WO2022213262A1 - 金雀花碱衍生物、其合成方法、其医药组合物及其用途 - Google Patents
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Definitions
- the dengue virus may comprise the first type of dengue virus and the second type of dengue virus.
- Figure 4 is a microscopic image of the inhibitory ability of Example 1 of the present invention to DENV-2-induced Vero E6 cell pathology;
- Vero E6 cells were cultured in 6-well dishes at 2 ⁇ 10 5 cells per well, prepared to a total volume of 2 mL/well in DMEM containing 10% FBS, and incubated at 37°C in an incubator with 5% CO 2 . Incubate overnight. The next day, the culture medium was removed, the 6-well plate was washed twice with phosphate buffered saline (PBS), and then washed once with DMEM without FBS, and the drugs of Example 1 to Example 10 were added to make the drug concentration.
- PBS phosphate buffered saline
- each embodiment of the present invention significantly reduces the percentage of NS4B-positive cells in the infected cells in a concentration-dependent manner, that is, each embodiment of the present invention can significantly reduce the effect of DENV-2 on Vero E6 cells.
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Abstract
本发明提供式(I)所示的金雀花碱衍生物、其合成方法、其医药组合物及其用途，前述的金雀花碱衍生物具有如式(I)所示的一结构。式(I)中各符号如说明书中所定义者。其可抑制登革病毒的细胞病变效应和感染性，适用于作为预防及治疗登革病毒的药物。
Description
本发明是有关于一种金雀花碱衍生物，特别是有关于一种可预防、治疗及改善登革病毒的金雀花碱衍生物、其合成方法、其医药组合物及其用途。
登革病毒(Dengue virus,DENV)属于黄病毒属(Flavivirus)，其是经由斑蚊属的病媒蚊和灵长类动物形成病毒传播的循环，并使带有登革病毒的病媒蚊叮咬后的灵长类动物罹患登革热、登革出血热或登革休克症候群。
登革病毒于地理上的分布范围甚广，在世界各国均有发现，其中以北纬35度到南纬35度且海拔1,000米以下地区最为常见，受感染者除了罹患登革热、登革出血热或登革休克症候群之外，亦可能并发其他神经系统疾病，如横贯性脊髓炎和格林－巴利症候群(Guillain-Barre Syndrome)、飞蚊症，其他罕见的并发症有心脏感染和急性肝衰竭。
虽登革病毒所导致的疾病具有相当的严重性，然时至今日仅可通过休息与症状治疗改善，尚无药物或疫苗可供登革病毒的预防或治疗，是故开发一种新颖的药物来对抗此类病毒有其重要性。
发明内容
本发明的一目的在于提供一种金雀花碱衍生物、其合成方法、其医药组合物及其用途，并将金雀花碱衍生物应用于抗登革病毒的用途中，藉由金雀花碱衍生物具有抑制病毒的效果，以有效对登革病毒进行治疗。
本发明的一实施方式提供一种金雀花碱衍生物，其具有如式(I)所示的一结构：
其中式(I)中，R
1为甲基、如式(MAI)所示的一基团或如式(MAII)所示的一基团，R
