CN110538232A - 一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，由以下原料组成：贯叶连翘、白芍、栀子、合欢花、牡丹皮。原料按比例称取分别得到提取物，混合制成复合制剂，本发明制备的复合制剂制备简单，安全、毒副作用小，无依赖性等优点，能有效缓解抑郁情绪。
Description
技术领域
本发明涉及中药复方组合物技术领域，更具体的说是涉及一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法。
背景技术
在现实生活中，由于生活节奏快、工作经济压力大等原因，易引发抑郁情绪，抑郁情绪，是一种常见的心境障碍性病症，以心境低落为主症，并有相应思维和行为改变的一种情感障碍疾病，临床表现为心境低落、思维迟缓、食欲降低、睡眠障碍等等，严重危害人们的身心健康，严重的抑郁情绪甚至会发展为抑郁症，甚至出现自杀等情绪。中医学认为，抑郁情绪多因郁怒、思虑、悲哀、忧愁等情感所伤害。其病因是情志不畅、脏器郁积而引起五脏气机失调，从而出现各种精神症状。
目前，治疗抑郁症的药物多为西药，主要以化学合成为主且疗效明显，但是存在毒副作用大、成瘾性，且价格昂贵、易复发等缺点。并且，西药长期服用有一定的的副作用，长期服用还会使体内病毒细菌对该类药物产生免疫力。西药大多是化学制剂，初期治疗时很管用，长期服用易产生抗药性，药物的代谢主要靠肝脏，长期服用西药对肝脏、肾脏均有一定的压力，直接影响人们的身心健康，给患者和家庭直接带来精神和经济上的负担。
采用中药治疗的方法，临床常用疏理肝脏气机，恢复肝功能，安神养心、补心脾，滋补肝肾的中药复方制剂为主。单味中药在抗抑郁症治疗上取得了一定的进展，由于抑郁症并因诸多、病因不清及发病机制复杂等，单味中药治疗效果单一，临床症状改善时间延后及不良反应大，限制了应用。而中药复方由于化学成分多，相互之间具有协同作用，且安全无毒副作用。因此，中药制剂在抑郁症的治疗方面的研究越来越受到国内外专家的的重视。本发明从传统的中草药中寻找毒性低、疗效高、价格合理的，具有抗抑郁的中药组合物，该中药组合物由贯叶连翘、白芍、栀子、牡丹皮、合欢花组成，并提供了该中药组合的科学配伍与制备方法以及在治疗抑郁情绪方面的应用。
因此，结合上述问题，提供一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
鉴于此，本发明提供了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，该复合制剂制备简单，安全、毒副作用小，无依赖性等优点，能有效缓解抑郁情绪。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：贯叶连翘10-50份、白芍100-150份、栀子10-100份、合欢花50-300份、牡丹皮50-200份。
优选的，所述一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：贯叶连翘30份、白芍120份、栀子60份、合欢花100份、牡丹皮100份。
一种抗抑郁的复合制剂的制备方法，具体步骤包括：
S1，按比例称取贯叶连翘、白芍、栀子、合欢花、牡丹皮，备料；
S2，将贯叶连翘加入70％的乙醇水溶液中，料液体积比为1:8，提取2次，每次1.5h，合并提取液，过滤，回收乙醇，将滤液浓缩至膏，设置温度为60℃干燥，减压粉碎，过40目筛，得到提取物A，同理处理白芍，得到提取物B；
S3，将栀子加入80％的乙醇水溶液中，料液体积比为1：8，提取2次，每次1.5h，合并提取液，过滤，回收乙醇，将滤液浓缩至膏，设置温度为60℃干燥，减压粉碎，过40目筛，得到提取物C；
S4，将合欢花加入水中，料液体积比为1：8，煎煮2次，每次1h，合并煎液，过滤，设置温度为60-65℃，将滤液浓缩相对密度为1.10-1.12的膏，自然冷却至常温后，搅拌并加入乙醇溶液，含醇量为50％，静置24h，取上清液，过滤，回收乙醇，将滤液浓缩至相对密度为1.28-1.30的膏，设置温度为60℃干燥，减压粉碎，过40目筛，得到提取物D；
S5，将牡丹皮加入水中，料液体积比为1：14，控制蒸馏液流速，每200g药材为6mL·min-1，蒸馏5h，收集蒸馏液放置于4℃冰箱，冷藏24h，析晶，抽滤，将所得结晶在40～45℃下干燥，得到提取物E；
S6，将上述所得提取物A-E按重量比15:14:7:5:0.6研磨混合均匀，过80目药典筛，得到抗抑郁的复合制剂。
优选的，所述成品剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、粉剂、煎膏剂、滴丸剂、浸膏剂、糖浆剂。
经由上述技术方案可知，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明建立了一种中药复方配伍组成及其制备方法，对于其贯叶连翘、白芍、栀子、合欢花、牡丹皮的重量组分做了精确配比；
