CN110507849B - 止血复合材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种止血复合材料及其制备方法，所述的止血复合材料以硅酸镁锂为核，周围接枝有亲水性聚合物，且具有多孔结构；所述的亲水性聚合物选自壳聚糖、羟烷基壳聚糖、羧烷基壳聚糖、壳聚糖盐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸‑β‑羟乙酯中的一种或多种。该止血复合材料可以快速配置成水凝胶。

Description

止血复合材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种止血复合材料及其制备方法，特别涉及一种硅酸镁锂接枝亲水性聚合物的止血复合材料及其制备方法。
背景技术
明胶止血海绵是当前临床上最常用的止血材料，如CN108530671A公开了一种多孔明胶海绵，但是明胶止血海绵的力学性能及粘附性较差，容易出现因外出渗血的压力导致其破裂或脱落，另外，对于空间狭窄的创伤部位，明胶止血海绵难以触及到达，也不能够达到彻底止血的目的。
硅酸镁锂是一种在水中能够分散形成具有高度粘附性的触变性水凝胶，所形成的水凝胶力学性能好，可以实现对出血部位的快速封堵、止血。但是，硅酸镁锂在水中的分散性差，需要通过高速搅拌的持续剪切作用才能形成水凝胶，这给医生在临床操作中带来了极大不便。采用常用的生物大分子(例如，明胶)与硅酸镁锂直接物理共混搅拌形成止血水凝胶虽然能够改善明胶止血海绵力学性能及粘附力差的问题，并且具有较好的止血效果，但是这种方式获得的复合止血材仍然存在水中分散性差的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的一个目的在于提供了一种止血复合材料，该止血复合材料可以快速配置形成水凝胶。本发明的另一个目的在于提供了上述止血复合材料的制备方法，该方法可以制备得到能够快速配置形成水凝胶的止血复合材料。采用如下技术方案实现上述目的。
一方面，本发明提供一种止血复合材料，所述的止血复合材料以硅酸镁锂为核，周围接枝有亲水性聚合物，且具有多孔结构；
其中，所述的亲水性聚合物选自壳聚糖、羟烷基壳聚糖、羧烷基壳聚糖、壳聚糖盐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯中的一种或多种。
根据本发明的止血复合材料，优选地，硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:1.25～6。
根据本发明的止血复合材料，优选地，所述的硅酸镁锂为片状晶体，所述硅酸镁锂片状晶体的直径为10～30nm，且厚度为0.5～1.3nm。
根据本发明的止血复合材料，优选地，所述的止血复合材料的平均粒径为50～200μm。
另一方面，本发明还提供上述止血复合材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将硅酸镁锂、亲水性聚合物和溶剂混合，形成混合悬浊液；
(2)将混合悬浊液干燥，以除去部分溶剂；将干燥后的悬浊液在加热条件下反应，然后冷却，粉碎，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒；
(3)将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水混合，溶胀分散，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶；
(4)将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶预冷冻，然后冷冻干燥，得到多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物；然后将多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物粉碎，得到止血复合材料。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(1)中，所述的溶剂为醇、丙酮和水的混合液，且醇、丙酮和水的体积比为1～3:3～5:7～11。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(1)中，所述硅酸镁锂与溶剂的质量体积比为0.0125～0.06g/ml，且所述亲水性聚合物与溶剂的质量体积比为0.0375～0.15g/ml。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(2)中，反应温度为120～150℃，反应时间为3～6h。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(3)中，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水的质量体积比为0.036～0.128g/ml；溶胀分散的温度为50～70℃；溶胀分散在搅拌下进行，搅拌时间为2～10min。