2为氢原子或硫原子，R
3为氢原子或硫原子，R
4为氢原子、硝基、如式(MBI)所示的一基团或如式(MBII)所示的一基团，R
5为氧原子或硫原子，
表示单键或双键以便满足所有价数：
依据前述的金雀花碱衍生物，其中所述金雀花碱衍生物可具有如式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(II)或式(IJ)所示的一结构：
本发明的另一实施方式提供一种如前述的金雀花碱衍生物的合成方法，包含一前驱物提供步骤、一化学反应步骤以及一产物纯化步骤。前驱物提供步骤是提供一前驱物，所述前驱物为金雀花碱((-)-Cytisine)。化学反应步骤是对前驱物以一反应方式进行一化学反应，以获得一产物，其中反应方式为于室温搅拌或高温回流。产物纯化步骤是将所述产物进行纯化，以获得一金雀花碱衍生物。
本发明的再一实施方式为提供一种医药组合物，用于预防、治疗或改善登革病毒，所述医药组合物包含有效剂量的前述的金雀花碱衍生物。
依据前述的医药组合物，其中所述有效剂量可为0.1μM至10μM。较佳地，可为10μM。
依据前述的医药组合物，更可包含一医药上可接受的赋形剂或载体。
依据前述的医药组合物，其中所述登革病毒可包含第一型登革病毒和第二型登革病毒。
本发明的又一实施方式为提供一种前述的金雀花碱衍生物的用途，其是用于制备预防、治疗或改善登革病毒的药物。
依据前述的金雀花碱衍生物的用途，其中所述登革病毒可包含第一型登革 病毒和第二型登革病毒。
依据前述的金雀花碱衍生物的用途，其中预防、治疗或改善登革病毒的药物可为降低登革病毒对于细胞感染性的药物。
依据前述的金雀花碱衍生物的用途，其中预防、治疗或改善登革病毒的药物可为抑制登革病毒的早期复制及晚期复制的药物。
藉此，本发明的金雀花碱衍生物经由实验数据证实具有抗登革病毒的功效，能够在体外抑制登革病毒的细胞病变效应和病毒感染性，并能阻断病毒的早期和晚期复制的步骤。是以本发明的金雀花碱衍生物适于作为预防、治疗及改善登革病毒感染症的药物，或与医药上可接受的赋形剂或载体搭配作为可预防、治疗及改善登革病毒疾病的医药组合物，具有运用于生医市场的潜能。
为让本发明的上述和其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图式的说明如下：
图1是绘示本发明另一实施方式的金雀花碱衍生物合成方法的步骤流程图；
图2A、图2B、图2C、图2D、图2E、图2F和图2G是绘示本发明的实施例对Vero E6细胞的细胞存活率试验结果长条图；
图3A、图3B、图3C、图3D、图3E、图3F和图3G是绘示本发明的实施例对A549细胞的细胞存活率试验结果长条图；
图4为本发明的实施例1对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像；
图5为本发明的实施例1对DENV-2诱导A549细胞病变的抑制能力的显微影像；
图6A、图6B、图6C、图6D、图6E、图6F和图6G是绘示本发明的实施例对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果；
图7A、图7B、图7C、图7D、图7E、图7F和图7G是绘示本发明的实施例对受DENV-2感染的A549细胞的感染抑制力试验结果；
图8A、图8B、图8C、图8D和图8E是绘示本发明的实施例对受DENV-1感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果；
图9为本发明的实施例5在病毒感染前处理试验中(不清洗药物下)对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像；
图10A、图10B和图10C是绘示本发明的实施例在病毒感染前处理试验中(不清洗药物下)对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果；
图11为本发明的实施例5在病毒感染前处理试验中(以PBS清洗药物)对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像；
图12A、图12B和图12C是绘示本发明的实施例在病毒感染前处理试验中(以PBS清洗药物)对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果；
