CN110547288A - 血液处理方法以及采血管 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及血液处理方法以及采血管。在一个方式中，涉及一种血液处理方法，用于血液中的稀有细胞检查，所述方法包括：将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂混合。在其他方式中，涉及一种血液中的稀有细胞检查方法，上述稀有细胞检查方法包括：作为检查对象血液试样而使用通过本发明涉及的处理方法处理的血液。
Description
技术领域
本发明涉及血液中的稀有细胞检查以及用于该检查的血液处理方法以及采血管。
背景技术
全血是为了医疗中的诊断分析而被最频繁收集的试样之一。
采血后未处理的全血在经过一段时间时，会发生红细胞、白细胞、血小板以及血浆成分的凝固、代谢、分解等。因此，针对使用全血的检查、分析，希望在采集后迅速地进行，但在现实中存在困难的情况很多，需要输送、保存。为此，采用了通过在所采集的血液中添加抗凝剂等来稳定地保存血液的手段。抗凝剂存在各种各样的类型。为了避免对检查带来影响，对于采血而得的血液的处理方法以及采血中使用的采血管的种类，根据检查目的而被分类。
例如，对采血管进行大的划分，分类成未加入抗凝剂的类型(普通型，plain type)和加入抗凝剂的类型。普通型的采血管用于生物化学/内分泌/感染症/自身抗体/肿瘤标记物的检查等。另一方面，加入抗凝剂的采血管的抗凝剂有多个种类，适合于检查目的且加入了抗凝剂的采血管被使用。
加入EDTA(乙二胺四乙酸盐)的采血管用于血细胞计数、血涂片等的血液学的检查中。
加入柠檬酸钠或CTAD的采血管用于凝固类检查中。所谓CTAD是指柠檬酸盐、茶碱、腺苷以及双嘧达莫的组合的药剂。
加入氟化钠(NaF)的采血管用于血糖检查中。
加入肝素(heparin)的采血管用于电解质、血液pH、染色体分析以及淋巴球培养等的检查中。
并且，作为用于血液中的稀有细胞检查的采血管，加入EDTA(EDTA-2K(乙二胺四乙酸二钾盐)或者EDTA-3K(乙二胺四乙酸三钾盐))的采血管正在市售。
血液的固体成分主要是红细胞、白细胞以及血小板，但有时在血液中存在被称为稀有细胞的细胞。在人的末梢血液中的固体成分之中，红细胞是以没有线粒体、核糖体、高尔基体、内质网的无核细胞的状态存在。另外，当稀释全血并添加氯化铵时，能够使红细胞溶血。白细胞具有核，对各种趋化因子、干扰素等蛋白质有反应。血小板是无核的细胞，是巨核细胞的细胞质的片段。血小板被ADP(二磷酸腺苷)激活。如此，全血中的成分在骨架、内容物、结构上有较大不同，在各成分中产生不同的特征性的反应，示出复杂的行为。作为稀有细胞，可以举出血中循环肿瘤细胞/循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell，CTC)、免疫细胞等。稀有细胞被认为是医学上重要的细胞。CTC是从原发肿瘤组织或者转移肿瘤组织游离并沿着血流进行循环的癌细胞(肿瘤细胞)。CTC被认为通过沿着该血流循环而被运送到其他内脏器官等来引起转移。因此，血液中的CTC由于被认为是作为转移性的癌的治疗效果的判定或预后预测的因子有用，因此积极地进行CTC的分析。
日本专利特表2017-507328号公报中公开了以下内容：在全血中混合癌细胞并在常温下保存48小时后检测癌细胞的实验系统中，为了提高检测的效率，使用EDTA或者柠檬酸盐作为抗凝剂。该文献中还公开了：作为血液的稳定剂能够使用CPDA(柠檬酸盐、磷酸盐、葡萄糖、腺嘌呤)。并且，在该文献中公开了：除了EDTA、柠檬酸盐或者CPDA之外，西维来司他(Sivelestat，中性细胞弹性蛋白酶抑制剂)、Pefabloc(商标)SC(丝氨酸蛋白酶抑制剂)、以及谷胱甘肽、SkQ1和MitoQ等抗氧化剂也提高检测效率。
WO2013/168767以及日本专利特开2005-501236号公报中提出了在长期保存用于CTC检查的血液的情况下进行甲醛固定的内容。
发明内容
在10ml的全血中包含数百亿个红细胞、数千万个白细胞、数十亿个血小板。另一方面，相对于10ml的全血，CTC是几个～几千个左右。当在保存全血后检测稀有细胞的情况下，不仅是稀有细胞，红细胞、白细胞以及血小板的状态也能对检查结果带来影响。例如，10ml的血液中仅0.1体积％(容积为10μL)发生了凝集，例如约3～6千万个红细胞、约3～10万个白细胞、约百～3千万个血小板以及血浆成分参与凝集。在使用了全血的稀有细胞的检查中，这些凝集物会降低处理性能。
尤其在CTC检查的情况下，例如，当使用保存1～2天的含有EDTA2K的抗凝剂的全血时，对CTC的检测结果、回收率产生不利影响。
例如，在利用了抗原的分离方法、利用了密度梯度法的分离中，红细胞、白细胞有时在保存时随着时间变化而密度发生变化。另外，一部分的免疫细胞在保存时随着时间变化而成为死细胞，内容物的漏出、核酸的凝集等成为问题。在利用了大小或粘弹性的分离中，血液在保存时随着时间变化的结果是：例如与新鲜血液相比，在相同流量下的处理中分离部的压力差上升，变形能力高的癌细胞、小型的癌细胞等一部分CTC的过滤器的通过容易度(狭窄流路的通过容易度)等发生变化。
另外，不仅是血液，CTC其自身也在保存时随着时间而状态发生变化，由于细胞死亡、DNA和RNA的分解，能在新鲜血液时进行的检查有可能无法在所保存的血液时进行检查。也存在用甲醛固定CTC的方法，但可能在分离时产生不利影响，或者可能限制检查用途。
另一方面，当在采血的病院等以外的设施(例如，检查中心)进行检查时，需要所采集的血液的保存。
因此，本发明在一个方式中提供用于血液中的稀有细胞检查的血液处理方法。
本发明在一个方式中，涉及一种血液处理方法，用于血液中的稀有细胞检查，该方法包括：将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂混合。
本发明在其他方式中涉及一种血液中的稀有细胞检查方法，该稀有细胞检测方法包括：作为检查对象血液试样而使用通过本发明涉及的处理方法处理的血液。
本发明在其他方式中涉及一种采血管，用于血液中的稀有细胞检查，该采血管包括：增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度上升的药剂。
本发明在其他方式中涉及血液处理方法，包括：将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及环氧合酶(COX)抑制剂混合、或者将所采血的血液与cAMP及其类似化合物混合。
本发明在其他的方式中涉及采血管，包括增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及环氧合酶(COX)抑制剂，或者，包括cAMP或者其类似化合物。
根据本发明，在一个或多个实施方式中，能够更有效地进行使用所保存的血液的稀有细胞检查。
另外，根据本发明，在一个或者多个实施方式中，无论是否进行细胞的固定化，都能够更有效地进行使用所保存的血液的稀有细胞检查。
附图说明
图1是示出将所采集的血液与实施例9-18或者比较例8的添加剂混合、并在4℃下保存72小时而制备的试样的CTC检查的结果(捕获率)的一个例子的图表；
图2A和2B是从用本发明涉及的采血处理方法制备的试样中回收的CTC的DNA-FISH(左图)以及RNA-FISH(右图)的结果的一个例子，图2B是示意性示出了图2A中的荧光染色的图像。
具体实施方式
本发明基于以下知识：当对用途是稀有细胞检查的血液进行保存时，如果在该血液中混合增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂(agent)，则可以实现检查的有效化。
[稀有细胞]
在本发明中，血液中或者血液待测体中可包含的“稀有细胞”是指，在人或者人以外的动物的血液中可包含的细胞成分(红细胞、白细胞以及血小板)以外的细胞，包含肿瘤细胞和/或癌细胞。通常，将在血液中循环的肿瘤细胞或癌细胞称为CTC。血液中的稀有细胞数取决于待测体，10ml血液中可以包含几个到几十个，多的时候可以包含几百到几千个。在一个或者多个实施方式中，“稀有细胞”是选自以癌细胞、循环肿瘤细胞、血管内皮细胞、血管内皮前体细胞、癌干细胞、上皮细胞，造血干细胞，间充质干细胞、胎儿细胞、干细胞以及这些组合构成的组中的细胞。
[稀有细胞检查]
在本发明中，稀有细胞检查可以包括稀有细胞的检测、稀有细胞的分离、稀有细胞的浓缩、稀有细胞的测定、稀有细胞的观察、稀有细胞的回收、稀有细胞的培养、或者稀有细胞中的DNA(Deoxyribonucleic acid，脱氧核糖核酸)、RNA(Ribonucleic Acid，核糖核酸)或蛋白质等的检查。在一个或多个实施方式中，本发明中的稀有细胞检查可以包括非诊断用的检查。在一个或多个实施方式中，本发明中的稀有细胞检查并不以诊断结果和/或健康状态的获取作为直接目的。
稀有细胞检查的方法没有特别限制，可以包括：如过滤器分离等那样的使用大小、粘弹性的方法；如流路、流体力学分离等那样的使用大小差、粘弹性的方法；离心分离方法；使用如抗体等那样的免疫学技术的方法；使用染色的方法；使用显微镜的方法；或者它们的组合。
稀有细胞检查的有效化可以举出检查精度的提高、检测灵敏度的提高、分离精度的提高、浓缩度的提高、测定精度的提高、观察容易度的提高、回收率的提高、或者稀有细胞的存活率的提高等。