2、本发明公开的中药复合制剂及其制备方法对治疗、缓解抑郁情绪具有良好效果，纯中药配方具有安全、毒副作用小、无依赖性等优点；
3、本发明公开的中药复合制剂，其中贯叶连翘与本发明中的中药组方联合应用后可显著增强小鼠对外界环境的兴趣，表现出明显的抗抑郁活性，等效甚至于优于单味贯叶连翘，体现了贯叶连翘与方案中的中药组方存在的协同增效作用，有助于缓解抑郁情绪，具有抗抑郁的趋势。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本发明实施例1公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，采用的技术方案如下：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：
贯叶连翘30份、白芍120份、栀子60份、合欢花100份、牡丹皮100份。
实施例2：
本发明实施例2公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，采用的技术方案如下：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：
贯叶连翘20份、白芍120份、栀子60份、合欢花100份、牡丹皮100份。
实施例3：
本发明实施例3公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，采用的技术方案如下：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：
贯叶连翘20份、白芍120份、栀子60份、合欢花300份、牡丹皮100份。
实施例4：
本发明实施例4公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，采用的技术方案如下：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：
贯叶连翘50份、白芍150份、栀子100份、合欢花250份、牡丹皮200份。
实施例5：
本发明实施例5公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，采用的技术方案如下：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：
贯叶连翘30份、白芍120份、栀子60份、合欢花100份、牡丹皮150份。
将所得贯叶连翘、白芍、栀子、合欢花、牡丹皮的提取物混合均匀，浓缩至相对密度为1.08～1.10，喷雾干燥得药粉过40目筛后，加入预胶化淀粉、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例6：
本发明实施例6公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，采用的技术方案如下：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：
贯叶连翘30份、白芍120份、栀子60份、合欢花100份、牡丹皮100份。
将所得贯叶连翘、白芍、栀子、合欢花、牡丹皮的提取物混合均匀，浓缩至相对密度为1.08～1.10，喷雾干燥得药粉过40目筛后，加入淀粉、硬脂酸镁混合均匀，压制成片，包薄膜衣，制成片剂。
实施例7：
本发明实施例7公开了一种抗抑郁的复合制剂及其制备方法，采用的技术方案如下：
一种抗抑郁的复合制剂，按重量份数计，由以下原料组成：
贯叶连翘10份、白芍100份、栀子10份、合欢花100份、牡丹皮50份。
将所得贯叶连翘、白芍、栀子、合欢花、牡丹皮的提取物混合均匀，熬至1g/mL；将熬制好的浸膏放入烧杯中，加入蔗糖、淀粉和糊精，混合均匀，捏成团，触之即散，过10目筛，真空干燥，控制颗粒的含水量为4％，制成颗粒剂。
实施例8：
检验本发明制备的复合制剂的疗效，选择40只SPF级雄性昆明小鼠，小鼠4-5只一笼，适应性饲养1周后，按照随机区组设计方法分为4组，每组10只，第1组为正常对照组，第2组为巴戟天寡糖胶囊组，第3组为贯叶连翘片组，第4组为复方中药组，每天上午固定时间对小鼠实施灌胃，持续给药一个月，最后一次灌胃后1h后，进行实验，记录实验结果。
(1)小鼠高架十字迷宫实验
设计高架十字迷宫系统，包括2个35cm×6cm的相对开臂和2个35cm×6cm的相对闭臂，闭臂上部敞开，开臂四周均敞开，开臂与闭臂之间中央有一个5cm×5cm的相对开阔部。迷宫离地面高50cm。将小鼠置于中央开阔部，头朝闭臂。软件记录5min内小鼠进入开臂与闭臂的次数和两臂滞留的时间(以四肢全部入臂或出臂为标准)。计算小鼠进入开臂的次数与时间分别占总次数(两臂次数之和)和总时间(两臂滞留时间之和)的百分比(占比)。
(2)小鼠强迫游泳抑郁模型实验