图13为本发明的实施例1在病毒感染时处理试验中对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像；
图14A、图14B、图14C、图14D、图14E、图14F和图14G是绘示本发明的实施例在病毒感染时处理试验中对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果；
图15为本发明的实施例1在病毒感染后处理试验中对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像；以及
图16A、图16B、图16C、图16D、图16E、图16F和图16G是绘示本发明的实施例在病毒感染后处理试验中对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果。
其中，符号说明：
100:金雀花碱衍生物的合成方法
110:前驱物提供步骤
120:化学反应步骤
130:产物纯化步骤。
以下将参照附图说明本发明的多个实施例。为明确说明起见，许多实务上的细节将在以下叙述中一并说明。然而，应了解到，这些实务上的细节不应用以限制本发明。也就是说，在本发明部分实施例中，这些实务上的细节是非必要的。此外，为简化附图起见，一些习知惯用的结构与元件在附图中将以简单示意的方式绘示之；并且重复的元件将可能使用相同的编号表示之。
<金雀花碱衍生物>
本发明的一实施方式提供一种金雀花碱衍生物，其具有如式(I)所示的一结 构：
其中式(I)中，R
1为甲基、如式(MAI)所示的一基团或如式(MAII)所示的一基团，R
2为氢原子或硫原子，R
3为氢原子或硫原子，R
4为氢原子、硝基、如式(MBI)所示的一基团或如式(MBII)所示的一基团，R
5为氧原子或硫原子：
<金雀花碱衍生物的合成方法>
本发明的另一实施方式提供一种如前述的金雀花碱衍生物的合成方法。请参照图1，图1是绘示本发明的金雀花碱衍生物的合成方法100的步骤流程图。金雀花碱衍生物的合成方法100包含步骤110、步骤120及步骤130。
步骤110为一前驱物提供步骤，其是提供一前驱物以进行一化学反应，所使用的前驱物为金雀花碱((-)-Cytisine)。
步骤120为一化学反应步骤，其是对前驱物以一反应方式进行化学反应，以获得一产物，所述反应方式为于室温搅拌或高温回流。
步骤130为一产物纯化步骤，其是将产物进行纯化，以获得一金雀花碱衍生物。其中纯化的方式可为薄层层析法(Thin layer chromatography,TLC)，但本 发明不以此为限。
兹以下列具体试验例进一步示范说明本发明，用以有利于本发明所属技术领域的通常知识者，可在不需过度解读的情形下完整利用并实践本发明，而不应将其视为对本发明范围的限制，但用于说明如何实施本发明的材料及方法。
<试验例>
一、本发明的金雀花碱衍生物的合成与结构鉴定
请参照下表一，为本发明的金雀花碱衍生物的实施例1至实施例10的化合物式(IA)至化合物式(IJ)的结构式。
表一
请参照上表一，本发明的金雀花碱衍生物的各实施例，其结构式如表一所示。
本发明的实施例1及实施例3的合成方法如下：于56℃下以碘甲烷及碳酸钾于丙酮中与(-)-cytisine进行反应，反应完成后蒸发丙酮，得到N-methylcytisine(下称中间物1)，将中间物1于室温下以硝酸钠在硫酸中进行硝化，将产物倒在冰上以碳酸钠中和，以乙酸乙酯萃取后以无水硫酸钠干燥并浓缩，得到实施例3的金雀花碱衍生物，将实施例3的金雀花碱衍生物溶于乙酸乙酯中，并于氢气气氛下以钯碳催化剂将实施例3的金雀花碱衍生物所含的硝基还原为胺，得到9-amino-N-methylcytisine(下称中间物2)，将中间物2与1,3-二苯甲基甲酰基尿嘧啶反应后，溶于甲醇中以硼氢化钠进行羰基还原，产物以三氯甲烷萃取后以无水硫酸钠干燥，得到实施例1的金雀花碱衍生物。
本发明的实施例2的合成方法如下：于室温下以硝酸钠对溶于浓硫酸中的(-)-cytisine进行硝化后，以碳酸钠中和，以乙酸乙酯萃取后以无水硫酸钠干燥并 浓缩，得到9-nitrocytisine(下称中间物3)，将中间物3溶于苯中以异氰酸苯基酯于室温下进行反应后浓缩，得到9-Nitro-8-oxo-N-phenyl-1,5,6,8-tetrahydro-2H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocine-3(4H)-carboxamide(下称中间物4)，将中间物4溶于乙酸乙酯中，于氢气气氛下以钯碳催化剂将中间物2-2所含的硝基还原为胺，得到9-Amino-8-oxo-N-phenyl-1,5,6,8-tetrahydro-2H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocine-3(4H)-carboxamide(下称中间物5)，将中间物5与1,3-二甲基-5-甲酰基尿嘧啶于80℃在苯中进行回流，将产物溶于甲醇中以硼氢化钠在0℃下进行羰基还原，以三氯化碳萃取后以无水硫酸钠干燥，得到实施例2的金雀花碱衍生物。
本发明的实施例4的合成方法如下：将中间物2与4-羟基苯甲醛于苯中在80℃下进行反应后，将苯蒸发并将产物溶于甲醇中，于0℃下以硼氢化钠进行羰基还原后，以三氯化碳萃取后以无水硫酸钠干燥，得到实施例4的金雀花碱衍生物。
本发明的实施例5的合成方法如下：于35℃-40℃下以异硫氰酸烯丙酯在苯中对(-)-cytisine进行反应，得到实施例5的金雀花碱衍生物。
本发明的实施例6的合成方法如下：将中间物1溶于甲苯以劳森试剂(Lawesson's Reagent)于110℃下进行回流，反应完成后蒸发溶剂，产物以碳酸钠进行碱化，并以三氯甲烷萃取后以无水硫酸钠干燥并浓缩，得到实施例6的金雀花碱衍生物。
本发明的实施例7及实施例10的合成方法如下：将中间物1与过锰酸钾于室温下在乙腈水溶液(乙腈：水＝10：1)中反应2小时后，得到(1R,5R)-3-Methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,5-methanopyrido[1,2-a][1,5]diazocine-2,8(1H)-dione(下称中间物6)，将中间物6溶于甲苯以劳森试剂于110℃下进行回流，反应完成后蒸发溶剂，产物以碳酸钠进行碱化，并以三氯甲烷萃取后以无水硫酸钠干燥并浓缩，得到实施例7及实施例10的金雀花碱衍生物。
本发明的实施例8及实施例9的合成方法如下：将中间物1与过锰酸钾于室温下在乙腈水溶液(乙腈：水＝10：1)中反应2小时后，溶于甲苯以0.5当量劳森试剂于110℃下进行回流，得到实施例8及实施例9的金雀花碱衍生物。
本发明的各实施例以红外光谱仪及核磁共振光谱仪，进行红外光谱及核磁共振光谱分析数据如下表二所示。
表二
二、本发明的金雀花碱衍生物的抗登革病毒试验
2-1：细胞存活率试验
进行细胞存活率试验的细胞株为非洲绿猴肾上皮细胞Vero E6(
No.CRL-1586，以下简称Vero E6细胞)及人类肺腺癌细胞A549(
No.CLL-185
TM，以下简称A549细胞)。首先将Vero E6细胞或A549细胞以每孔5×10
3的细胞量培养于96孔盘中，以含有10％FBS(Fetal bovine serum,
)的DMEM(Dulbecco’s modified eagle medium,
)配置至总体积160μL/孔，在37℃及5％CO
2的培养箱中培养过夜。隔日，在不去除培养液情况下，分别加入实施例1-实施例10的金雀花碱衍生物，且使每一实施例的药物浓度分别达0.1μM、1μM、10μM及50μM，而各浓度进行四重复试验。药物处理96小时后， 于每孔细胞添加10μL的MTT溶液，避光反应4小时，然后加入100μL的Solution C
将结晶紫打散，使用ELISA读取器或高通亮光学测读仪分别测量背景值波长670nm和样品波长570nm的吸光度，并以检测到的样品波长570nm的吸光度减去背景值波长670nm的吸光度，对每孔处理的细胞进行评估，以没有加入金雀花碱衍生物处理的组别的吸光度(OD值)为100％，而推算出细胞存活率(Survival rate,％)及衍生物对Vero E6细胞或A549细胞的半毒杀剂量(CC
50)。
图2A、图2B、图2C、图2D、图2E、图2F和图2G分别绘示本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7对Vero E6细胞的细胞存活率试验结果长条图；图3A、图3B、图3C、图3D、图3E、图3F和图3G分别绘示本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7对A549细胞的细胞存活率试验结果长条图。由试验结果可见，即使所添加的实施例1-实施例7的药物浓度达50μM，亦未明显导致Vero E6细胞或A549细胞死亡，显示本发明的金雀花碱衍生物对Vero E6细胞及对A549细胞无毒性作用(CC
50≥50μM)。
2-2：细胞病变抑制试验及免疫荧光染色分析
进行细胞病变抑制试验及免疫荧光染色分析的细胞株为Vero E6细胞及A549细胞，病毒株为第一型登革病毒(Dengue virus type 1,DENV-1)及第二型登革病毒(Dengue virus type 2,DENV-2)的16681病毒株(Strain 16681)。
首先将Vero E6细胞或A549细胞以每孔2×10
5的细胞量培养于6孔盘中，以含有10％FBS的DMEM配制至总体积达2mL/孔，并于37℃及5％CO
2的培养箱中培养过夜。隔日，去除培养液并以磷酸盐缓冲溶液(Phosphate buffered saline,PBS)洗涤6孔盘两次，再使用不含FBS的DMEM清洗一次后，加入DENV-1或DENV-2，详细来说，以病毒感染剂量(Multiplicity of infection,MOI)为0.1的DENV-1感染Vero E6细胞及A549细胞，以MOI为0.005的DENV-2感染Vero E6细胞，以MOI为0.05的DENV-2感染A549细胞，并分别加入实施例1-实施例10的金雀花碱衍生物，使其药物浓度达0.1μM、1μM及10μM，而针对最有效的衍生物会增加进行0.001μM和0.01μM浓度，以对细胞进行处理。培养96小时后，藉由观察细胞病变状态并拍照即可得到细胞病变抑制试验的结果。
请参考图4及图5，图4为本发明的实施例1对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像，图5为本发明的实施例1对DENV-2诱导A549细胞病变的抑制能力的显微影像。从图中可见，实施例1以浓度依赖的方式抑制了DENV-2诱导的Vero E6细胞病变及A549细胞病变，且在药物浓度为10μM时，呈现显著抑制的效果。以图4所显示的抑制效果为显著抑制(+++)，在此试验下的各实施例衍生物对于受感染Vero E6细胞的细胞病变的抑制效果整理如下表三。图表的结果表明，本发明的金雀花碱衍生物对于DENV-2诱导的细胞病变具有显著的抑制效果。
表三
承上(培养96小时后)，于每孔细胞中加入1mL 4％的福马林将细胞固定，之后于震荡器上室温反应30分钟，接着以PBS清洗两次，而后于每孔细胞中加入1mL 50mM的NH
4Cl，之后于震荡器上室温反应30分钟，以去除自体荧光，接着再以PBS清洗一次，而后加入BSA：Triton-100为1000：1比例的封闭液，然后于4℃冷房震荡反应4小时，经PBS清洗后，再以抗体进行染色。详细而言，是以Rabbit anti-DENV2-NS4B(GeneTex,Inc.)作为一抗，然后于4℃冷房震荡过夜。隔日以PBS清洗三次后，以Goat anti-rabbit IgG H&L(Alexa
555,ThermoFisher)抗体做为二抗进行染色。去除抗体后使用DAPI(4’6-diamidino-2-phenylindole)荧光染料，将细胞核染色，以计数细胞数，并使用 Image J软体来确定受感染细胞中NS4B阳性细胞的百分比。感染抑制力的计算方式为：(未加入衍生物处理的感染细胞中NS4B阳性百分比–加入衍生物处理的感染细胞中NS4B阳性百分比)/加入衍生物处理的感染细胞中NS4B阳性百分比。根据感染抑制力的结果，计算得到半数最大抑制浓度(IC
50)，即为本发明的金雀花碱衍生物对于DENV-2的抗病毒活性。
图6A、图6B、图6C、图6D、图6E、图6F和图6G分别绘示本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果，图7A、图7B、图7C、图7D、图7E、图7F和图7G分别绘示本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7对受DENV-2感染的A549细胞的感染抑制力试验结果，图8A、图8B、图8C、图8D和图8E分别绘示本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4及实施例7对受DENV-1感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果。同时请参照下表四。表四为本发明实施例1-实施例10对受DENV-2感染细胞的感染抑制力及抗病毒活性数据。图表的结果表明，本发明的各实施例皆以浓度依赖的方式，显著降低了受感染的细胞中NS4B阳性细胞的百分比，亦即本发明的各实施例能够显著降低DENV-2对于Vero E6细胞及A549细胞的感染性，这表明了本发明的金雀花碱衍生物能够显著降低登革病毒对于细胞的感染性并对于DENV-2诱导的细胞病变具有显著的抑制效果。