根据本发明的制备方法，优选地，步骤(4)中，预冷冻包括：将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶在-10～-20℃第一次预冷冻8～14h；然后在-40～-60℃第二次预冷冻3～5h。
本发明的止血复合材料以硅酸镁锂为核，周围接枝有亲水性聚合物，形成类似内部疏水-外部亲水的胶束结构，能够实现止血复合材料在水中快速水化分散，形成水凝胶。进一步地，本发明的止血复合材料对动脉出血有很好的止血效果。本发明的制备方法能够制备得到快速配置形成水凝胶的止血复合材料。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
<止血复合材料>
本发明的止血复合材料以硅酸镁锂为核，周围接枝有亲水性聚合物。该止血复合材料具有多孔结构。
本发明的亲水性聚合物选自壳聚糖、羟烷基壳聚糖、羧烷基壳聚糖、壳聚糖盐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯中的一种或多种。所述的羟烷基壳聚糖的烷基可以为C1-C5的烷基，具体实例包括但不限于羟丙基壳聚糖。羧烷基壳聚糖的烷基可以为C1-C5的烷基，具体实例包括但不限于羧甲基壳聚糖。所述的壳聚糖盐可以为壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐中的至少一种。优选地，亲水性聚合物选自壳聚糖、羟烷基壳聚糖、羧烷基壳聚糖、壳聚糖盐中的一种或多种。更优选地，亲水性聚合物为羟丙基壳聚糖或壳聚糖盐酸盐中的至少一种。根据本发明一个具体的实施方式，亲水性聚合物为羟丙基壳聚糖。这样可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间。
本发明的止血复合材料通过利用硅酸镁锂表面的羟基与亲水性聚合物上的羟基间的脱水缩合反应，形成以硅酸镁锂为核，四周接枝亲水性大分子的结构，该结构类似于内部疏水-外部亲水的胶束结构，能够快速在水中分散，形成水凝胶，同时，本发明的止血复合材料改善了常规生物大分子止血材料的力学性能，从而能对动脉出血具有很好的止血效果。
在本发明中硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:1.25～6。优选地，硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:1.25～3。更优选地，硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:2～2.5。这样既可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间，又可以保证对动脉出血的止血效果。
在本发明中硅酸镁锂为片状晶体结构。所述的硅酸镁锂片状晶体的直径为10～30nm。优选地，硅酸镁锂片状晶体的直径为15～25nm。更优选地，硅酸镁锂片状晶体的直径为20～25nm。所述的硅酸镁锂片状晶体的厚度为0.5～1.3nm。优选地，硅酸镁锂片状晶体的厚度为0.8～1.3nm。更优选地，硅酸镁锂片状晶体的厚度为0.8～1.1nm。这样既可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间，又可以保证对动脉出血的止血效果。
本发明的止血复合材料的平均粒径为50～200μm。优选地，止血复合材料的平均粒径为100～200μm。更优选地，止血复合材料的平均粒径为100～150μm。这样既可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间，又可以保证对动脉出血的止血效果。
<制备方法>
本发明的止血复合材料的制备方法包括如下步骤：(1)将硅酸镁锂、亲水性聚合物、溶剂混合，形成混合悬浊液；(2)将混合悬浊液干燥，以除去部分溶剂；将干燥后的悬浊液在加热条件下反应，然后冷却，粉碎，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒；(3)将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水混合，溶胀分散，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶；(4)将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶预冷冻，然后冷冻干燥，得到多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物；然后将多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物粉碎，得到止血复合材料。
本发明的亲水性聚合物选自壳聚糖、羟烷基壳聚糖、羧烷基壳聚糖、壳聚糖盐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯中的一种或多种。所述的羟烷基壳聚糖的烷基可以为C1-C5的烷基，具体实例包括但不限于羟丙基壳聚糖。羧烷基壳聚糖的烷基可以为C1-C5的烷基，具体实例包括但不限于羧甲基壳聚糖。所述的壳聚糖盐可以为壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐中的至少一种。优选地，亲水性聚合物选自壳聚糖、羟烷基壳聚糖、羧烷基壳聚糖、壳聚糖盐中的一种或多种。更优选地，亲水性聚合物为羟丙基壳聚糖或壳聚糖盐酸盐中的至少一种。根据本发明一个具体的实施方式，亲水性聚合物为羟丙基壳聚糖。这样可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间。