将所有小鼠分别放入含水温23℃，水深20cm的有机玻璃圆筒中，15min后，小鼠被转移至30℃的干燥环境30min(预实验)，24h后小鼠被再次放入有机玻璃圆筒内5min(正式实验)，实验期间用摄像机记录，每测试完一只小鼠后，换水并清洁圆筒，软件记录悬浮不动时间。
(3)小鼠戊巴比妥钠(阈上剂量)协同催眠实验
对小鼠进行最后一次灌胃后1h，对各组小鼠的腹腔注射戊巴比妥钠40mg·kg-1(预实验摸索拟定剂量)，将小鼠置于37℃温暖热板上，观察记录小鼠翻正反射消失的时间(以翻正反射消失达1min以上为准)及睡眠时间。
小鼠高架十字迷宫实验的实验结果如下：
表1待试药物对小鼠高架十字迷宫实验中OE％的影响
表2待试药物对小鼠EPM实验中OT％的影响
注：与对照组比较，*p<0.05。
小鼠强迫游泳抑郁模型实验的实验结果如下：
表3待试药物对小鼠FST实验中悬浮不动时间的影响
注：与对照组比较，*p<0.05。
小鼠戊巴比妥钠(阈上剂量)协同催眠实验的实验结果如下：
表4待试药物对小鼠协同催眠实验中睡眠潜伏期的影响
注：与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。
表5待试药物对小鼠协同催眠实验中睡眠时间的影响
注：与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
实施例9：
以实施例1制备的复合制剂为例，测试其对于抑郁情绪的治疗作用。
实验分组与给药
实验分组：
选用SPF级雄性C57BL/6J小鼠，体质量20±2g，72只。小鼠6只一笼，自由饮食饮水，饲养于光线及温湿度控制房间内：温度21±2℃，湿度50±10％，12h/12h明暗周期(20:00开灯，8:00关灯)，所有动物实验操作比照NIH颁布实验动物福利及使用指导原则进行。
小鼠运抵后适应一周进入实验。每组12只，按照随机区组设计方法分为6组：正常对照组(Control)，氟西汀组(FXT)，圣约翰草提取物组(LQ)，复方中药小剂量组(MH-2-L)，复方中药中剂量组(MH-2-M)，复方中药大剂量组(MH-2-H)。
给药方式及疗程：
正常组灌胃同体积纯净水，其他各组灌胃剂量见结果表格部分说明，每天上午固定时间(9:00)对小鼠实施灌胃，灌胃体积为0.1mL·10g-1，给药持续一个月。最后一次灌胃后1h进行行为测定。
实验方法：
(1)小鼠旷场实验
实验于长50cm，宽50cm，深50cm的旷场箱内进行，旷场箱底面等分成9个正方形，正中间区域为中央区，剩余区域为外周区。旷场箱底部和四周全部为白色。实验于安静的弱红光环境下进行，开始时把小鼠放于旷场箱中央，观察6min内的活动情况。记录小鼠的运动总路程、中央区运动路程和直立次数。
(2)小鼠强迫游泳实验
强迫游泳时将所有动物分别放入含23±1℃，20cm深水的有机玻璃圆筒中，15分钟后，他们被转移至30℃干燥环境30min(预实验)，24小时后小鼠被再次放入有机玻璃圆筒内5min(正式实验)，这期间用摄像机记录，做完一只小鼠后换水，清洁圆筒。用SMART3.0软件记录悬浮不动次数和悬浮不动潜伏期。
(3)小鼠悬尾实验
悬尾实验时用医用胶带将小鼠尾尖部1/3处悬于悬尾装置上，悬挂处于竖直状态，使其头部正对镜头，离地面约30cm，摄像记录各组小鼠悬尾实验不动时间，持续6min，取后4min计算小鼠悬尾不动时间。不动时间判断为小鼠停止挣扎，呈倒悬垂状态，静止不动。
实验结果：
旷场实验的实验结果如下：
表1待试药物对小鼠旷场实验中运动总路程的影响
表2待试药物对小鼠旷场实验中中央区路程的影响
表3待试药物对小鼠旷场实验中直立次数的影响
注：与对照组比较，*p<0.05。
灌胃给药后，MH-2中剂量组直立次数较正常对照组显著上升。表明MH-2中剂量用药后可提升小鼠探究活动，增加小鼠对外界环境兴趣程度。
强迫游泳实验的实验结果如下：
表4待试药物对小鼠强迫游泳实验中悬浮不动次数的影响
注：与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。
灌胃给药后，氟西汀、圣约翰草提取物、MH-2中剂量、MH-2大剂量组悬浮不动次数较正常对照组均明显减少，表明氟西汀、圣约翰草提取物、MH-2中大剂量干预能明显缓解小鼠“行为绝望”状态，减少其悬浮不动次数。
悬尾实验的实验结果如下：
表5待试药物对小鼠悬尾实验中悬尾不动时间的影响
注：与对照组比较，*p<0.05，**p<0.01。
灌胃给药后，氟西汀、圣约翰草提取物、MH-2中剂量、MH-2大剂量组悬尾不动时间较正常对照组均显著缩短，表明氟西汀、圣约翰草提取物、MH-2中大剂量干预能明显缓解小鼠“行为绝望(Behavioraldespair)”状态，缩短其悬尾不动时间。
综合上述实验结果分析，氟西汀、圣约翰草提取物、MH-2中剂量、MH-2大剂量组能明显减少悬浮不动次数或缩短悬尾不动时间，表现出明显抗抑郁活性；MH-2中剂量组尚可明显提升小鼠探究活动，增加其对外界环境兴趣程度。MH-2中剂量组对多个行为模型抗抑郁相关参数都表现出明显改善作用。
实施例10：
