CN115926245B - 一种高效止血的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵及其制备方法与应用。其制备方法如下：1）将壳聚糖溶于含质量分数为1%‑2%乙酸的水中，搅拌溶解，静置即得壳聚糖溶液；按照壳聚糖质量20%‑60%的比例称取氧化石墨烯，并溶于与所述壳聚糖溶液相同体积的水中，超声溶解，静置即得氧化石墨烯溶液；2）将壳聚糖溶液与所述氧化石墨烯溶液等体积混合，加入戊二醛进行交联反应，反应结束后离心、洗涤，得到壳聚糖交联氧化石墨烯；3）将壳聚糖交联氧化石墨烯溶于含1%乙酸的去离子水中，预冻、冷冻干燥，得到壳聚糖氧化石墨烯复合海绵。本发明改善了壳聚糖、氧化石墨单独使用存在的不足，为之后新型复合止血材料的合成提供了理论支持和思路借鉴。
Description
技术领域
本发明属于医用材料领域，具体涉及高效止血的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵及其制备方法与应用。
背景技术
不可控的出血是军事和平民创伤后院前死亡的主要原因，据报道，超过50%的死亡是由创伤出血引起的，新型止血材料和止血药械的研发是当前战创伤急救止血领域关注的热点问题，目前在研的新型止血材料和药械品种有很多，然而大部分止血药械存在一定的副作用或局限性。壳聚糖（CS）是生物相容性好的天然止血材料。其主要的止血机理是壳聚糖上带正电的氨基容易与红细胞、血小板、粘膜上所带负电荷发生电荷反应，聚集形成血栓从而使血液凝固，然而单纯的壳聚糖止血剂形成的红细胞聚集体不稳定，无法抵制血压的冲击可能会导致伤口裂开二次出血。氧化石墨烯（GO）是一种的无机纳米材料，其主要止血机制是通过激活血小板而发挥止血作用，然而单纯的氧化石墨烯止血剂的生物相容性较差、结构松散，限制了其在止血方面的应用。若能将两者结合，发挥各自的材料优势，则有望获得一种新型的止血材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵及其制备方法。
本发明所提供的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵是按照包括下述步骤的方法制备得到的：
1）将壳聚糖溶于含质量分数为1%-2%酸的水中，搅拌溶解，静置8-12 h即得壳聚糖溶液；按照所述壳聚糖质量20%-60%的比例称取氧化石墨烯，并溶于与所述壳聚糖溶液相同体积的水中，超声溶解，静置8-12 h即得氧化石墨烯溶液；
2）将所述壳聚糖溶液与所述氧化石墨烯溶液等体积混合，加入戊二醛（固定交联剂）进行交联反应，反应结束后离心、洗涤，得到壳聚糖交联氧化石墨烯；
3）将所述壳聚糖交联氧化石墨烯溶于含质量分数为1%-2%酸的去离子水中，得到壳聚糖交联氧化石墨烯复合溶液；将所述壳聚糖交联氧化石墨烯复合溶液预冻、冷冻干燥，得到壳聚糖氧化石墨烯复合海绵（CSGO）。
上述方法步骤1）中，所述酸可为乙酸。
所述搅拌溶解的搅拌转速为200-300 r/min，搅拌时间为0.5-1.5 h，具体如1h。
上述方法步骤1）中，所述超声溶解的超声功率为100-300 W，超声时间为10-30min。
上述方法步骤1）中，进一步的按照所述壳聚糖质量30%-50%的比例称取氧化石墨烯，优选按照所述壳聚糖质量40%的比例称取氧化石墨烯。
上述方法步骤2）中，所述戊二醛的用量为壳聚糖质量的10-25%。
上述方法步骤2）中，所述交联反应的反应条件为：40-60℃反应60-120 min，具体如50℃反应90 min。
上述方法步骤2）中，所述离心的条件可为以5500 r/min的速度离心5 min。
上述方法步骤2）中，所述洗涤是用无水乙醇反复洗涤。
上述方法步骤3）中，所述酸可为乙酸。
上述方法步骤3）中，所述预冻是﹣20℃条件下冷冻8-12 h。
上述方法步骤3）中，所述冷冻干燥的条件为：置于冷冻干燥机（-20—-40℃）内干燥48-72 h。
本发明还提供了上述壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的应用。
本发明所提供的壳聚糖交联氧化石墨烯复合的应用是其在制备止血材料中的应用。
本发明还保护一种止血材料。
本发明所提供的止血材料，其活性成分包括本发明所提供的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵。
当然，所述止血材料，其活性成分也可仅为上述壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵。
本发明将壳聚糖与氧化石墨烯在交联剂作用下，经过冷冻干燥技术得到一种新型壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵（CSGO），改善了壳聚糖、氧化石墨单独使用存在的一些不足，为之后新型复合止血材料的合成提供了一定的理论支持和思路借鉴。
附图说明
图1为实施例1制备的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的红外光谱(FTIR)；
图2为实施例1制备的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的X射线衍射分析(XRD)；
图3为实施例1制备的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的场发射扫描电镜图(SEM)和实物图；
图4为实施例1制备的壳聚糖与氧化石墨烯以5:1、5:2、5:3、5:4的不同质量比制备的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的体外凝血结果；
图5为实施例1制备的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的体外全血凝固时间（WBCT）；
图6为实施例1制备的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵（壳聚糖与氧化石墨烯质量配比为5:2）的体外全血凝血照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例中所使用的Celox Gauze商品名为Celox Gauze®（LOT：2011），购自英国，规格为8g/包。氧化石墨烯，购自苏州碳丰石墨烯科技有限公司，规格10g/瓶。壳聚糖止血粉，购自石家庄亿生堂医用品有限公司，规格12g/包。戊二醛，上海麦克林生化科技有限公司，规格500ml。
实施例1、壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵（CSGO）的合成
（1）称取一定量壳聚糖溶于质量分数2 %乙酸的去离子水中，于搅拌器中以200-300 r/min的速率搅拌1 h，静置10 h即得壳聚糖溶液；分别按照壳聚糖与氧化石墨烯5:1、5:2、5:3、5:4的质量比例称取氧化石墨烯，溶于与上述壳聚糖溶液相同体积的去离子水中200w超声20 min，静置10 h即得氧化石墨烯溶液；
（2）等体积的壳聚糖溶液与氧化石墨烯溶液混合，加入少量质量浓度50%的戊二醛溶液（戊二醛为壳聚糖质量的25%)于50℃的条件下搅拌90 min，将溶液以5500 r/min的速度离心5 min，用无水乙醇反复洗涤后加入少量（复合物质量的20倍）含1 %乙酸的去离子水中，得到壳聚糖交联氧化石墨烯复合溶液；
（4）将壳聚糖交联氧化石墨烯复合溶液分别倒入培养皿中于﹣20℃条件下冷冻一夜，并置于冷冻干燥机中冻干(于-20℃冰箱内冷冻10h后，置于冷冻干燥机内干燥60h)，即得壳聚糖氧化石墨烯复合海绵（CSGO）。
材料表征如下：
对材料（选取体外凝血效果最佳的质量比，见图4，按照壳聚糖与氧化石墨烯质量比为5:2的比例制备复合海绵）进一步进行傅里叶变换红外光谱 (FT-IR)、X射线衍射分析(XRD)、场发射扫描电镜(SEM)分析。
如图1所示的FTIR图谱，经过一系列化学反应合成的壳聚糖交联氧化石墨烯复合材料，其红外光谱与原料（壳聚糖、氧化石墨烯）相比较有明显的差异。与壳聚糖相比，复合物在1708 cm-1处形成了新的振动峰，表明氧化石墨烯交联到壳聚糖上，在1556 cm-1处的氨基振动峰发生了位移，是由于壳聚糖的-NH3 ＋与氧化石墨烯的-COO-之间的氢键和电荷相互作用所致。
对原料及复合物进行了XRD实验，结果如图2所示。复合物结晶的质量分数及大小取决了衍射峰的宽度和高度，形成峰越高、越窄，结晶度越大或结晶区越完整。壳聚糖的X射线衍射图谱在9.3、19.9°(2θ)出现衍射峰，氧化石墨烯在10.2、20.2、42.3°(2θ)出现衍射峰, CSGO在10.5、17.4°(2θ)出现衍射峰，与两种原材料相比有不同程度的变小、变宽、峰的消失(2θ=42.3°)。壳聚糖与氧化石墨烯发生交联反应，加上氢键和电荷间的相互作用导致了复合物的晶体结构发生了改变。
图3中 a1、a2、a3 和b1、b2、b3分别为壳聚糖海绵、氧化石墨烯海绵、壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵在低倍和高倍下的 SEM 图。图3中 c1、c2、c3分别为壳聚糖海绵、氧化石墨烯海绵、壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的实物图。通过SEM分别观察上述几种海绵的微观形貌。如图3所示，壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵呈现多孔结构，孔结构较壳聚糖海绵、氧化石墨烯海绵更为明显，因此蓬松的多孔结构为吸液能力提供了基础，这有助于吸收血浆，浓缩红细胞、血小板、血浆蛋白和各类凝血因子，从而有助于加速凝血。
材料止血性能测试：
1. 体外全血凝固时间（WBCT）
WBCT试验方法参考文献报道。通过体外凝血时间对原料实验比例进行筛选，选择体外凝血最佳的配比进行有效性、安全性分析。称量10 mg止血材料（壳聚糖，或氧化石墨烯，或壳聚糖氧化石墨烯物理混合物，或壳聚糖氧化石墨烯复合海绵）置于5 ml离心管中预热至37 ℃，以空白离心管为阴性对照，将Celox Gauze（10 mg Celox Gauze®）作为阳性对照。将日本大耳白兔（雄性日本大耳白兔，2.0~2.5 kg）称重后，用3% (w/v)戊巴比妥钠按1mL/kg剂量经兔耳缘静脉注射麻醉，仰卧位固定兔子，分离股动脉后取血。在每个离心管内加入的抗凝全血后孵育 3 min，加入CaCl2溶液。于 37 ℃环境下每隔 15 s 倾斜试管并观察血液是否流动，直至将离心管旋转180°，血液及凝块不再流动即为凝血，并记录凝血时间。重复六次上述实验，凝血时间结果以均值±标准差表示。
体外全血凝血时间主要评价止血材料促进全血凝固的能力，根据凝血时间测长来短判断止血性能的优良。以离心管旋转180°，血液不流动为标准。图4为壳聚糖与氧化石墨烯以5:1、5:2、5:3、5:4的不同质量比制备的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的体外凝血结果。由图4可知，与空白组凝血时间相比，原材料CS、GO、阳性对照Celox Gauze及壳聚糖与氧化石墨烯质量比分别为1/5、2/5、3/5、4/5时的体外凝血时间显著缩短且差异有明显的统计学意义(p﹤0.05)；壳聚糖与氧化石墨烯质量比为5:2时所制备的海绵体外凝血时间与CS、GO、阳性对照Celox Gauze及壳聚糖与氧化石墨烯质量比分别为1/5、3/5、4/5时的体外凝血时间相比，数值显著缩短且差异有明显的统计学意义(p﹤0.05)，因此当壳聚糖与氧化石墨烯质量配比为5:2时所制备的海绵体外凝血效果最佳，因此，以此比例制备的复合海绵进行下一步的止血效果测试。
图5为日本大耳白兔用空白纱布、Celox Gauze、壳聚糖海绵、物理混合、氧化石墨烯海绵、壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的 WBCT 值。其中，物理混合组采用的是：壳聚糖和氧化石墨烯按照质量比5:2的比例混合，得到物理混合物。其他各组与阴性空白组相比凝血时间显著缩短(p﹤0.05)。壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵与阳性对照Celox Gauze、原材料壳聚糖和氧化石墨烯、物理混合相比体外凝血时间都有明显的缩短，数值上有显著的差异。体外全血凝血照片如图6所示。该实验发现此复合海绵可以迅速吸收血液浓缩凝血因子促进凝血且能比原材料明显减少体外凝血时间。
2. 大鼠股动静脉完全切断模型
采用大鼠股动静脉完全切断出血模型对止血材料的止血性能进行测试。选用30只健康的SD大鼠(200±20 g)，将其随机分为5组，每组6只。术前用3 %戊巴比妥钠(50 mg/kg)腹腔注射，麻醉后采取仰卧位将大鼠固定在手术台上。在大鼠左腿股前根部处备皮，酒精消毒后在实验处做一切口，暴露出股动脉和股静脉，用手术剪将其股动静脉完全剪断，自由出血5 s后，用无菌纱布收集此时的出血量，并用将止血材料（300 mg）以同等力度按压创面。每隔15 s松开观察伤口出血情况，直到伤口没有血液渗出且30 s内仍然没有出血，则认为止血成功，记录并计算止血时间和失血量。重复六次上述实验，实验结果以均值±标准差表示。用过量的麻醉剂对大鼠实施安乐死，取受伤部位的股动静脉及周围肌肉组织，用生理盐水冲洗后，用10 %磷酸盐缓冲液多聚甲醛固定并用石蜡包埋切片苏木精伊红(HE)染色，在显微镜下观察。
我们建立大鼠股动静脉完全切断出血模型并对止血材料的止血性能进行测试。实验过程中采集失血量和止血时间的数据进行分析作为评价指标，其中把空白纱布作为阴性对照，Celox Gauze作为阳性对照。统计结果如表1所示，壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵失血量比Celox Gauze与空白纱布的失血量显著减少，同样壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵止血时间比Celox Gauz和空白纱布的止血时间也明显减少。经过统计分析，我们可以得出在大鼠断尾出血模型测试中壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵表现出了良好的止血性能。试验结束后，我们对大鼠损伤股动静脉血管及周围组织取样、梯度酒精进行脱水、石蜡包埋、切片、HE染色后，显微镜镜检，图像采集分析，未见明显炎症浸润和病理变性。
Claims (5)
1.一种壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵的制备方法，包括下述步骤：
1）将壳聚糖溶于含质量分数2%酸的水中，搅拌溶解，静置8-12 h即得壳聚糖溶液；按照所述壳聚糖质量40%的比例称取氧化石墨烯，并溶于与所述壳聚糖溶液相同体积的水中，超声溶解，静置8-12 h即得氧化石墨烯溶液；
2）将所述壳聚糖溶液与所述氧化石墨烯溶液等体积混合，加入戊二醛进行交联反应，反应结束后离心、洗涤，得到壳聚糖交联氧化石墨烯；
3）将所述壳聚糖交联氧化石墨烯溶于含质量分数2%酸的去离子水中，得到壳聚糖交联氧化石墨烯复合溶液；将所述壳聚糖交联氧化石墨烯复合溶液预冻、冷冻干燥，得到壳聚糖氧化石墨烯复合海绵；
所述步骤2）中，所述戊二醛的用量为壳聚糖质量的25%；
所述步骤2）中，所述交联反应的反应条件为50℃反应90 min；
所述步骤3）中，所述预冻是-20℃条件下冷冻8-12 h；
所述步骤3）中，所述冷冻干燥的条件为：置于冷冻干燥机内-20℃~-40℃干燥48-72 h；
所述酸为乙酸；所述步骤1）中，所述搅拌溶解的搅拌转速为200-300 r/min，搅拌时间为0.5-1.5 h；
所述超声溶解的超声功率为100-300 W，超声时间为10-30 min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中，所述离心的条件为以5500 r/min的速度离心5 min；所述洗涤是用无水乙醇反复洗涤。
3.权利要求1或2所述的制备方法制备得到的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵。
4.权利要求3所述的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵在制备止血材料中的应用。
5.一种止血材料，其活性成分包括权利要求3所述的壳聚糖交联氧化石墨烯复合海绵。
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