在本发明中硅酸镁锂为片状晶体。所述的硅酸镁锂片状晶体的直径为10～30nm。优选地，硅酸镁锂片状晶体的直径为15～25nm。更优选地，硅酸镁锂片状晶体的直径为20～25nm。所述的硅酸镁锂片状晶体的厚度为0.5～1.3nm。优选地，硅酸镁锂片状晶体的厚度为0.8～1.3nm。更优选地，硅酸镁锂片状晶体的厚度为0.8～1.1nm。这样既可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间，又可以保证对动脉出血的止血效果。
本发明的硅酸镁锂、亲水性聚合物、溶剂的混合顺序不作特别的限定。例如，可以先将壳聚糖与溶剂混合，再与硅酸镁锂混合，以形成混合悬浊液。
在本发明中硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:1.25～6。优选地，硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:1.25～3。更优选地，硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:2～2.5。这样既可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间，又可以保证对动脉出血的止血效果。
本发明中的溶剂可以为醇、丙酮和水的混合液。所述的醇可以为乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。优选地，所述的溶剂为乙醇、丙酮和水的混合液或异丙醇、丙酮和水的混合液。更优选地，所述的溶剂为乙醇、丙酮和水的混合液。这样可以使硅酸镁锂与亲水性聚合物更好地反应。
本发明的溶剂中醇、丙酮和水的体积比可以为1～3:3～5:7～11。优选地，溶剂中醇、丙酮和水的体积比为1～2:3～4:7～10。更优选地，溶剂中醇、丙酮和水的体积比为1～2:3～4:7～9。根据本发明一个具体的实施方式，溶剂中醇、丙酮和水的体积比为1:3:7。这样可以使硅酸镁锂与亲水性聚合物更好地反应。
在本发明中硅酸镁锂与溶剂的质量体积比可以为0.0125～0.06g/ml。优选地，硅酸镁锂与溶剂的质量体积比可以为0.015～0.04g/ml。更优选地，硅酸镁锂与溶剂的质量体积比可以为0.02～0.03g/ml。这样可以使硅酸镁锂与亲水性聚合物更好地反应。
在本发明中亲水性聚合物与溶剂的质量体积比为0.0375～0.15g/ml。优选地，亲水性聚合物与溶剂的质量体积比为0.04～0.1g/ml。优选地，亲水性聚合物与溶剂的质量体积比为0.04～0.06g/ml。这样可以使亲水性聚合物更好地接枝在硅酸锂镁四周。
本发明的混合悬浊液可以在超声的条件下形成。超声的功率为60～200kHz。优选地，超声的功率为100～200kHz。更优选地，超声的功率为100～150kHz。超声的时间为40～70min。优选地，超声的时间为50～70min。更优选地，超声的时间为60～70min。这样可以使亲水性聚合物更好地接枝在硅酸锂镁四周。
在本发明的步骤(2)中，干燥的温度为50～80℃。优选地，干燥温度为50～70℃。更优选地，干燥温度为60～70℃。干燥时间可以为3～6h。优选地，干燥时间为4～6h。更优选地，干燥时间为4～6h。这样可以使亲水性聚合物更好地接枝在硅酸锂镁四周。
在本发明的步骤(2)中，加热温度为120～150℃。优选地，加热温度为120～140℃。更优选地，加热温度为120～130℃。反应时间可以为3～6h。优选地，反应时间为3～5h。更优选地，反应时间为4～5h。这样可以使亲水性聚合物更好地接枝在硅酸锂镁四周。
在本发明的步骤(2)中，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒的平均粒径为250～400μm。优选地，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒的平均粒径为300～400μm。更优选地，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒的平均粒径为300～350μm。
在本发明的步骤(3)中，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水的质量体积比为0.036～0.128g/ml。优选地，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水的质量体积比为0.036～0.1g/ml。更优选地，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水的质量体积比为0.06～0.07g/ml。
在本发明的步骤(3)中，溶胀分散的温度可以为50～70℃。优选地，溶胀分散的温度为50～65℃。更优选地，溶胀分散的温度为50～60℃。
在本发明的步骤(3)中，溶胀分散可以在搅拌的条件下进行，搅拌的时间为2～10min。优选地，搅拌的时间为3～8min。更优选地，搅拌的时间为4～6min。
在本发明的步骤(4)中，预冷冻可以进行两次，分别为第一次预冷冻和第二次预冷冻。第一次预冷冻的温度为-10～-20℃。优选地，第一次预冷冻的温度为-15～-20℃。更优选地，第一次预冷冻的温度为-18～-20℃。第一次预冷冻的时间为8～14h。优选地，一次预冷冻的时间为8～12h。更优选地，第一次预冷冻的时间为8～10h。第二次预冷冻的温度为-40～-60℃。优选地，第二次预冷冻的温度为-50～-60℃。更优选地，第二次预冷冻的温度为-50～-55℃。第二次预冷冻的时间为3～8h。优选地，第二次预冷冻的时间为3～6h。更优选地，第二次预冷冻的时间为4～6h。冷冻干燥的时间可以为24～36h。优选地，冷冻干燥的时间为28～33h。更优选地，冷冻干燥的时间为28～30h。这样能够使止血复合材料内部形成均匀的孔洞结构，可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间，保证对动脉出血的止血效果。
本发明的止血复合材料的平均粒径为50～200μm。优选地，止血复合材料的平均粒径为100～200μm。更优选地，止血复合材料的平均粒径为100～150μm。既可以减少止血复合材料配制形成水凝胶的时间，又可以保证对动脉出血的止血效果。
实施例1
将1.5g羟丙基壳聚糖与28ml乙醇、丙酮和水组成的溶剂(乙醇、丙酮和水的体积比为1:3:7)混合，形成混合液；将0.6g硅酸镁锂(硅酸镁锂为片状晶体，直径为20nm，厚度为0.8nm)加入到混合液中，在150kHz下超声60min，形成混合悬浊液。
将混合悬浊液在70℃干燥4h，以除去溶剂中的乙醇和丙酮；将干燥后的悬浊液在120℃反应4h，然后冷却至室温，粉碎，得到平均粒径为300μm的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒。
将2g制得的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒加入30ml去离子水，在50℃的条件下搅拌4min，使硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒溶胀分散，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶。
将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶在-18℃的条件下第一次预冷冻8h，然后在-50℃的条件下第二次预冷冻6h；将预冷冻后的水凝胶冷冻干燥30h，得到多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物；将多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物低温粉碎，得到平均粒径为150μm的止血复合材料。
实施例2
将1.6g壳聚糖盐酸盐与28ml异丙醇、丙酮和水组成的溶剂(异丙醇、丙酮和水的体积比为1:3:7)混合，形成混合液；将0.8g硅酸镁锂(硅酸镁锂为片状晶体，直径为25nm，厚度为1.1nm)加入到混合液中，在150kHz下超声60min，形成混合悬浊液。
将混合悬浊液在70℃干燥5h，以除去溶剂中的异丙醇和丙酮；将干燥后的悬浊液在120℃反应4h，然后冷却至室温，粉碎，得到平均粒径为300μm的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒。
将2g制得的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒加入30ml去离子水，在50℃的条件下搅拌4min，使硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒溶胀分散，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶。
将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶在-20℃的条件下第一次预冷冻8h，然后在-50℃的条件下第二次预冷冻4h；将预冷冻后的水凝胶冷冻干燥28h，得到多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物；将多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物低温粉碎，得到平均粒径为150μm的止血复合材料。
实验例1
实施例1和2的止血复合材料形成水凝胶所需的时间采用如下方法测试：将0.7g止血复合材料和5ml生理盐水(每100ml水中含氯化钠0.9g)分别装在两个螺口注射器中，其中一个注射器带有外螺纹，一个注射器带有内螺纹，两个注射器能够通过螺口内外螺纹连接。连接两个注射器，并同时开始连续来回推注两个注射器，此时开始计时，直到注射器内的止血复合材料形成水凝胶停止计时。记录时间如表1所示。
硅酸镁锂、硅酸镁锂和羟丙基壳聚糖物理共混物、硅酸镁锂和壳聚糖盐酸盐物理共混物形成水凝胶所需的时间采用如下方法测试：将0.7g止血材料加入5ml生理盐水(每100ml水中含氯化钠0.9g)，放入高速旋涡混合机，启动机器并同时开始计时，直到形成水凝胶停止计时。记录时间如表1所示。
表1
Figure BDA0002223325220000111
从表1中的数据可以看出，本发明的止血复合材料明显缩短了形成水凝胶所需的配置时间，并且配置方法简单，不需复杂的辅助工具，更能够满足临床的实际使用需求。
实验例2
将6只兔子编号1-6，按45mg/kg剂量腹腔注射3％戊巴比妥钠麻醉后仰卧固定于兔子固定板上，然后使用16号针对动脉血管穿刺，从而在兔子耳朵动脉产生伤口。将实验例1配置得到实施例1-2的水凝胶，通过注射器分别推注到编号为1和2的兔子耳朵的伤口上；实验例1配置得到的硅酸镁锂水凝胶、硅酸镁锂和羟丙基壳聚糖物理共混的水凝胶、硅酸镁锂和壳聚糖盐酸盐物理共混的水凝胶以及可吸收止血流体明胶SURGIFLO HaemostaticMatrix(国械注进20183142459)分别涂覆在编号为4-6的兔子耳朵的伤口上。2分钟后将所有止血凝胶从伤口部分移去，观察伤口是否再次出现出血。观察结果如表2所示。
表2
编号 是否再次出现出血
1 否
2 否
3 否
4 否
5 否
6 有少量渗血出现
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员可以想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。

Claims (10)

1.一种形成水凝胶的止血复合材料，其特征在于，所述的止血复合材料以硅酸镁锂为核，周围接枝有亲水性聚合物，且具有多孔结构；
其中，所述的亲水性聚合物选自壳聚糖、羟烷基壳聚糖、羧烷基壳聚糖、壳聚糖盐、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸-β-羟乙酯中的一种或多种；
所述止血复合材料通过硅酸镁锂表面的羟基与亲水性聚合物上的羟基在120～150℃下脱水缩合反应3～6h，形成以硅酸镁锂为核，四周接枝亲水性大分子的结构。
2.根据权利要求1所述的止血复合材料，其特征在于，硅酸镁锂与亲水性聚合物的质量比为1:1.25～6。
3.根据权利要求1所述的止血复合材料，其特征在于，所述的硅酸镁锂为片状晶体，所述硅酸镁锂片状晶体的直径为10～30nm，且厚度为0.5～1.3nm。
4.根据权利要 求1所述的止血复合材料，其特征在于，所述的止血复合材料的平均粒径为50～200μm。
5.根据权利要求1～4任一项所述的止血复合材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将硅酸镁锂、亲水性聚合物和溶剂混合，形成混合悬浊液；
（2）将混合悬浊液干燥，以除去部分溶剂；将干燥后的悬浊液在加热条件下反应，然后冷却，粉碎，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒；
（3）将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水混合，溶胀分散，得到硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶；和
（4）将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶预冷冻，然后冷冻干燥，得到多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物；然后将多孔结构的硅酸镁锂接枝亲水性聚合物粉碎，得到止血复合材料。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶剂为醇、丙酮和水的混合液，且醇、丙酮和水的体积比为1～3:3～5:7～11。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述硅酸镁锂与溶剂的质量体积比为0.0125～0.06g/mL，且所述亲水性聚合物与溶剂的质量体积比为0.0375～0.15g/mL。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为120～150℃，反应时间为3～6h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，硅酸镁锂接枝亲水性聚合物大颗粒与水的质量体积比为0.036～0.128g/mL；溶胀分散的温度为50～70℃；溶胀分散在搅拌下进行，搅拌时间为2～10min。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）的预冷冻包括：将硅酸镁锂接枝亲水性聚合物水凝胶在-10～-20℃第一次预冷冻8～14h；然后在-40～-60℃第二次预冷冻3～5h。
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