表四
2-3病毒感染前处理试验
进行病毒感染前处理试验的细胞株为Vero E6细胞，第二型登革病毒(Dengue virus type 2,DENV-2)的16681病毒株(Strain 16681)。
首先，将Vero E6细胞以2×10
5每孔细胞数培养于6孔盘中，以含有10％FBS 的DMEM配制至总体积达2mL/孔，并于37℃及5％CO
2的培养箱中培养过夜。隔日，去除培养液并以磷酸盐缓冲溶液(Phosphate buffered saline,PBS)洗涤6孔盘两次，再使用不含FBS的DMEM清洗一次后，加入实施例1-实施例10的药物，使药物浓度达到0.1μM、1μM和10μM，在37℃及5％CO
2的培养箱中培养24小时后，在不清洗药物下/以PBS清洗药物后，以MOI为0.005的DENV-2感染Vero E6细胞，最后加入不含FBS的DMEM让总体积达2mL，再放入37℃及5％CO
2的培养箱中96小时以观察细胞病变抑制效果，并进行免疫荧光染色，免疫荧光染色的过程已于前段提及，在此不再赘述，利用荧光显微镜下观察NS4B病毒蛋白和DAPI荧光数量并拍照，再利用Image J软体计算NS4B病毒蛋白和DAPI量，计算出病毒感染的比率。
图9为本发明的实施例5在病毒感染前处理试验中(不清洗药物下)对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像，图10A、图10B和图10C分别绘示本发明的实施例5、实施例6和实施例7在病毒感染前处理试验中(不清洗药物下)对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果，图11为本发明的实施例5在病毒感染前处理试验中(以PBS清洗药物)对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像，图12A、图12B和图12C是绘示本发明的实施例5、实施例6和实施例7在病毒感染前处理试验中(以PBS清洗药物)对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果。由图9、图10A至图10C、图11及图12A至图12C的结果显示，本发明的实施例5显著降低了受感染的细胞中NS4B阳性细胞的百分比，其IC
50于不清洗药物的状态下为0.45μM，其IC
50于以PBS清洗药物的状态下为5.42μM，亦即本发明实施例5的金雀花碱衍生物能够显著预防DENV-2对于Vero E6细胞的感染性。
2-4病毒感染时及病毒感染后处理试验
首先，将两组Vero E6细胞以前述方式于6孔盘中培养，并以DENV-2以前述方式感染之，且一组细胞在病毒感染同时添加实施例的金雀花碱衍生物(病毒感染时处理试验)，另一组细胞在感染后1小时添加实施例的金雀花碱衍生物(病毒感染后处理试验)。所使用的实施例为实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6或实施例7，各实施例的药物浓度分别达0.1μM、1μM及10μM。放入37℃及5％CO
2的培养箱培养1小时后，以PBS清洗两次以清除药物，最后加入不含FBS的DMEM让总体积达2mL，再放入37℃及5％CO
2 的培养箱中96小时以观察细胞病变抑制效果，并进行免疫荧光染色，免疫荧光染色的过程已于前段提及，在此不再赘述，利用荧光显微镜下观察NS4B病毒蛋白和DAPI荧光数量并拍照，再利用Image J软体计算NS4B病毒蛋白和DAPI量，计算出病毒感染的比率。
图13为本发明的实施例1在病毒感染时处理试验中对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像，图14A、图14B、图14C、图14D、图14E、图14F和图14G分别绘示本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7在病毒感染时处理试验中对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果。同时请参照下表五，表五为本发明实施例1-实施例7对DENV-2于进入细胞阶段的抗病毒活性数据。图表的结果显示，本发明的各实施例皆以浓度依赖的方式，显著降低了受感染的细胞中NS4B阳性细胞的百分比，亦即本发明的各实施例能够显著降低DENV-2对于Vero E6细胞的感染性，这表明了本发明的金雀花碱衍生物能够显著降低登革病毒对于细胞的感染性并对于DENV-2的早期复制具有显著的抑制效果。
表五
图15为本发明的实施例1在病毒感染后处理试验中对DENV-2诱导Vero E6细胞病变的抑制能力的显微影像，图16A、图16B、图16C、图16D、图16E、图16F和图16G是绘示本发明的实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实 施例5、实施例6和实施例7在病毒感染后处理试验中对受DENV-2感染的Vero E6细胞的感染抑制力试验结果。同时请参照下表六，表六为本发明实施例1-实施例7对DENV-2于感染细胞后的抗病毒活性数据。图表的结果显示，本发明的各实施例皆以浓度依赖的方式，显著降低了受感染的细胞中NS4B阳性细胞的百分比，亦即本发明的各实施例能够显著降低DENV-2进入Vero E6细胞后的复制能力，这表明了本发明的金雀花碱衍生物能够显著降低登革病毒进入细胞后复制能力并对于DENV-2的晚期复制具有显著的抑制效果。
表六
综上所述，本发明结构如式(I)所示的金雀花碱衍生物，可在体外抑制DENV-1和DENV-2的细胞病变效应和病毒感染性，亦能阻断病毒的早期和晚期复制的步骤，且其对DENV-1和DENV-2的半数最大抑制浓度皆小于10μM，故除降低了半数最大抑制浓度外，还能提高治疗指数(Therapeutic Index,TI)。附带一提，所述治疗指数为半毒杀剂量与半数最大抑制浓度的比值。因此，本发明的金雀花碱衍生物，具有预防、治疗及改善登革病毒感染症的效果，适于作为预防、治疗及改善登革病毒的药物，或与医药上可接受的赋形剂或载体搭配作为可预防、治疗及改善登革病毒疾病的医药组合物，更能进一步扩大作为抗登革病毒药物的用途，深具生医市场的潜能。
本发明已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技 艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。
Claims (12)
- 一种金雀花碱衍生物，其特征在于，具有如式(I)所示的结构：
其中该式(I)中，R 1为甲基、如式(MAI)所示的基团或如式(MAII)所示的基团，R 2为氢原子或硫原子，R 3为氢原子或硫原子，R 4为氢原子、硝基、如式(MBI)所示的基团或如式(MBII)所示的基团，R 5为氧原子或硫原子，表示单键或双键以便满足所有价数：
- 如权利要求1所述的金雀花碱衍生物，其中该金雀花碱衍生物具有如式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ID)、式(IE)、式(IF)、式(IG)、式(IH)、式(II)或式(IJ)所示的结构：
- 一种如权利要求1所述的金雀花碱衍生物的合成方法，其特征在于，包含：前驱物提供步骤，是提供前驱物，该前驱物为金雀花碱((-)-Cytisine)；化学反应步骤，是对该前驱物以一反应方式进行化学反应，以获得产物，其中该反应方式为于室温搅拌或高温回流；以及产物纯化步骤，是将该产物进行纯化，以获得金雀花碱衍生物。
- 一种医药组合物，其特征在于，其是用于预防、治疗或改善登革病毒，该医药组合物包含有效剂量的如权利要求1所述的金雀花碱衍生物。
- 如权利要求4所述的医药组合物，其中该有效剂量为0.1μM至10μM。
- 如权利要求5所述的医药组合物，其中该有效剂量为10μM。
- 如权利要求4所述的医药组合物，更包含医药上可接受的赋形剂或载体。
- 如权利要求4所述的医药组合物，其中该登革病毒包含第一型登革病毒和第二型登革病毒。
- 一种如权利要求1所述的金雀花碱衍生物的用途，其特征在于，其是用于制备预防、治疗或改善登革病毒的药物。
- 如权利要求9所述的金雀花碱衍生物的用途，其中该登革病毒包含第一型登革病毒和第二型登革病毒。
- 如权利要求9所述的金雀花碱衍生物的用途，其中该预防、治疗或改善登革病毒的药物为降低登革病毒对于细胞感染性的药物。
- 如权利要求9所述的金雀花碱衍生物的用途，其中该预防、治疗或改善登革病毒的药物为抑制登革病毒的早期复制及晚期复制的药物。
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