vero E6細胞單層中除去。再培養96小時後,比照前述免疫螢光染色分析的方式,測定衍生物2-4對於DENV2的感染抑制力。
另一方面,將穩定帶有DENV2複製子之BHK-21細胞株(BHK-D2-Fluc-SGR-Neo),以每孔2×10 5的細胞量在含有1 mg/ml G418抗生素的DMEM培養基中進行培養,並加入衍生物2-3,使其藥物濃度達1 μM及10 μM,以進行細胞處理。培養24小時後,使用螢光素酶測定系統試劑盒(Promega)檢測其螢光素酶活性。
請參考第7圖及第8圖,第7圖為本發明之實施例衍生物2-4對受感染之Vero E6細胞於不同階段的感染抑制力試驗結果,第8圖為本發明之實施例衍生物2-3對DENV2複製子驅動之螢火蟲螢光素酶活性試驗結果。由圖可知,就病毒進入細胞以及進入細胞後的兩個階段而言,衍生物2-4的抑制作用在病毒進入細胞後的階段更為顯著,而衍生物2-3對DENV2複製子驅動的螢火蟲螢光素酶活性也有顯著的抑制作用,這皆表明了本發明之甘草酸衍生物對DENV2進入細胞後階段具有抑制效果。
三、本發明之甘草酸衍生物之抗茲卡病毒試驗
3-1:細胞存活率試驗
進行細胞存活率試驗的細胞株為人類膠質母細胞瘤星形細胞(Human glioblastoma and astrocytoma cell, SF268)。首先將SF268細胞以每孔3×10 3的細胞量於96孔盤中培養過夜,之後加入衍生物1-2、衍生物4-7及衍生物12,使其藥物濃度達0.01 μM、0.1 μM、1 μM、10 μM、20 μM及50 μM,以對細胞進行處理,而各濃度以四重複進行。另一方面,將SF268細胞以每孔5×10 3的細胞量於96孔盤中培養過夜,之後加入衍生物13-14,使其藥物濃度達0.01 μM、0.1 μM、1 μM、10 μM、20 μM及50 μM,以對細胞進行處理,而各濃度以四重複進行。將上述處理後之細胞溫育96小時後,於每格細胞添加MTT溶液,反應4小時,然後加入100 μl的Solution C,將結晶紫打散,使MTT還原為紫色甲䐶。最後,通過微量ELISA讀取器推算細胞存活率及半毒殺劑量。
請參考第9A圖至第9C圖,其為本發明之實施例衍生物1-2、衍生物4-7及衍生物12-14對SF268細胞之細胞存活率試驗結果。由試驗結果可見,即使所添加之衍生物的藥物濃度達50 μM,亦未明顯導致細胞死亡,這表明了本發明之甘草酸衍生物對SF268細胞無毒性作用(CC 50≥ 50 μM)。
3-2:細胞病變抑制試驗及免疫螢光染色分析
進行細胞病變抑制試驗及免疫螢光染色分析的細胞株為SF268細胞及人類腦胚胎瘤細胞(Human Caucasian medulloblastoma cell, TE671),病毒株為茲卡病毒(ZIKV PRVABC59, ZIKV)。以下與前述抗登革熱病毒試驗方式雷同之實驗細節,不另贅述。
首先培養SF268細胞及TE671細胞,清洗後以MOI為0.05的ZIKV感染SF268細胞,並加入衍生物1-2、衍生物4-7及衍生物12-14,使其藥物濃度達0.1 μM、1 μM及10 μM,以對細胞進行處理;以MOI為0.05的ZIKV感染TE671細胞,並加入衍生物6,使其藥物濃度達0.1 μM、1 μM及10 μM,以對細胞進行處理。之後於37℃下培養96小時後,藉由觀察細胞病變狀態並拍照即可得到細胞病變抑制試驗之結果。
請參考第10圖,其為本發明之實施例衍生物4對ZIKV誘導SF268細胞病變之抑制能力的顯微影像。由圖可見,衍生物4有效抑制了ZIKV誘導的細胞病變,且在藥物濃度為10 μM時,呈現顯著抑制(+++)的效果。在此試驗下之各實施例對於受感染細胞之細胞病變的抑制效果整理如表十八。
表十八
  受感染細胞 CPE reduction (at 10 μM)
衍生物1 SF268 +++
衍生物2 SF268 +++
衍生物4 SF268 +++
衍生物5 SF268 +++
衍生物6 SF268 +++
衍生物7 SF268 +++
衍生物12 SF268 +++
衍生物13 SF268 +++
衍生物14 SF268 +++
衍生物6 TE671 +++
承上(於37℃下培養96小時後),以Rabbit anti-ZIKV-NS1(GeneTex, Inc.)抗體做為一級抗體,以Goat anti-rabbit IgG H&L (Alexa Fluor ®555, ThermoFisher)抗體做為二級抗體進行染色。最後,將細胞核以DAPI染色,以計數細胞數,並使用Image J軟體來確定受感染細胞中NS1陽性細胞的百分比,以計算其感染抑制力及半數最大抑制濃度。
請參考第11A圖至第11C圖及第12圖,第11A圖至第11C圖為本發明之實施例衍生物1-2、衍生物4-7及衍生物13-14對受感染之SF268細胞的感染抑制力試驗結果,第12圖為本發明之實施例衍生物6對受感染之TE671細胞的感染抑制力試驗結果。同時請參考表十九,其為本發明之實施例衍生物1-2、衍生物4-7及衍生物12-14對受感染細胞的感染抑制力及抗病毒活性數據。由圖表的結果可知,本發明之各實施例皆以濃度依賴的方式,顯著降低了受感染之細胞中NS1陽性細胞的百分比,亦即本發明之各實施例能夠顯著降低ZIKV對於SF268細胞或TE671細胞的感染性,這表明了本發明之甘草酸衍生物能夠顯著降低茲卡病毒對於細胞的感染性。
表十九
  受感染細胞 藥物濃度為10 μM時的感染抑制力 (%) 抗病毒活性 (IC 50, μM)
衍生物1 SF268 78.9 0.56
衍生物2 SF268 70.2 0.05
衍生物4 SF268 70.6 1.66
衍生物5 SF268 72.2 1.65
衍生物6 SF268 71.4 0.97
衍生物7 SF268 73.0 1.17
衍生物12 SF268 73.0 1.62
衍生物13 SF268 83.0 0.14
衍生物14 SF268 76.1 0.75
衍生物6 TE671 - 0.43
綜上所述,本發明結構如式(I)所示之甘草酸衍生物,透過化學修飾,主要在葡醣醛酸部分具有兩個氨基酸酯、L-異亮氨酸或4-二甲基苯甲醯肼,以及在18-甘草次酸部分具有游離的30-COOH,可在體外抑制DENV2和ZIKV的細胞病變效應和病毒感染性,亦能阻斷病毒之早期和晚期複製的步驟,且其對DENV2和ZIKV的半數最大抑制濃度皆小於10 μM,故除降低了半數最大抑制濃度外,還能提高治療指數(Therapeutic Index, TI)。附帶一提,所述治療指數為半毒殺劑量與半數最大抑制濃度之比值。因此,本發明之甘草酸衍生物,具有預防、治療及改善黃病毒感染症的效果,適於作為預防、治療及改善黃病毒的藥物,或與醫藥上可接受之賦形劑或載體搭配作為可預防、治療及改善黃病毒疾病的醫藥組合物,更能進一步擴大作為抗黃病毒藥物的用途,深具生醫市場之潛能。
本發明已以實施方式揭露如上,然其並非用以限定本發明,任何熟習此技藝者,在不脫離本發明的精神和範圍內,當可作各種的更動與潤飾,因此本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂,所附圖式之說明如下: 第1A圖、第1B圖和第1C圖為本發明之實施例對Vero E6細胞之細胞存活率試驗結果; 第2圖為本發明之實施例對DENV2誘導Vero E6細胞病變之抑制能力的顯微影像; 第3圖為本發明之實施例對DENV2誘導A549細胞病變之抑制能力的顯微影像; 第4A圖和第4B圖為本發明之實施例對受感染之Vero E6細胞的感染抑制力試驗結果; 第5A圖和第5B圖為本發明之實施例對受感染之A549細胞的感染抑制力試驗結果; 第6圖為本發明之實施例對受感染之Vero E6細胞的病毒產率試驗結果; 第7圖為本發明之實施例對受感染之Vero E6細胞於不同階段的感染抑制力試驗結果; 第8圖為本發明之實施例對DENV2複製子驅動之螢火蟲螢光素酶活性試驗結果; 第9A圖、第9B圖和第9C圖為本發明之實施例對SF268細胞之細胞存活率試驗結果; 第10圖為本發明之實施例對ZIKV誘導SF268細胞病變之抑制能力的顯微影像; 第11A圖、第11B圖和第11C圖為本發明之實施例對受感染之SF268細胞的感染抑制力試驗結果;以及 第12圖為本發明之實施例對受感染之TE671細胞的感染抑制力試驗結果。

Claims (10)

  1. 一種甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類,該甘草酸衍生物係如下式(I)所示:
    Figure 109129666-A0305-02-0040-1
    該式(I)中R係為氨基酸酯或4-二甲基苯甲醯肼,R1係為-OH、甲基或L-苯丙氨酸乙酯。
  2. 如請求項1所述之甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類,其中該氨基酸酯係為L-酪氨酸甲酯、D-纈氨酸甲酯、L-苯丙氨酸乙酯、L-亮氨酸乙酯、L-天冬氨酸二甲酯、L-谷氨酸α-甲酯、ε-N-碳苯甲氧基賴氨酸甲酯、L-亮氨酸-酪氨酸甲酯、氨基十一酸甲酯、L-谷氨酸二甲酯或L-苯丙氨酸-L-異亮氨酸甲酯。
  3. 一種醫藥組合物,用於預防、治療或改善黃 病毒,該醫藥組合物包含如請求項1所述之甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類。
  4. 如請求項3所述之醫藥組合物,其中該甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類的藥物濃度為0.1-10μM。
  5. 如請求項4所述之醫藥組合物,其中該甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類的藥物濃度為10μM。
  6. 如請求項3所述之醫藥組合物,更包含一醫藥上可接受之賦形劑或載體。
  7. 一種如請求項1所述之甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之用途,其係用於製備預防、治療或改善黃病毒之藥物。
  8. 如請求項7所述之甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之用途,其中該黃病毒係為茲卡病毒。
  9. 如請求項7所述之甘草酸衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之用途,其中該黃病毒係為登革熱病毒。
  10. 如請求項9所述之甘草酸衍生物或其醫藥上 可接受的鹽類之用途,其中該登革熱病毒係為第二型登革熱病毒。
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甘草属植物中三萜类化合物的抗病毒作用研究进展,病毒學報,第29卷第6期2013年11月,第673〜679頁。

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