在本发明中，稀有细胞检查可以是通过福尔马林等来固定细胞的方法、也可以是不固定细胞的方法。从在保持稀有细胞活着的状态下进行观察、测定、和/或培养的观点出发，优选不固定细胞的方法。
[血液]
在本发明中，血液可以是人的血液、或者可以是人以外的动物的血液。在本发明涉及的处理方法的对象是含有白细胞成分的血液的情况下，通过稳定白细胞和/或其他有核细胞获得的效果可以显著地体现。
[增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂]
在本发明中，作为增加cAMP(cyclic adenosine monophosphate，环磷酸腺苷、环状AMP)或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂，可以举出cAMP及其类似化合物、在细胞内抑制cAMP的分解的物质、以及在细胞内促进cAMP的合成的物质。
[cAMP及其类似化合物]
cAMP是环状核苷酸之一，已知作为细胞内信息传递物质(第二信使)。已知例如激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)、调节有核细胞的特异性基因表达等的各种细胞反应。cAMP根据细胞示出各种效果和功能。
在本发明中，在cAMP的类似化合物中包含cAMP类似物、cGMP(cyclic guanosinemonophosphate，环鸟苷酸，环状GMP)以及cGMP类似物。
在本发明中，cAMP类似物是指，具有与cAMP类似的结构且在细胞内被分解而分别提供cAMP的物质、或者其本身具有与cAMP同样的功能的物质。
与cAMP同样，cGMP是环状核苷酸之一，已知作为第二信使。
在本发明中，cGMP类似物是指，具有与cGMP类似的结构且在细胞内被分解而分别提供cGMP的物质、或者其本身具有与cGMP同样的功能的物质。
作为cAMP类似物以及cGMP类似物，更优选能够导入到细胞内的物质、容易吸入到细胞内的物质、或者容易渗透细胞膜的物质。
作为cAMP类似物，可以举出8-溴-cAMP钠盐(8-Br-cAMP，CAS号76939-46-3)，6-单丁酰cAMP(6-monobutyryl cAMP，6MB-cAMP，CAS号70253-67-7)，二丁酰cAMP钠(dibutyrylcAMP sodium salt，DBcAMP，CAS号16980-89-5)，8-(4-氯苯硫基)-cAMP钠(8-(4-chlorophenylthio)-cAMP sodium salt，8-pCPT-cAMP，CAS号93882-12-3)，8-(4-氯苯硫基)-2’-O-甲基cAMP钠盐(8-(4-chlorophenylthio)-2’-O-methyl cAMP sodium salt，8-CPT-2’-O-Me-cAMP，CAS号510774-50-2)，2-氯-8甲基氨基cAMP(2-chloro-8methylaminocAMP，2-Cl-8-MA-cAMP，CAS号96990-16-8)，N-[6-(N-甲基邻氨基苯甲酰氨基)己基]-cAMP(N-[6-(N-methylanthraniloylamino)hexyl]-cAMP，6-MAH-cAMP，CAS号723313-27-7)，以及8-(6-氨基己基)氨基-cAMP：8-AHA-cAMP(8-(6-aminohexyl)amino-cAMP：8-AHA-cAMP，CAS号39824-30-1)。
作为cGMP类似物，可以举出8-溴-cGMP(8-Br-GMP，CAS号51116-01-9)，二丁酰-cGMP(dibutyryl-cGMP，DBcAMP，CAS号51116-00-8)，以及8-(4-氯苯硫基)鸟苷3’，5’-(环状)-磷酸钠(8-(4-chlorophenylthio)-guanosine 3’，5’-cyclic monophosphate sodiumsalt，8-pCPT-cGMP，CAS号51239-26-0)等。
在cAMP及其类似化合物之中，从细胞膜的渗透性的程度以及稀有细胞检查的有效化的观点出发，优选cAMP类似物以及cGMP类似物，更优选cAMP类似物。
在作为增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂而使用cAMP及其类似化合物的情况下，特别是在使用cAMP或者cGMP的情况下，根据需要，可以并用用于向细胞内导入cAMP及其类似化合物的试剂(reagent)。例如，通过包封于脂质体等的脂质、或者通过表面活性剂在细胞膜上穿孔、或者使用溶剂、或者使用促进胞吞作用的试剂等方法，能够使cAMP以及cGMP容易通过细胞膜。这些试剂可以包含在增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂中，或者可以与所述药剂分开而与血液混合。
在将cAMP或者其类似化合物用于与血液之间的混合的情况下，其最终浓度例如为1pM～1M，优选为1nM～100mM。
在本发明中，从稀有细胞检查的有效化的观点出发，可以包括如下药剂的并用：促进增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的、向细胞内的导入的药剂(导入促进剂)。作为导入促进剂，可以举出用于将cAMP及其类似化合物导入到细胞内的试剂、表面活性剂、溶剂以及促进胞吞作用的试剂等。
[细胞内抑制cAMP的分解的物质]
cAMP在细胞内通过磷酸二酯酶(PDE)这样的酶分解。通过抑制磷酸二酯酶，cAMP不被分解而蓄积在细胞内，能够容易增加细胞内的cAMP量。因此，作为细胞内抑制cAMP的分解的物质，在一个或者多个实施方式中，可以举出磷酸二酯酶抑制剂。
作为磷酸二酯酶抑制剂，可以举出黄嘌呤类(黄嘌呤衍生物类)、针对作为血液成分的血小板的PDE3和/或PDE5的抑制剂、以及针对免疫细胞的PDE4、PDE7和/或PDE8的抑制剂。
作为磷酸二酯酶抑制剂，从稀有细胞检查的有效化的观点出发，优选能够抑制血小板和/或免疫细胞的磷酸二酯酶的抑制剂。例如，可以举出针对血小板的PDE3、PDE5的抑制剂、针对免疫细胞的PDE4、PDE7、PDE8的抑制剂。从稀有细胞检查的有效化的观点出发，磷酸二酯酶抑制剂优选至少包含抑制免疫细胞的磷酸二酯酶的物质，更优选至少包含特异性抑制免疫细胞的磷酸二酯酶的物质。进一步优选包含抑制血小板的磷酸二酯酶的物质和特异性抑制免疫细胞的磷酸二酯酶的物质。
作为黄嘌呤类的磷酸二酯酶抑制剂，可以举出氨茶碱(aminophylline，CAS号317-34-0)、咖啡因(caffeine，CAS号58-08-2)、黄嘌呤(xanthine，CAS号69-89-6)、茶碱(theophylline，CAS号58-55-9)、胆碱茶碱(choline theophylline，CAS号4499-40-5)、茶碱-7-乙酸(theophylline-7-acetic acid，CAS号652-37-9)、8-溴茶碱(8-bromotheophylline，CAS号10381-75-6)、可可碱(theobromine，CAS号83-67-0)、二羟丙茶碱(diprophylline，CAS号479-18-5)和乙羟茶碱(etofylline，CAS号519-37-9)等特异性低的PDE抑制剂。
作为PDE3特异性抑制剂，可以举出西洛他唑(cilostazol，CAS号73963-72-1)、米力农(milrinone，CAS号78415-72-2)、氨力农(amrinone，CAS号60719-84-8)、匹莫苯丹(pimobendan，CAS号74150-27-9)、阿那格雷盐酸盐水合物(anagrelide hydrochloridehydrate，CAS号823178-43-4)、西洛酰胺(cilostamide，CAS号68550-75-4)、依诺昔酮(enoximone，CAS号77671-31-9)、以及盐酸曲林菌素(trequinsin hydrochloride，CAS号78416-81-6)。
作为PDE5特异性抑制剂，可以举出扎普司特(zaprinast，CAS号37762-06-4)、西地那非(sildenafil，CAS号171599-83-0)、伐地那非二盐酸盐(vardenafildihydrochloride，CAS号224789-15-5)、他达拉非(tadalafil，CAS号171596-29-5)、MY-5445(CAS号78351-75-4)、阿伐那菲(avanafil，CAS号330784-47-9)、乌地那非(udenafil，CAS号268203-93-6)、吉沙那菲(gisadenafil，CAS号334827-98-4)、OSI-461(CAS号227619-96-7)、双嘧达莫(dipyridamole，CAS号58-32-2)以及PDE5抑制剂42(CAS号936449-28-4)。
作为PDE4特异性抑制剂，可以举出咯利普兰(rolipram，CAS号61413-54-5)、罗氟司特(roflumilast，CAS号162401-32-3)、西洛司特(cilomilast，CAS号153259-65-5)、Ro-20-1724(CAS号29925-17-5)、OPC 6535(CAS号145739-56-6)、盐酸依他唑酯(etazolatehydrochloride，CAS号为35838-58-5)，登布茶碱(denbuyline，CAS号57076-71-8)多索茶碱(doxofylline，CAS号69975-86-6)、阿罗茶碱(arofylline，CAS号136145-07-8)、阿普斯特(apremilast，CAS号608141-41-9)、BAY 19-8004(CAS号329306-27-6)以及L 4545560(CAS号346629-30-9)。
作为PDE7或PDE8特异性抑制剂，可以举出咪唑吡啶或其衍生物、二氢嘌呤或其衍生物、吡咯或其衍生物、苯并硫代吡喃并咪唑啉酮(benzothiopyranoimidazolone)或其衍生物、杂环化合物(heterocyclic compounds)、喹唑啉(quinazoline)或者其衍生物、吡啶并嘧啶(pyridopyrimidine)或者其衍生物、螺三环类衍生物(tricyclic spiroderivatives)、噻唑(thiazole)或者其衍生物、恶噻唑(oxathiazole)或者其衍生物，磺胺(sulfonamide)或者其衍生物、杂联芳基磺酰胺(heterobiaryl sulfonamide)或者其衍生物、二氢异喹啉(dihydroisoquinoline)或者其衍生物、鸟嘌呤(guanine)或者其衍生物、苯并噻二嗪(benzothiadiazine)或者其衍生物、以及苯并噻吩噻嗪(benzothienothiazine)或者其衍生物。具体而言，可以举出BRL 50481(CAS号433695-36-4)、ASB-16165(CAS号873541-45-8)以及双嘧达莫(CAS号58-32-2)。由于双嘧达莫也抑制PDE5，因此对血小板的凝集的抑制也发挥效果。
在上述磷酸二酯酶抑制剂之中、作为包含双嘧达莫以及茶碱的组合物，可以举出柠檬酸盐、茶碱、腺苷以及双嘧达莫的组合(CTAD)。此外，加入CTAD的采血管正在市售中，但其用途是凝固类检查，并不是用于稀有细胞检查。
在将细胞内抑制cAMP的分解的物质用于与血液的混合的情况下，其最终浓度例如在双嘧达莫的情况下，例如为1pM～100mM，优选为1nM～1mM。在茶碱的情况下，例如为1pM～1M，优选为1μM～100mM。
[细胞内促进cAMP的合成的物质]
cAMP以及cGMP在细胞内经由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶从ATP和GTP合成。因此，作为细胞内促进cAMP的合成的物质，可以使用如下物质：经由增加ATP到cAMP的分解时所需的受体(例如，腺苷受体、前列环素受体)，或者抑制ADP受体，来激活和/或维持腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶，并在细胞内促进cAMP的合成的物质。作为在这样的方式的细胞内促进cAMP的合成的物质，优选在血小板、免疫细胞中增加cAMP的激活剂，例如可以举出腺苷(adenosine，CAS号58-61-7)、2-氯腺苷(2-chloroadenosine，CAS号146-77-0)、贝前列素钠(beraprost sodium，CAS号88475-69-8)、前列环素(prostacyclin，CAS号35121-78-9)、噻氯匹定(ticlopidine，CAS号55142-85-3)、氯吡格雷(clopidogrel，CAS号113665-84-2)、佛司可林(forskolin，CAS号66575-29-9)、以及NKH 447(CAS号138605-00-2)等。
此外，关于CTAD，由于除了腺苷之外还包含茶碱以及双嘧达莫(磷酸二酯酶抑制剂)，因此能够用作细胞内促进cAMP的合成的物质和细胞内抑制cAMP的分解的物质的组合，即能够用作增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的组合。
在将细胞内促进cAMP的合成的物质用于与血液的混合的情况下，其最终浓度例如在腺苷的情况下，例如为1pM～1M，优选为1nM～100mM。
增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂可以是一种，也可以是多种的组合。例如，可以是cAMP或者其类似化合物与细胞内抑制cAMP的分解的物质的组合，也可以是cAMP或者其类似化合物与细胞内促进cAMP的合成的物质的组合，也可以是细胞内抑制cAMP的分解的物质与细胞内促进cAMP的合成的物质的组合。并且，还可以是cAMP或者其类似化合物、细胞内抑制cAMP的分解的物质、以及细胞内促进cAMP的合成的物质的组合。
具体地，可以举出cAMP或者其类似化合物与CTAD的组合等。
[采集血液的处理方法]
在一个方式中，本发明涉及的处理方法是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂混合的方法。在一个方式中，本发明涉及的处理方法涉及非诊断用的处理方法。在一个或多个实施方式中，本发明涉及的处理方法并不以诊断结果和/或健康状态的获取作为直接目的，为了获取作为中间结果的信息而包括血液的处理。
“增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂”如上述那样。
在一个或者多个实施方式中，所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的混合能够通过包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的采血管采血来进行。另外，在另一个或者多个实施方式中，可以在采血后向血液中添加增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂。在与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂混合的血液中可以已混合有抗凝血剂等的后述的其他成分。
实施了本发明涉及的处理方法的血液能够稳定血小板、白细胞以及稀有细胞，提高针对稀有细胞检查的保存稳定性，可以使稀有细胞检查有效化。该效果即使在稀有细胞检查时不固定细胞也能够发挥。
在一个或者多个实施方式中，到实施了本发明涉及的处理方法的血液的稀有细胞检查为止的保存期间(从处理(混合)结束到检查开始的期间)是4小时以上、6小时以上、12小时以上、1～7日、1～5日、或者1～3日。
在一个或者多个实施方式中，到实施了本发明涉及的处理方法的血液的稀有细胞检查为止的保存可以举出常温或者低温。另外，在低温下保存的情况下，可以在稀有细胞检查前恢复到室温，另外可以加温到29℃～40℃。
在本发明中，作为常温，例如可以举出15～28℃。在本发明中，作为低温例如可以举出10℃以下、1～10℃、2～8℃、2～5℃或者4℃。从稀有细胞检查的有效化的观点出发，保存优选为低温。
在一个或者多个实施方式中，保存可以举出以搅拌、翻转混合或者静置的方式进行。在一个或者多个实施方式中，保存可以包含输送。
[抗凝血剂]
在一个或者多个实施方式中，在本发明涉及的处理方法中，从稀有细胞检查的有效化的观点出发，优选抗凝血剂或包含抗凝血剂的组合物与血液的混合。
认为通过混合抗凝血剂，能够实现如血液中的血浆成分、血小板以及细胞的稳定、过滤器对稀有细胞的捕获率的提高等那样的稀有细胞检查的有效化。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂及抗凝血剂混合的方法。
此外，在本发明涉及的处理方法中，在所采集的血液与多种药剂混合的情况下，多种药剂可以同时混合，也可以依次混合。例如，可以在添加了抗凝血剂之后添加增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂，或者可以在添加了增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂之后添加抗凝血剂。
作为在本发明涉及的处理方法中使用的抗凝血剂，可以举出肝素、华法令(warfarin)以及螫合剂，作为螫合剂，例如可以举出柠檬酸以及EDTA等。在添加抗凝血剂的情况下优选为柠檬酸。
在本发明中，“柠檬酸”包含柠檬酸盐。另外，在本发明中，EDTA能够包含EDTA-2K以及EDTA-3K。
此外，关于CTAD，由于包含柠檬酸、茶碱、腺苷以及双嘧达莫，因此能够用作增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及抗凝血剂。
在将抗凝血剂与血液混合的情况下，其最终浓度例如在是柠檬酸的情况下，例如为1nM～1M，优选为1mM～100mM。
[环氧合酶(COX)抑制剂]
在本发明涉及的处理方法中，在一个或者多个实施方式中，从对处理后的血液进行低温保存的情况下的稀有细胞检查的有效化的观点出发，优选COX抑制剂或者包含COX抑制剂的组合物与血液的混合。
认为通过混合COX抑制剂，虽然其机制的详细情况尚不清楚，但能够实现如对血液进行低温保存时的凝集、血液中的炎症反应受到抑制、过滤器对稀有细胞的捕获率提高等那样的稀有细胞检查的有效化。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及COX抑制剂混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂以及COX抑制剂混合的方法。
作为在本发明涉及的处理方法中使用的COX抑制剂，例如可以举出非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)，可以举出水杨酸类化合物、芳基乙酸衍生物、吡喃乙酸类化合物、丙酸类化合物、吲哚乙酸类化合物、奥昔康类化合物(oxicamcompounds)，以及芳基乙酸类化合物等。作为COX抑制剂，具体可以举出水杨酸钠(CAS号54-21-7)、阿司匹林(CAS号493-53-8)，双氯芬酸钠(CAS号15307-79-6)、依托度酸(CAS号41340-25-4)，布洛芬(CAS号15687-27-1)、洛索洛芬钠盐二水合物(a loxoprofen sodiumsalt dihydrate，CAS号226721-96-6)、奥沙普秦(oxaprozin，CAS号21256-18-8)、萘普生(naproxen，CAS号22204-53-1)、美洛昔康(meloxicam，CAS号71125-38-7)、吡罗昔康(piroxicam，CAS号36322-90-4)、吲哚美辛(indomethacin，CAS号53-86-1)、SC560(CAS号188817-13-2)，舒林酸(sulindac，CAS号38194-50-2)、白藜芦醇(resveratrol，CAS号501-36-0)，尼氟酸(CAS号4394-00-7)、NS-398(CAS号123653-11-2)尼美舒利(nimesulide，51803-78-2)以及甲氯芬那酸钠盐(meclofenamic acid sodium salt，CAS号6385-02-0)等。
在将COX抑制剂与血液混合的情况下，其最终浓度例如在是阿司匹林的情况下，例如为1pM～100mM，优选为10nM～10mM。
[葡萄糖]
在本发明涉及的处理方法中，在一个或者多个实施方式中，从稀有细胞检查的有效化的观点出发，优选葡萄糖或者包含葡萄糖的组合物与血液的混合。
另外，认为通过混合葡萄糖，虽然其机制的详细情况不清楚，但在细胞内从葡萄糖合成ATP，通过增加作为cAMP的材料的ATP的供应，能够增加cAMP。另外，认为实现如红细胞的变形能力和/或形状稳定、细胞的生存性提高、密度梯度分离、流路分离或者过滤器对稀有细胞的回收率和捕获率提高等那样的稀有细胞检查的有效化。为了进一步得到效果，可以添加柠檬酸盐、磷酸、腺嘌呤、肌苷、甘露醇、果糖等。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂及葡萄糖混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂及葡萄糖混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂及葡萄糖混合的方法。
作为包含葡萄糖的组合物，可以举出柠檬酸盐、磷酸盐、葡萄糖以及腺嘌呤的组合(CPDA)；甘露醇、葡萄糖以及腺嘌呤的组合(MDA)；以及甘露醇、葡萄糖、腺嘌呤以及肌苷的组合(MDAI)。
此外，关于CPDA，由于包含柠檬酸以及葡萄糖，因此能够用作抗凝血剂以及葡萄糖。
在将葡萄糖和血液混合的情况下，其最终浓度例如为1nM～1M，优选为1μM～400mM。
[粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(Granulocyte Elastase Inhibitor)]
在本发明涉及的处理方法中，在一个或者多个实施方式中，从稀有细胞检查的有效化的观点出发，优选粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或者包含细胞弹性蛋白酶抑制剂的组合物与血液的混合。
认为通过混合粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，虽然其机制的详细情况尚不清楚，但认为通过抑制粒细胞弹性蛋白酶，能够实现如对细胞的损伤、细胞的凝集受到抑制、过滤器对稀有细胞的捕获率提高等那样的稀有细胞检查的有效化。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂和粒细胞弹性蛋白酶抑制剂混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂以及粒细胞弹性蛋白酶抑制剂混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂以及粒细胞弹性蛋白酶抑制剂混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖以及粒细胞弹性蛋白酶抑制剂混合的方法。
作为粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，可以举出西维来司他(sivelestat，CAS号127373-66-4)、DMP-777(CAS号157341-41-8)、SSR 69071(CAS号344930-95-6)，弹性蛋白酶抑制剂(elastatinal，CAS号51798-45-9)，N-(甲氧基琥珀酰)-Ala-Ala-Pro-Val-氯甲基酮(N-(methoxysuccinyl)-Ala-Ala-Pro-Val-chloromethyl ketone，CAS号65144-34-5)、花青素鼠李葡糖苷(keracyanin chloride，CAS号18719-76-1)、胰蛋白酶抑制剂(源自大豆)(atrypsin inhibitor，CAS号9035-81-8)、3,4-二氯异香豆素(3,4-dichloroisocoumarin，CAS号51050-59-0)、GW 311616(CAS号198062-54-3)、BAY678(CAS号675103-36-3)、1-(3-甲基苯甲酰)-1H-吲唑-3-甲腈(1-(3-methylbenzoyl)-1H-indazole-3-carbonitril，CAS号1448314-31-5)、MR-889(94149-41-4)、CE-1037(150493-09-7)以及AE-3763(CAS号291778-77-3)等。
在将粒细胞弹性蛋白酶抑制剂与血液混合的情况下，其最终浓度在例如为西维来司他的情况下，例如为1pM～1M，优选为10pM～10mM。
[抗氧化剂]
在本发明涉及的处理方法中，在一个或者多个实施方式中，从稀有细胞检查的有效化的观点出发，优选抗氧化剂或者包含抗氧化剂的组合物与血液的混合。
认为通过混合抗氧化剂，虽然其机制的详细情况不清楚，但实现如细胞的生存性提高、过滤器对稀有细胞的捕获率提高等那样的稀有细胞检查的有效化。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂及抗氧化剂混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂以及抗氧化剂混合的方法。
另外，在其他的一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂以及抗氧化剂混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖以及抗氧化剂混合的方法。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采集血液的处理方法，是包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂以及抗氧化剂混合的方法。
作为抗氧化剂，可以举出抗坏血酸(ascorbic acid)、抗坏血酸2-葡萄糖苷(ascorbic acid 2-glucoside)、抗坏血酸四-2-己基癸酸酯(ascorbic acid 2-glucoside,ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate)、棕榈酸抗坏血酸磷酸三钠(trisodiumascorbyl palmitate phosphate)、褪黑激素(melatonin)以及咖啡酸(caffeic acid)。
作为抗氧化剂，可以举出以线粒体为靶的抗氧化剂，具体地，可以举出SkQ1、MitoQ以及SS-31。
SkQ1已知为包含10-(6’-质子醌基)癸基三苯基磷(10-(6’-plastoquinonyl)decyltriphenylphosphonium)的盐，特别是，已知为涉及神经防御特性。已经发现SkQ1抑制由线粒体中的活性氧簇引起的氧化应激。
MitoQ是线粒体醌醇(mitoquinol)(还原型)和线粒体醌(mitoquinone)(氧化型)的混合物，它们也已知为10-(2,5-二羟基-3,4-二甲氧基-6-甲基苯基)癸基)三苯基磷([10-(2,5-dihydroxy-3,4-dimethoxy-6-methylphenyl)decyl]triphenylphosphonium)以及(10-(4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)癸基)三苯基磷)([10-(4,5-dimethoxy-2-methyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)decyl]triphenylphosphonium)。MitoQ包含泛醇(ubiquinol)部分，该部分通过脂族碳链共价结合到亲脂性三苯基磷(lipophilic triphenylphosphonium)阳离子上。MitoQ的抗氧化反应主要发生在磷脂双层中。
SS-31(d-Arg-Dmt-Lys-Phe-NH2；Dmt＝2’,6’-二甲基酪氨酸)是减少细胞内自由基的几种细胞渗透性抗氧化肽家族的成员。与家族中的其他成员一样，SS-31肽将线粒体作为靶，针对线粒体渗透性转换(mitochondria permeability transition)、膨胀、以及细胞色素c释放而保护线粒体，并且防止叔丁基过氧化氢诱导的细胞凋亡。
在将抗氧化剂与血液混合的情况下，其最终浓度例如为1pM～1M，优选为10pM～10mM。
[其他成分]
在本发明涉及的处理方法中，在一个或者多个实施方式中，在稀有细胞检查不发生较大损害的范围内，上述成分以外的成分可以与血液混合。例如，可以举出抗体试剂、酶试剂、表面活性剂、色素试剂、高分子试剂、化学试剂、抑制试剂、DNA和/或RNA探针、缓冲液、稀释液以及粒子。
[稀有细胞检查方法]
在其他方式中，本发明涉及稀有细胞检查方法，所述稀有细胞检查方法包括使用进行了本发明涉及的处理方法的血液来进行稀有细胞检查。在一个或多个实施方式中，本发明的稀有细胞检查方法包括非诊断用的检查。在一个或多个实施方式中，本发明的稀有细胞检查方法并不以从进行了本发明涉及的处理方法的血液中获取诊断结果和/或健康状态作为直接目的，用于获取作为中间结果的信息。
稀有细胞检查的方法没有特别限制，可以包括：如过滤器分离等那样的使用大小、粘弹性的方法；如流路、流体力学分离等那样的使用大小差、粘弹性的方法；离心分离方法；使用如抗体等那样的免疫学技术的方法；使用染色的方法；使用显微镜的方法；或者它们的组合。
本方式的稀有细胞检查方法也可以包括：保存实施了本发明涉及的处理方法的血液试样，直到进行稀有细胞检查为止。
在一个或者多个实施方式中，直到实施了本发明涉及的处理方法的血液的稀有细胞检查为止的保存期间是4小时以上、6小时以上、12小时以上、1～7日、1～5日、或者1～3日。
在一个或者多个实施方式中，保存能够在常温或者低温下进行，但是从稀有细胞检查的有效化的观点出发，保存优选在低温下进行。在保存后，可以在稀有细胞检查前对血液进行加温，可以在恢复到常温后使用，也可以造加温到29℃～40℃后处理。
在本发明中，作为常温，例如可以举出15～28℃。在本发明中，作为低温，例如可以举出10℃以下、1～10℃、2～8℃、2～5℃或者4℃。
关于保存，在一个或者多个实施方式中，可以举出在静置和/或输送时进行。
[采集血液的处理方法(第二方式)]
在其他方式中，本发明涉及的处理方法还可以用于稀有细胞检查以外的血液成分检查。这是因为血液成分稳定。因此，在其他方式中，本发明涉及采集血液的处理方法(第二方式)，涉及包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂混合的方法。
关于增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、以及其他的与血液混合的药剂(抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗氧化剂及其他)，能够参照上述的本发明涉及的处理方法中的那些。
作为本发明涉及的采集血液的处理方法(第二方式)的一个或者多个实施方式，可以举出包含将所采集的血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及COX抑制剂混合的方法。
作为本发明涉及的采集血液的处理方法(第二方式)的其他的一个或者多个实施方式，可以举出包含将所采集的血液与cAMP或者其类似化合物混合的方法。
[血液成分检查方法]
在又一个其他方式中，本发明涉及血液成分检查方法，所述血液成分检查方法包括：使用进行了本发明涉及的采集血液的处理方法(第二方式)的血液来进行血液成分检查。
血液成分检查的方法没有特别限制，可以采用与通常进行的检查目的相应的方法。
[采血管]
在其他方式中，本发明涉及用于血液中的稀有细胞检查的采血管，涉及包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的采血管。
在本发明中，采血管“包含药剂”是指，采血管内存在药剂以使得采血时导入到采血管内的血液能够与药剂接触。
本发明涉及的采血管在稀有细胞检查这样的用途以及采血管中所含的药剂的组合上存在技术特征，采血管的材料、大小等没有特别限制。
作为本发明涉及的采血管中所含的增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂，可以举出cAMP或者其类似化合物、细胞内抑制cAMP的分解的物质、以及细胞内促进cAMP的合成的物质，各物质如上所述。另外，作为增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的含量，可以举出在导入了预定的采血量时达到上述最终浓度的量。
本发明涉及的采血管中所含的增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂可以是一种，也可以是多种组合。例如，可以是cAMP或者其类似化合物与细胞内抑制cAMP的分解的物质的组合，可以是cAMP或者其类似化合物与细胞内促进cAMP的合成的物质的组合，可以是细胞内抑制cAMP的分解的物质与细胞内促进cAMP的合成的物质的组合，也可以是cAMP或者其类似化合物、细胞内促进cAMP的合成的物质、以及细胞内抑制cAMP的分解的物质的组合。
具体地，可以举出cAMP或者其类似化合物与CTAD的组合等。
从提高稀有细胞的捕获率的观点出发，本发明涉及的采血管也可以包括抗凝血剂或包含抗凝血剂的组合物。抗凝血剂如上所述，作为抗凝血剂的含量，可以举出在导入了预定的采血量时达到上述最终浓度的量。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及抗凝血剂的采血管。
从提高稀有细胞的捕获率的观点出发，本发明涉及的采血管还可以包含COX抑制剂或者包含COX抑制剂的组合物。COX抑制剂如上所述，关于COX抑制剂的含量，可以举出在导入了预定的采血量时达到上述最终浓度的量。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及COX抑制剂的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂以及COX抑制剂的采血管。
从提高稀有细胞的捕获率的观点出发，本发明涉及的采血管还可以包括葡萄糖或者包含葡萄糖的组合物。葡萄糖或者包含葡萄糖的组合物如上所述，关于葡萄糖剂的含量，可以举出在导入了预定的采血量时达到上述最终浓度的量。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及葡萄糖的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于在血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、以及葡萄糖的采血。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂以及葡萄糖的采血管。
从提高稀有细胞的捕获率的观点出发，本发明涉及的采血管还可以包括粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或者包含粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的组合物。粒细胞弹性蛋白酶抑制剂或者包含粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的组合物如上所述，关于粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的含量，可以举出在导入了预定的采血量时达到上述最终浓度的量。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、以及粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂以及粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的采血管。另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖以及粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的采血管。
从稀有细胞检查的有效化的观点出发，本发明涉及的采血管也可以包括抗氧化剂或者包含该抗氧化剂的组合物。抗氧化剂或者包含该抗氧化剂组合物如上所述，关于抗氧化剂的含量，可以举出在导入了预定的采血量时达到上述最终浓度的量。
因此，在一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及抗氧化剂的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、以及抗氧化剂的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂以及抗氧化剂的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖以及抗氧化剂的采血管。
另外，在其他一个或者多个实施方式中，本发明是用于血液中的稀有细胞检查的采血管，是包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂以及抗氧化剂的采血管。
在一个或者多个实施方式中，本发明涉及的采血管在对稀有细胞检查不会产生较大损害的范围内也可以包括其他成分。
[采血管(第二方式)]
在其他方式中，本发明涉及的采血管也可以用于稀有细胞检查以外的血液成分检查。这是因为血液成分稳定。因此，在其他方式中，本发明涉及采血管(第二方式)，涉及包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的采血管。根据本方式的采血管，血液可以通过cAMP或者cAMP类似化合物稳定。
关于增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂、以及其他的与血液混合的药剂(抗凝血剂、COX抑制剂、葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗氧化剂以及其他)，能够参照上述的本发明涉及的采血管中的那些。
作为本发明涉及的采血管(第二方式)的一个或者多个实施方式，可以举出包含增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及COX抑制剂的采血管。
作为本发明涉及的采血管(第二方式)的其他一个或者多个实施方式，可以举出包含cAMP或者其类似化合物的采血管。
本发明涉及的采血管(第二方式)可以是采血袋的形式。
本发明还涉及以下不受限制的一个或者多个实施方式。
〔1〕一种血液处理方法，用于血液中的稀有细胞检查，所述方法包括：将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂混合。
〔2〕根据〔1〕所述的方法，增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂选自以cAMP及其类似化合物、细胞内抑制cAMP的分解的物质、细胞内促进cAMP的合成的物质、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的方法，包括：将血液与抗凝血剂混合。
〔4〕根据〔1〕至〔3〕中任一项所述的方法，包括：将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的向细胞内的导入促进剂混合。
〔5〕根据〔1〕至〔4〕中任一项所述的方法，包括：将血液与环氧合酶(COX)抑制剂混合。
〔6〕根据〔1〕至〔5〕中任一项所述的方法，包括：将血液与选自以葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗氧化剂、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组中的物质混合。
〔7〕根据〔1〕至〔6〕中任一项所述的方法，包括：将混合后的血液在10℃以下保存。
〔8〕根据〔1〕至〔7〕中任一项所述的方法，包括：将混合后的血液保存4小时以上。
〔9〕一种血液中的稀有细胞检查方法，包括：
作为检查对象血液试样而使用通过〔1〕至〔8〕中任一项所述的方法处理的血液。
〔10〕一种用于血液中的稀有细胞检查的采血管，包括：
增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂。
〔11〕根据〔10〕所述的采血管，所述增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂选自以cAMP及其类似化合物、细胞内抑制cAMP的分解的物质、细胞内促进cAMP的合成的物质、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组。
〔12〕根据〔10〕或〔11〕所述的方法，还包括：选自以抗凝血剂、环氧合酶(COX)抑制剂、葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗氧化剂、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组。
〔13〕一种血液处理方法，包括：
将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及环氧合酶(COX)抑制剂混合。
〔14〕一种血液处理方法，包括：
将血液与cAMP及其类似化合物混合。
〔15〕一种采血管，包括：增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及环氧合酶(COX)抑制剂。
〔16〕一种采血管，包括：cAMP或者其类似化合物。
示例
以下使用实施例以及比较例进一步说明本发明，但这些是例示，本发明并不限定为以下的实施例来解释。
使用从人采集的全血和癌细胞来制备含有CTC血液的模型试样，此后通过过滤器捕获所述试样中的癌细胞，通过显微镜计测过滤器上的CTC并计算出捕获率。下述实验1-4中的CTC的分离使用下述过滤器在下述过滤器条件下按照日本专利特开2016-180753所公开的方法来进行。作为CTC的模型细胞，SW620用作小型的癌细胞试样，SNU-1用作变形能力高的癌细胞试样。此外，即使在保存血中，也能通过适当控制血液量来得到高的捕获率。只要以每孔面积血液换算来设定适当的容量即可。
过滤器
CTC(癌细胞)的捕获中使用的过滤器使用了如下过滤器。
孔的形状：缝隙
短径(μm)×长径(μm)＝6.5×88
孔面积(μm2)＝572
孔中心之间的间距(短径侧×长径侧)(μm)＝14×100
孔密度(个/mm2)＝714
开口率(％)＝41
膜厚(μm)＝5
材质：镍
过滤面积(mm2)＝20
总孔数＝14025
过滤器条件
1.以过滤速度100μl/分钟将血液试样从管泵向过滤器输送。
2.第一次清洗：含有EDTA的PBS(-)液2ml 100μl/分
3.第二次清洗：含有EDTA的PBS(-)液2ml 1000μl/分
4.第三次清洗：含有EDTA的PBS(-)液2ml 1000μl/分
5.在清洗后用显微镜观察过滤器面。
小型的癌细胞试样的制备
[SW620试样]
按照常规，在去除在培养皿中培养出的贴壁细胞、即人结肠癌(细胞株名：SW620)的培养基上清液后，添加PBS(-)进行清洗，并在进一步去除培养基成分后，进行胰蛋白酶(美国英杰公司(Invitrogen)制)处理(37℃，3分钟)。对其添加加入血清的培养基，并回收到1.5ml微量离心管。将其在小型离心机中以300×g、在常温(24℃)下离心3分钟，去除上清液。将其再次悬浮在加入血清的培养基中并进行回收，制备癌细胞悬浮液。
接着，进行癌细胞的荧光染色。从所制备的癌细胞悬浮液中回收癌细胞后，在小型离心机中以300×g、在常温(24℃)下离心3分钟。去除上清液，添加PBS(-)来悬浮癌细胞。对于在该PBS(-)中悬浮的癌细胞，使用染色试剂CellTracker(美国英杰公司制)进行荧光染色。CellTracker溶解在DMSO中以使其浓度为10mM后，添加到细胞悬浮液中以使反应时的浓度为最终浓度0.5～0.25μM。然后，在37℃下反应30分钟后，对细胞悬浮液进行离心来去除上清液，再次悬浮在PBS中。重复该操作，进行未反应液的去除以及癌细胞的清洗。此后，使用培养基或者PBS(-)来悬浮以使细胞的悬浮液的浓度变成任意浓度(103个/mL～5×104个/mL左右)。
变形能力高的癌细胞试样的制备
[SNU-1试样]
作为漂浮类的人胃癌细胞株(细胞株名：SNU-1)不进行胰蛋白酶处理，而回收到1.5ml的微量离心管。除了使用所回收的癌细胞悬浮液以外，与SW620试样的制备同样地进行荧光染色。此外，虽然SNU-1的细胞直径是16.8μm，但与SW620(细胞直径13μm)相比，更容易通过直径6.5μm的孔的过滤器容易漏过。
采血管
作为采血管，使用下述的市售采血管。
CTAD采血管：封入柠檬酸盐、茶碱、腺苷以及双嘧达莫的采血管(日本BD(日本贝克顿-迪金森公司(Nippon Becton Dickinson Company,Ltd.)制)
柠檬酸盐采血管：封入终浓度为0.32％的柠檬酸钠的采血管(泰尔茂(Terumo)公司制)
EDTA2K采血管：(泰尔茂公司制)
肝素钠采血管：(泰尔茂公司制)
ACD采血管：封入柠檬酸钠水合物、柠檬酸水合物以及葡萄糖的采血管(日本贝克顿-迪金森公司制)
采血管中添加的试剂
DBcAMP：(二丁基cAMP，东京化成公司制，100mM)(cAMP类似物)
8-pCPT-cAMP：(8-(4-氯苯硫基)-cAMP，和光纯药公司制，50mM)(cAMP类似物)
CFC：(溶剂为乙醇：水＝2：1)
咖啡因(和光纯药公司制，101mM)(黄嘌呤类的PDE抑制剂)
毛喉素(东京化成公司制，24.8mM)(cAMP合成的促进)
西洛他唑(和光纯药公司制，13.2mM)(PDE3特异性抑制剂)
R：(咯利普兰，东京化成公司制，乙醇中20mM)(PDE4特异性抑制剂)
D：(双嘧达莫，和光纯药公司制，乙醇中19.8mM)(PDE5,7以及8特异性抑制剂)
ASP(1)：(阿司匹林，和光纯药公司制，乙醇中1.1M)(COX抑制剂)
ASP(2)：(阿司匹林，和光纯药公司制，乙醇中111mM)(COX抑制剂)
CPDA：
柠檬酸钠水合物(半井公司(Nacalai Tesque)制，109mM)
柠檬酸一水合物(半井公司制，20mM)
磷酸二氢钠(半井公司制，2mM)
D-(+)-葡萄糖(半井公司制，188mM)
腺嘌呤(半井公司制，2mM)
MADI：
D-甘露醇(半井公司制，197mM)
腺嘌呤(和光纯药公司制，2.95mM)
D-(+)-葡萄糖(半井株式会社制，100mM)
肌苷-5-单磷酸二钠盐(和光纯药公司制，40mM)
西维来司他：(西格玛奥德里奇公司制，约23mM)(粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)
SS-31：(产品名HY-P125，MedChemExpress公司制，DMSO中10mM)(抗氧化剂)
NaCl(1)：(水中1.8％)
NaCl(2)：(水中0.9％)
[实验1]
为了不考虑癌细胞的随着时间劣化，针对在常温下保存了24或者48小时的全血，添加在输送到过滤器而分离的当天制备的癌细胞试样，来制备模型试样。由此，评价了将新鲜血液在常温下保存24或者48小时所引起的血液成分的变化的影响。
具体地，以如下步骤进行。从人向采血管(市售采血管)进行采血，将9～10ml全血分注到15ml离心管，用于模型试样的制备。在所分注的血液中添加下述表1所示的试剂，在常温下保存24或者48小时，此后，添加紧接对血液进行过滤处理之前制备的癌细胞(SNU-1以及SW620)300个左右，来制备模型试样(实施例1～3、比较例1～5)。
使用所制备的模型试样中相当于8ml的量，在上述条件下对癌细胞进行过滤器捕获来计算出捕获率。即，以向血液中添加表1的试剂使得血液与试剂的合计约为10ml的方式制备模型试样(10ml)，进行调整以使过滤量相当于8ml的量(例如，在将合计1ml的试剂添加到从采血管向离心管分注的9ml的全血中的模型试样的情况下，使用了8.9ml。或者，在向10ml的全血中添加合计200μL的试剂的模型试样的情况下，使用了8.2ml)。下述表1中示出其结果。
[表1]
当在常温下长时间保存所采集的血液时，例如，由于红细胞的变形能力的降低和因白细胞的细胞死亡引起的凝集物的产生、以及血小板等的凝集的产生等，血液变成容易堵塞过滤器的状态。在使用新鲜血液的情况下，在将添加了SNU-1或SW620的血液试样通过过滤器后，在过滤器上残留(捕获)90％以上的SNU-1或SW620，但在使用在常温下长时间保存后的血液试样的情况下，过滤器上下的压力差变成容易变高的状态，其结果是，癌细胞容易通过，即使在紧接之前添加了所制备的癌细胞，癌细胞的捕获率也会下降。该现象根据使用了以往的抗凝血剂的比较例1～5的结果也能确认。
与此相对，在添加了DBcAMP的实施例1、以及使用了CTAD采血管的实施例2和3中，与比较例1～5相比，捕获率提高。也存在如下报告：DBcAMP在细胞内被分解并提供cAMP，并且DBcAMP自身也抑制磷酸二酯酶。即，确认了如下内容：当处于血细胞的细胞内cAMP浓度上升的环境时，能够抑制新鲜血液的常温保存的血液成分的变化，例如能够抑制起因于血细胞的变化(即，不是起因于分离对象的CTC的变化)的捕获率的降低。同样地，认为：CTAD的添加不仅对血小板产生作用，也对白细胞等的细胞内的cAMP上升产生作用。发现：CTAD采血管适用于稀有细胞检查。特别是，在长时间(例如，4小时以上或者24小时以上)保存血液后实施了稀有细胞检查的情况下，确认使用了CTAD采血管的效果会显著。对于血液成分的变化的抑制，尤其在测定白细胞的情况下，利用库尔特(Coulter)式血细胞计数器例如SB1440的测定来确认白细胞被裸核化的直方图是否稳定，由此能够确认。
添加了供应ATP的MADI的实施例3与未添加的实施例2相比，保存48小时后的捕获率提高。
此外，SNU-1以及SW620是通过过滤器难以捕获的癌细胞，因此如果能够捕获这些癌细胞，则能够期待捕获各种各样的癌细胞。
[实验2]
在对全血添加癌细胞后在常温下保存24或者48小时来制备模型试样，并使用过滤器来分离，评价了捕获率。
在实验2中，与上述实验1不同，除了在常温下保存24或者48小时的血液成分的变化之外，还评价了在常温下保存24或者48小时的癌细胞的变化对捕获率的影响。
从人向采血管(柠檬酸盐采血管或者CTAD采血管)中进行采血(合计10ml)并分注到15ml离心管中。在所分注的血液中添加下述表2所示的试剂，在添加300个左右的、所制备的癌细胞(SNU-1以及SW620)后，在常温下保存24或者48小时而制备模型试样(实施例4～6、比较例6～7)。由此，评价了因包含癌细胞的新鲜血液的保存引起的影响。
使用所制备的模型试样中相当于8ml的量，在上述条件下对癌细胞进行过滤器捕获，从而计算出捕获率。下述表2中示出其结果。
[表2]
与不添加试剂的比较例6相比，在添加DBcAMP的实施例4和5、以及使用了CTAD采血管的实施例6中，捕获率提高。即，确认在细胞内增加cAMP浓度的条件下的捕获率的提高。在保存了24小时的模型试样中，在比较例7与实施例4、实施例5的比较中，得到因DBcAMP的添加而SNU-1的捕获率提高、并且通过添加DBcAMP与CPDA这两者而SNU-1的捕获率提高约2倍。在保存了48小时的模型试样中，与添加在紧接过滤器过滤之前制备的劣化少的癌细胞的保存血液试样(表1的实施例2)相比，观察到在向血液添加了癌细胞而保存后的保存血液试样(表2的实施例6)中的癌细胞的捕获率的降低。捕获率降低的详细机制尚不清楚，但当在血液中含有癌细胞的状态下进行保存时，认为癌细胞随着时间变化而捕获率下降。如实施例5所示，在细胞内的cAMP以及cAMP类似物增加的条件下添加CPDA的物质的、保存48小时后的模型试样的癌细胞的捕获率与比较例7相比提高。
另外，仅添加了CPDA的比较例7具有与比较例6相同的捕获率。
[实验3]
为了不考虑癌细胞的随着时间劣化，对在4℃下保存72小时的全血中添加过滤器分离的当天所制备的癌细胞试样，来制备模型试样。由此，评价了因在4℃下保存新鲜血液72小时引起的影响。
从人向CTAD采血管中进行采血(合计10ml)，并分注到15ml离心管。向所分注的血液中添加下述表3所示的试剂，并在4℃下保存72小时，此后，在紧接对血液进行过滤器处理之前恢复到常温，添加300个左右的所制备的癌细胞(SNU-1以及SW620)，来制备模型试样(实施例7～8)。
使用所制备的模型试样中的8ml，在上述条件下对癌细胞进行过滤器捕获，从而计算出捕获率。下述表3中示出其结果。
[表3]
如表3所示，在添加了阿司匹林(ASP)的实施例8中，与未添加ASP的实施例7相比，SNU-1以及SW620的捕获率均会提高。另外，在目视观察中，在实施例7中观察到过滤器上的较大凝集物的产生，但在实施例8中确认到较大凝集物的产生的抑制。
此外，与CTAD采血管(表1的实施例2)的室温24小时保存相比，当在冷藏下保存24小时后恢复到室温而对癌细胞进行过滤器捕获时，SNU-1的捕获率从72％降低到32％，SW620的捕获率从92％降低到54％。
详细的机制尚不清楚，但认为：低温保存对血液产生不利影响，通过向CTAD进一步添加ASP来抑制低温保存时的血液成分的变化的影响，因此恢复到室温而进行处理之后也能够得到高的捕获率。
[实验4]
在实验4中，与上述实验3不同，除了在4℃下保存72小时产生的血液成分的变化之外，还对在4℃下保存72小时产生的癌细胞的变化对捕获率的影响进行了评价。
在从人向采血管(柠檬酸盐采血管或者CTAD采血管)进行采血(合计10ml)，并分注到15ml离心管。在所分注的血液9ml中添加下述表4所示的试剂，在添加300个左右的、在紧接添加之前所制备的癌细胞(SNU-1以及SW620)之后，在4℃下保存72小时来制备模型试样(实施例9～18、比较例8)。
在恢复到常温之后，使用所制备的模型试样中的9ml，在上述条件下对癌细胞进行过滤器捕获，从而计算出捕获率。下述表4以及图1中示出其结果。
[表4]
如表4以及图1所示，确认到：通过添加作为血液的稳定剂、ATP供应剂和/或营养剂使用的CPDA而捕获率提高(实施例9对比实施例10)。另外，确认到：通过添加粒细胞(嗜中性细胞)弹性蛋白酶抑制剂西维来司他而捕获率提高(实施例10对比实施例11)。并且，观察到：通过添加抗氧化剂SS-31，粘附增值的SW620的捕获率提高(实施例11对比实施例12)。此外，当对实施例12和13进行比较时，捕获率提高的同时，在添加了DBcAMP的实施例13中过滤后的过滤器表面凝集物少，是干净的状态，更容易进行分析。
当对比较例8与实施例14～18进行比较时，在血中的稀有细胞检查中，能够确认增加细胞内cAMP浓度的药剂的添加是重要的。另外，对于从过滤器回收的样品，在比较例8中被观察到血液成分的小的凝集较多，但在实施例14中小的凝集的产生受到抑制。另外，能够确认：在磷酸二酯酶抑制剂的添加中，通过在血小板的磷酸二酯酶特异性抑制剂中还添加抑制对免疫细胞特异的磷酸二酯酶的物质，捕获率进一步显著提高(实施例16、实施例17、实施例18)。
[实验5]
[稀有细胞中的RNA分析]
从人向采血管(CTAD采血管)进行采血，将全血9ml分注到15ml离心管中，利用在模型试样的制备上。向所分注的血液9ml中混合与前述实施例11和12同样的试剂(表4)，在向血液中添加了与前述的SNU-1或SW620同样地、在紧接添加之前染色而制备的癌细胞(SKBR3)后，在4℃下保存72小时，来制备模型试样。除了过滤面积(过滤器面积)是28mm2的过滤器以外，使用与上述同样的过滤器而过滤并清洗模型试样9ml。过滤和清洗均以1000μL/min进行。在过滤和和清洗后，输送市售的溶血剂。在通过反应10分钟而对残留在过滤器上的红细胞进行溶血后，再次输送PBS(-)液并进行清洗。将SKBR3通过逆流而从过滤器回收，使用所回收的样品的一部分，通过显微镜计数来估计被回收的细胞数。关于基于SKBR3从过滤器逆流的回收率，即使在添加了实施例11和12中的任一试剂的情况下也是71％。
以RNA纯化试剂盒、即RNeasy Mini试剂盒(Cat No./ID：74104/凯杰(QIAGENK.K.)公司制)纯化剩余的所回收的样品后，使用ABI7500，并使用One-Step qRT-PCR Kitw/ROX(产品号：11745100/赛默飞世尔(Thermo Fisher)公司制)和ERBB2的市售的探针(Assay ID：Hs01001580_m1/赛默飞世尔公司制)，对SKBR3的ERBB2的mRNA进行RT-PCR分析。
在分析中准备了两种参照。两种参照为如下：为从培养后的培养皿中按照通常方法剥下SKBR3，并进行调整处理以使在1小时以内达到任意数量(参照A)；以及单独的RPMI培养基(参照B)。使用这些参照与上述同样地提取RNA，对SKBR3的ERBB2的mRNA进行RT-PCR分析。
RT-PCR中，在以RNA为模板合成DNA后，利用PCR按照每个循环DNA以2倍、2倍的指数函数进行扩增。CT值表示当PCR扩增产物达到一定量时的循环数。越快的循环、即CT值越小，意味着在RT-PCR开始时在样品中mRNA存在越多。另外，在该细胞数中，越接近紧接培养之后的参照A的CT值，表示在回收样品中的SKBR3内mRNA残留越多。
RT-PCR的分析的结果是，在参照B(仅RPMI培养基)中不能得到CT值，ERBB2的mRNA未被检测出。在参照A中，在SKBR3为460个左右时，CT值＝25.22。
在从与实施例11和12同样地制备的血液回收的SKBR3中，在460个左右的SKBR3中，在实施例11中CT值＝25.98，在实施例12中CT值＝26.56。另外，对于仅过滤血液而回收的样品(未添加SKBR3)，CT值＝35.77，可知ERBB2的mRNA在血液中虽然少量但也存在。
将SKBR3添加到血液的回收样品与未添加SKBR3的血液的回收样品相比，CT值明显小，能够检测出SKBR3的ERBB2的mRNA。即使在4℃下保存72小时后，也示出残留有SKBR3内的ERBB2的mRNA而能够检测出。
[稀有细胞的FISH分析]
从人向采血管(柠檬酸盐采血管)进行采血，将9ml全血分注到15ml离心管，并用于模型试样的制备。向所分注的血液9ml中混合与所述实施例14同样的添加试剂，在血液中添加了数千个左右的、除了没有事先染色以外而与前述的SNU-1或SW620同样地制备的癌细胞(SKBR3)后，在4℃下保存72小时来制备模型试样。对9ml模型试样与前述过滤条件同样地进行过滤、清洗。过滤和清洗均以1000μL/min进行。在过滤和清洗后输送市售的溶血剂。在进行10min反应而溶血后，再次输送PBS(-)液并清洗。通过逆流而回收过滤器上的SKBR3(乳癌细胞)，并涂敷在载玻片上。在DNA-FISH的情况下，用卡诺氏溶液(Carnoy’s solution)固定在载玻片上。在RNA-FISH的情况下，在粘附到载玻片上之后，用含有4％甲醛的PBS(-)固定了细胞。
DNA-FISH在与前述同样地对模型试样进行过滤器处理后，针对所回收的样品(SKBR3)，按照DNA-FISH的通常方法，使用ERBB2/CEN17规格双色探针(SPEC ERBB2/CEN17 Dual Color probe)(ZytoVision GMbH公司制)进行染色，并将所染色的样品涂敷在载玻片上固定而进行。其结果是，通过荧光显微镜能够观察ERBB2的基因的扩增(图2A和2B的左侧)。
RNA-FISH针对所回收的样品(SKBR3)，使用ViewRNA细胞分析试剂盒(ViewRNACell Assay Kit)(TFA-QVC0001/赛默飞世尔公司制)，按照其方案(protocol)与试剂组合，进一步使用PAN-KRT(VA1-19147/昂飞(affymetrix)公司制)进行处理，并将所处理的样品涂敷到载玻片上固定来进行。其结果是，能够确认细胞角蛋白的mRNA的染色(图2A和2B的右侧)。
通过本处理方法，在4℃下保存72小时后的样品中能够进行基因的分析。
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其它形式实施。本申请中公开的实施方式在所有方面被认为是说明性的而不是限制性的。本发明的范围由所附权利要求来表示，而不是由前述描述来表示，并且落入权利要求的等同意义和范围内的所有变化旨在包含在其中。
Claims (16)
1.一种血液处理方法，用于血液中的稀有细胞检查，所述方法包括：
将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
所述增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂选自以cAMP及其类似化合物、细胞内抑制cAMP的分解的物质、细胞内促进cAMP的合成的物质、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组。
3.根据权利要求1或2所述的方法，包括：
将血液进一步与抗凝血剂混合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，包括：
将血液进一步与促进所述增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂的向细胞内的导入的药剂混合。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，包括：
将血液进一步与环氧合酶(COX)抑制剂混合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，包括：
将血液进一步与选自以葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗氧化剂、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组中的物质混合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，包括：
将混合后的血液在10℃以下保存。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，包括：
将混合后的血液保存4小时以上。
9.一种血液中的稀有细胞检查方法，包括：
作为检查对象血液试样而使用通过权利要求1至8中任一项所述的方法处理的血液。
10.一种采血管，用于血液中的稀有细胞检查，所述采血管包括：
增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂。
11.根据权利要求10所述的采血管，其中，
所述增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂选自以cAMP及其类似化合物、细胞内抑制cAMP的分解的物质、细胞内促进cAMP的合成的物质、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组。
12.根据权利要求10或11所述的采血管，还包括：
选自以抗凝血剂、环氧合酶(COX)抑制剂、葡萄糖、粒细胞弹性蛋白酶抑制剂、抗氧化剂、它们的组合、以及包含它们的组合物构成的组。
13.一种血液处理方法，包括：
将血液与增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及环氧合酶(COX)抑制剂混合。
14.一种血液处理方法，包括：
将血液与cAMP及其类似化合物混合。
15.一种采血管，包括：
增加cAMP或者其类似化合物的细胞内浓度的药剂以及环氧合酶(COX)抑制剂。
16.一种采血管，包括：
cAMP或者其类似化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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