(1)急性毒性
通过小鼠灌胃急性毒性实验(最大耐受计量法)：筛选雌雄小鼠各10只，样品配制0.5g/mL的溶液，给药剂量为1mL/20g，空白对照组予1mL/20g体质量0.9％氯化钠注射液灌服，2次灌胃，间隔4小时，观察14天，实验期间动物活性正常，体重正常增长，无不良反应，动物死亡率均为0％。
(2)长期毒性试验：
筛选SD大鼠80只，雌雄各半，分笼饲养。随机分为四组，每组20只，对照组、低剂量组(10.155g/kg)、中剂量组(23.695g/kg)、高剂量组(33.85g/kg)每周给药6天，停药1天，连续给药3个月。每日观察动物的外观体征和行为活动，腺体分泌、呼吸、粪便等，实验期间动物各指标均正常，且动物无不良反应。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，
在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (4)
1.一种抗抑郁的复合制剂，其特征在于，按重量份数计，由以下原料组成：贯叶连翘10-50份、白芍100-150份、栀子10-100份、合欢花50-300份、牡丹皮50-200份。
2.根据权利要求1所述的一种抗抑郁的复合制剂，其特征在于，按重量份数计，由以下原料组成：贯叶连翘30份、白芍120份、栀子60份、合欢花100份、牡丹皮100份。
3.根据权利要求1或2任一所述的一种抗抑郁的复合制剂的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
S1，按比例称取贯叶连翘、白芍、栀子、合欢花、牡丹皮，备料；
S2，将贯叶连翘加入70％的乙醇水溶液中，料液体积比为1:8，提取2次，每次1.5h，合并提取液，过滤，回收乙醇，将滤液浓缩至膏，设置温度为60℃干燥，减压粉碎，过40目筛，得到提取物A，同理处理白芍，得到提取物B；
S3，将栀子加入80％的乙醇水溶液中，料液体积比为1：8，提取2次，每次1.5h，合并提取液，过滤，回收乙醇，将滤液浓缩至膏，设置温度为60℃干燥，减压粉碎，过40目筛，得到提取物C；
S4，将合欢花加入水中，料液体积比为1：8，煎煮2次，每次1h，合并煎液，过滤，设置温度为60-65℃，将滤液浓缩相对密度为1.10-1.12的膏，自然冷却至常温后，搅拌并加入乙醇溶液，含醇量为50％，静置24h，取上清液，过滤，回收乙醇，将滤液浓缩至相对密度为1.28-1.30的膏，设置温度为60℃干燥，减压粉碎，过40目筛，得到提取物D；
S5，将牡丹皮加入水中，料液体积比为1：14，控制蒸馏液流速，每200g药材为6mL·min-1，蒸馏5h，收集蒸馏液放置于4℃冰箱，冷藏24h，析晶，抽滤，将所得结晶在40～45℃下干燥，得到提取物E；
S6，将上述所得提取物A-E按重量比15:14:7:5:0.6研磨混合均匀，过80目药典筛，得到抗抑郁的复合制剂。
4.根据权利要求3所述的一种抗抑郁的复合制剂的制备方法，其特征在于，所述成品剂型包括但不限于片剂、颗粒剂、粉剂、煎膏剂、滴丸剂、浸膏剂、糖浆剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 266000 no.275, Jimo section, Yanqing first grade road, Jimo District, Qingdao City, Shandong Province Applicant after: Qingdao Chenlan Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 266000 no.275, Jimo section, Yanqing first grade road, Jimo District, Qingdao City, Shandong Province Applicant before: QINGDAO CHENLAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210908 Address after: 266000 Songling Road, Laoshan District, Qingdao, Shandong Province, No. 333 Applicant after: Qingdao Chenlan Health Industry Group Co.,Ltd. Address before: 266000 no.275, Jimo section, Yanqing first grade road, Jimo District, Qingdao City, Shandong Province Applicant before: Qingdao Chenlan Biotechnology Co.,Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |