CN110484513B - 噬菌体pAhMJG及其在治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了噬菌体pAhMJG及其在治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病中的应用。本发明公开的噬菌体pAhMJG在中国典型培养物保藏中心的保藏编号为CCTCC No:M 2019202。本发明的噬菌体pAhMJG基因组全长45,057bp，为线性双链DNA，含有45个开放阅读框，不含sRNA、tRNA或rRNA，也不含抗生素基因、毒力基因和溶原相关基因，并且对嗜水气单胞菌有明显的灭杀作用，可用于治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病，有广泛的应用前景。

Description

噬菌体pAhMJG及其在治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病中的 应用

技术领域

本发明涉及生物技术领域中，噬菌体pAhMJG及其在治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病中的应用。

背景技术

嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila,Ah)隶属于气单胞菌科(Aermonadaceae)气单胞菌属(Aeromonas)。该菌为革兰氏阴性短杆菌，广泛存在于自然界的各种水体、土壤和水产品中，可引起软体动物、鱼类、两栖类、爬行类及哺乳动物类等多种动物的全身性败血症或局部感染，常导致动物大量死亡，也给水产养殖业带来严重的经济损失。抗生素是目前治疗嗜水气单胞菌感染常用的方法，但是由于抗生素的大量、不合理的使用，致使多重耐药嗜水气单胞菌的出现越来越频繁，这不仅容易导致抗生素治疗的失败，更可能导致鱼类产品的食品安全问题。

噬菌体是一种可以感染、杀死细菌的病毒。噬菌体可用于淡水鱼类细菌病治疗的优势主要体现在如下几方面：1、噬菌体特异性较高，仅能识别一种细菌、甚至是一株细菌，不会破坏机体的正常菌群，对鱼体安全性较高；2、噬菌体对酸碱具有一定的耐受性，可以口服方式进行免疫，适合以拌料、投喂的形式给药，而对于一些通过皮肤或鳃感染的细菌性疾病，可采用药浴的方法给药，可减少免疫的操作强度和对鱼体造成的应激损伤；3、噬菌体杀菌机制与抗生素完全不同，是解决多重耐药菌的理想选择；4、低毒、对环境影响小。噬菌体基本不引起强烈的机体反应，噬菌体杀灭宿主菌后，可在环境中自行消失。

国际上已有关于噬菌体治疗嗜水气单胞菌的报道，如噬菌体UP87是从城市污水中分离得到的，以该噬菌体免疫尼罗罗非鱼能够降低感染鱼血液中嗜水气单胞菌总含量，并使感染鱼不死亡。污水中分离得到的噬菌体ΦZH1和ΦZH2能够特异性的感染嗜水气单胞菌，使用两种噬菌体免疫后则可将嗜水气单胞菌感染尼罗罗非鱼导致的死亡率由68％将至18％。以鱼源嗜水气单胞菌JUNAH株为目标菌，噬菌体pAh1-C和pAh6-C被成功自河流水体中分离，两种噬菌体均能够不同程度的裂解5个鱼源嗜水气单胞菌，能够体外裂解细菌，任意以其中的1种噬菌体进行免疫都可显著提高嗜水气单胞菌感染鱼的存活率。目前我国仅有三株嗜水气单胞菌噬菌体分离株的报道，但这三株噬菌体均分离于海水。因噬菌体的特异性较高，需要进一步扩展用于治疗我国淡水鱼类嗜水气单胞菌感染的噬菌体。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病。

为解决上述技术问题，本发明首先提供了一种噬菌体pAhMJG，所述噬菌体pAhMJG在中国典型培养物保藏中心的保藏编号为CCTCC No:M 2019202。

本发明还提供了一种噬菌体制剂，所述噬菌体制剂的活性成分为所述的噬菌体pAhMJG。

所述噬菌体制剂可具有如下任一用途：

Y1)杀灭嗜水气单胞菌；

Y2)抑制嗜水气单胞菌的生长；

Y3)预防和/或治疗嗜水气单胞菌所致鱼疾病；

Y4)抑制嗜水气单胞菌引发的炎症反应。

所述鱼可为A1)或A2)：

A1)淡水鱼；

A2)虹鳟。

所述噬菌体制剂还可以包括载体。所述载体可为固体载体或液体载体。所述固体载体可为矿物材料、植物材料或高分子化合物；所述矿物材料可为粘土、滑石、高岭土、蒙脱石、白碳、沸石、硅石和硅藻土中的至少一种；所述植物材料可为玉米粉、豆粉和淀粉中的至少一种；所述高分子化合物可为聚乙烯醇和/或聚二醇。所述液体载体可为有机溶剂、植物油、矿物油或水；所述有机溶剂可为癸烷和/或十二烷。所述噬菌体制剂中，所述活性成分可以以被培养的噬菌体、噬菌体的培养液、培养液的滤液或噬菌体与滤液的混合物的形式存在。所述噬菌体制剂的剂型可为多种剂型，如液剂、乳剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、可湿性粉剂或水分散粒剂。

根据需要，所述噬菌体制剂中还可添加表面活性剂(如吐温20、吐温80等)、粘合剂、稳定剂(如抗氧化剂)、pH调节剂等。

本发明还提供了所述噬菌体pAhMJG或所述噬菌体制剂的下述任一应用：

Y1)杀灭嗜水气单胞菌；

Y2)抑制嗜水气单胞菌的生长；

Y3)预防和/或治疗嗜水气单胞菌所致鱼疾病；

Y4)抑制嗜水气单胞菌引发的炎症反应；

Y5)制备杀灭嗜水气单胞菌的产品；

Y6)制备抑制嗜水气单胞菌的生长的产品；

Y7)制备预防和/或治疗嗜水气单胞菌所致鱼疾病的产品；

Y8)制备抑制嗜水气单胞菌引发的炎症反应的产品。

所述鱼可为A1)或A2)：

A1)淡水鱼；

A2)虹鳟。

本发明还提供了利用所述噬菌体pAhMJG或所述噬菌体制剂制备的具有如下任一功能的产品：

Y1)杀灭嗜水气单胞菌；

Y2)抑制嗜水气单胞菌的生长；

Y3)预防和/或治疗嗜水气单胞菌所致鱼疾病；

Y4)抑制嗜水气单胞菌引发的炎症反应。

所述鱼可为A1)或A2)：

A1)淡水鱼；

A2)虹鳟。

本发明还提供了培养所述噬菌体pAhMJG的方法，所述方法包括：将所述噬菌体pAhMJG在含有嗜水气单胞菌的培养基中进行培养，实现所述噬菌体pAhMJG的培养。

所述培养基可为能培养嗜水气单胞菌的培养基，如TSB培养基或TSA培养基。

本发明还提供了所述噬菌体制剂的制备方法，所述方法包括：将所述噬菌体pAhMJG作为活性成分，得到噬菌体制剂。

在本发明的一个实施例中，所述嗜水气单胞菌为嗜水气单胞菌2016-76。所述嗜水气单胞菌2016-76在中国典型培养物保藏中心的保藏编号为CCTCC No:M 2019532。

本发明的噬菌体pAhMJG基因组全长45,057bp，为线性双链DNA，含有45个开放阅读框，不含sRNA、tRNA或rRNA，也不含抗生素基因、毒力基因和溶原相关基因，并且对嗜水气单胞菌有明显的灭杀作用，可用于治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病，有广泛的应用前景。

生物材料保藏说明

生物材料的分类命名：Bacteriophage

生物材料的菌株编号：pAhMJG

生物材料的保藏单位名称：中国典型培养物保藏中心

生物材料的保藏单位简称：CCTCC

生物材料的保藏单位地址：湖北省武汉市武昌区八一路299号，武汉大学，邮政编码：430072

生物材料的保藏日期：2019年3月25日

生物材料的保藏中心登记入册编号：CCTCC No:M 2019202

生物材料保藏说明

生物材料的分类命名：嗜水气单胞菌Aeromonas hydrophilia

生物材料的菌株编号：2016-76

生物材料的保藏单位名称：中国典型培养物保藏中心

生物材料的保藏单位简称：CCTCC

生物材料的保藏单位地址：湖北省武汉市武昌区八一路299号，武汉大学，邮政编码：430072

生物材料的保藏日期：2019年3月25日

生物材料的保藏中心登记入册编号：CCTCC No:M 2019532

附图说明

图1为噬菌体的分离与纯化。(A)噬菌体的分离；(B)噬菌体的检测；(C)噬菌体的纯化。

图2为噬菌体pAhMJG的透射电镜观察。

图3为噬菌体pAhMJG最佳感染复数的测定。

图4为噬菌体pAhMJG对pH值和氯仿的敏感性检测结果。

图5为噬菌体pAhMJG的一步生长曲线。

图6为嗜水气单胞菌2016-76最小致死剂量的测定。纵坐标为鱼的存活尾数。

图7为噬菌体pAhMJG对感染鱼IL-8和IL-1β表达的影响(*，P＜0.5)。A图为IL-8表达检测结果，B图为IL-1β表达检测结果；*表示噬菌体治疗组与攻毒对照组间具有显著差异。

图8为噬菌体pAhMJG治疗后组织病理观察。未攻毒组表示PBS对照组。

图9为噬菌体pAhMJG抗细菌保护实验存活率统计结果。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂、仪器等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。下述实施例中，如无特殊说明，序列表中各核苷酸序列的第1位均为相应DNA/RNA的5′末端核苷酸，末位均为相应DNA/RNA的3′末端核苷酸。

下述实施例中的虹鳟：本溪艾格莫林实业有限公司。

下述实施例中的TSB液体培养基：Solarbio，货号：LA0110。

TSA固体培养基：Solarbio，货号：T8650。

TSA半固体培养基：向TSB液体培养基中添加琼脂粉(Solarbio，货号：A8190)得到的琼脂粉含量为0.6mg/100mL的无菌培养基。

SM培养基：上海源叶生物科技有限公司，货号R21985。

嗜水气单胞菌2016-76的分离：无菌条件下采集患病虹鳟的脾脏，研磨后取100μL涂布于TSA平板，在25℃下培养过夜，获取一个单菌落，挑取单菌落于TSA液体培养基中，在220rpm 25℃下震荡培养8-10h。取适当培养物进行革兰氏染色和形态学观察；提取基因组，扩增16srDNA序列，并进行序列的测定和比对，所得16srDNA序列为序列表中序列1；利用微量生化反应管(杭州滨和微生物试剂有限公司，货号A007)进行生理生化鉴定。结果显示所分离的细菌为革兰氏阴性短杆菌，极端单鞭毛，无芽胞和荚膜；扩增序列与嗜水气单胞菌16srDNA同源性达到99.8％；微量理化鉴定呈现嗜水气单胞菌的典型反应：能够发酵葡萄糖产气，氧化酶阳性和精氨酸双水解阳性等。综合细菌形态、16srDNA分析和理化鉴定结果，根据《伯杰氏鉴定细菌手册》判断该菌为嗜水气单胞菌，记为嗜水气单胞菌2016-76。嗜水气单胞菌2016-76已于2019年3月25日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC No:M2019532。

实施例1、噬菌体的分离与鉴定

1、噬菌体的分离与纯化

样品采集与处理：在嗜水气单胞菌发病鱼塘中或生活污水中采集水体，体积为500mL，冷藏运输，取200mL在实验室中无菌过滤后，与嗜水气单胞菌2016-76一同接种于TSB液体培养基中18℃下震荡培养2天，即得到噬菌体增殖液。利用蒸馏水作为对照。结果显示，生活污水组培养基变清，而蒸馏水对照组细菌则正常生长(图1中A)

噬菌体的检测：将新鲜的嗜水气单胞菌菌液涂布于TSA固体培养基上，晾干后将上述培养后的液体(即噬菌体增殖液)滴于平板上，静置10min，晾干后，将平板在培养箱中倒置培养过夜，次日观察是否有空斑出现。结果显示，将噬菌体增殖液滴加于预先涂布有嗜水气单胞菌的TSA平板上时，可见清晰的空斑出现(图1中B)，这说明噬菌体增殖液中含有能够感染并导致细菌裂解的烈性噬菌体。

噬菌体的纯化：将噬菌体增殖液用TSB液体培养基进行倍比稀释，每个梯度的稀释液与嗜水气单胞菌菌液同时加入TSA半固体培养基中(50℃左右)，充分混匀后加至TSA固体培养基平板上，凝固后进行倒置培养；挑取单个噬菌斑浸泡于TSB液体培养基中，4℃静置6h，得到浸泡液；将浸泡液进行倍比稀释，重复上述的双层平板操作步骤，重复3次以上，直至所形成的噬菌斑形状和大小均一，获得一株噬菌体，命名为pAhMJG，将纯化后的噬菌体pAhMJG保存于-80℃备用。

其中，嗜水气单胞菌菌液为利用TSB液体培养基培养嗜水气单胞菌2016-76得到的培养液。

2、噬菌体pAhMJG生物学特性的鉴定

噬菌体pAhMJG的扩增与效价测定：以对数生长期的嗜水气单胞菌2016-76为宿主菌，扩增噬菌体pAhMJG，采用双层平板法测定其效价，步骤如下：

在双层平板上提取单个噬菌斑接种于含有嗜水气单胞菌2016-76的TSB液体培养基中，在18℃下进行扩增24h，测定噬菌体pAhMJG的浓度为3.2×10⁸pfu/mL，过滤后短期保存于4℃或添加7％终浓度的DMSO长期保存于-80℃。

形态学鉴定：将噬菌体pAhMJG进行大规模的扩增和浓缩。利用CsCl密度梯度离心纯化，将噬菌体样品滴于铜片上进行2％磷钨酸染色，80kV条件下观察。噬菌体pAhMJG经负染后进行透射电镜观察，可见其头部直径约为50nm，含有短尾部结构(图2)。

基因组鉴定：利用试剂盒(Norgen Biotek Inc.产品)提取噬菌体pAhMJG基因组，送往测序公司进行测序与分析。

测序结果表明，噬菌体pAhMJG基因组全长45,057bp，为线性双链DNA，含有45个开放阅读框，不含sRNA、tRNA或rRNA，更为重要的是不含抗生素基因、毒力基因和溶原相关基因，适合于临床治疗使用。该噬菌体基因组序列为序列表中序列2。利用噬菌体pAhMJG主要衣壳蛋白(major capsid protein)，采用生物信息学软件MEGA version 10.0.5构建系统发育进化树，发现该噬菌体可被列为短尾病毒科Sp6virus病毒属成员。

最佳感染复数(MOI)测定：将适当浓度的对数生长期的嗜水气单胞菌2016-76与噬菌体混匀后培养8h，收集噬菌体增殖液，利用双层平板法对噬菌体增殖液进行滴度测定，获得最高滴度的噬菌体/细菌比例即为MOI。

挑取噬菌体pAhMJG单个噬菌斑溶于1ml SM培养基中，得到噬菌体悬液；将过夜培养的处于对数生长期的嗜水气单胞菌菌液2016-76稀释至1OD，得到细菌悬液。分别按照噬菌体个数与细菌活菌数的比值(记为噬菌体和细菌数量比例)为10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001混合噬菌体悬液与细菌悬液，混匀后18℃下培养8h，得到噬菌体增殖液；利用双层平板法进行测定噬菌体增殖液滴度。结果显示，当噬菌体pAhMJG个数与嗜水气单胞菌2016-76活菌数的比值为0.001时所获得的噬菌体pAhMJG滴度最高，故噬菌体pAhMJG的最佳感染复数为0.001(图3)。

pH值稳定性：将0.9ml pH值为2、4、6、8、10和12的PBS溶液分别与0.1ml 10⁶pfu/ml的噬菌体pAhMJG悬液混合，放于37℃恒温水浴锅中作用1h，取100μl上清用双层板实验测定噬菌体效价。图4中A显示噬菌体pAhMJG在pH为4-10的范围内效价无明显变化，在pH为2时，效价降为6×10⁴pfu/mL，在pH值12时活性彻底丧失。

热稳定性：将1mL 10⁶pfu/ml的噬菌体pAhMJG悬液分别放在40、50、60、70、80℃恒温水浴锅中进行孵育，分别在孵育40、60和80min时，各取100μl上清用双层板实验测定噬菌体效价。

结果(表1)显示，噬菌体pAhMJG经40、50℃处理40、60、80min效价均无明显变化，经60℃处理40、60min效价降为2×10³pfu/mL，处理80min时效价降为1.5×10³pfu/mL，经70、80℃处理后噬菌体pAhMJG活性彻底丧失。

表1、噬菌体pAhMJG对温度的敏感性(pfu/mL)

氯仿敏感性：取1ml 10⁶pfu/ml的噬菌体pAhMJG悬液与0.05ml氯仿进行混合，混合后取100μl上清用双层板实验测定噬菌体效价。利用水替换氯仿作为未处理对照。

结果显示，噬菌体pAhMJG经氯仿处理后，效价无明显变化，说明该噬菌体对氯仿不敏感(图4中B)。

一步生长曲线测定：将培养至对数生长期的嗜水气单胞菌与噬菌体pAhMJG按照上文最佳感染复数的比例混匀后，在4℃中放置15min，离心弃上清，用新鲜TSB液体培养基将沉淀悬起，在25℃，150rpm下继续培养，每隔5min取一次样品测定噬菌体的滴度，从而绘制一步生长曲线。

图5显示噬菌体pAhMJG感染宿主菌后的30min内无明显变化，之后效价开始上升，一直持续到第70min，之后效价趋于稳定，说明噬菌体的裂解期约为40min。

噬菌体pAhMJG(Bacteriophage pAhMJG)已于2019年3月25日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC No:M 2019202。

3、噬菌体治疗嗜水气单胞菌效果评价

3.1嗜水气单胞菌感染鱼模型的构建

选取试验鱼(虹鳟，20g左右)20尾，随机分为4组，即低剂量组、中剂量组、高剂量组和对照组，每组5尾，采用腹腔注射方式以10⁶、10⁷、10⁸和0cfu/尾剂量的嗜水气单胞菌2016-76分别对各组鱼进行攻毒，注射体积为50μl/尾，在随后的7天内观察鱼的体征和存活情况，确定能够引起鱼类死亡的最小剂量(MLD)。经测定，嗜水气单胞菌2016-76的最小致死剂量(MLD)为10⁶cfu/尾(图6)。

3.2噬菌体治疗效果评价

选取试验鱼(虹鳟，20g左右)30尾，随机分为3组，即噬菌体治疗组、攻毒对照组和PBS对照组，每组10尾，采用腹腔注射方式以2×10⁶cfu/尾剂量的嗜水气单胞菌2016-76对噬菌体治疗组和攻毒对照组鱼分别进行攻毒，注射体积为50μl/尾，PBS对照组注射50μl/尾PBS。

在嗜水气单胞菌感染后(即攻毒后)的2h后对鱼进行注射免疫，噬菌体治疗组注射噬菌体pAhMJG，噬菌体pAhMJG的注射剂量为3.2×10⁶pfu/尾，另两组注射等体积的PBS。

在攻毒后24、48、72h在各组随机选取3尾鱼，麻醉解剖后取150mg肝脏，进行研磨，去除残渣后进行系列稀释，涂布于TSA固体培养基，倒置培养，并进行细菌鉴定、菌落计数和噬菌体滴度测定，判定接种噬菌体减少已感染鱼中嗜水气单胞菌数量的有效性。

表2中结果显示，PBS对照组各个时间点中均未检测到嗜水气单胞菌和噬菌体。各个时间点噬菌体治疗组鱼肝脏中的细菌含量显著低于攻毒对照组，噬菌体治疗组在各个时间点均可检测到噬菌体的存在，噬菌体滴度在攻毒后48h达到峰值，之后随着细菌数量的减少而降低，这说明噬菌体在感染鱼体内具有活性，并可显著降低于感染鱼体内的细菌含量。攻毒后24、48、72h噬菌体治疗组肝脏中细菌数量分别为5×10⁴±1.6×10³、1.4×10⁴±2.9×10³和6.7×10³±6.7×10²cfu/g肝脏，攻毒后24、48、72h攻毒对照组肝脏中细菌数量分别为1.5×10⁵±3.1×10⁴、5.4×10⁶±6.4×10⁴和8.9×10⁵±2.9×10⁴cfu/g肝脏。

表2、噬菌体pAhMJG治疗后鱼体内细菌、噬菌体含量测定

在攻毒后24h、48h、72h，在噬菌体治疗组、攻毒对照组随机选取3尾鱼，麻醉解剖后采集脾脏，提取RNA，利用qRT-PCR方法对促炎症因子IL-8和IL-1β的表达进行检测，分析噬菌体处理对嗜水气单胞菌所引起的炎症反应的作用。结果表明，噬菌体治疗组在细菌攻毒后24、48h促炎症因子IL-8的表达量显著高于攻毒对照组，而在攻毒后72h噬菌体治疗组IL-8的表达量则显著低于攻毒对照组(图7中A)；噬菌体治疗组在细菌攻毒后24h促炎症因子IL-1β的表达量显著高于攻毒对照组，而在攻毒后48、72h噬菌体治疗组IL-1β的表达量则显著低于攻毒对照组(图7中B)。因此，噬菌体pAhMJG的使用除直接杀灭嗜水气单胞菌外，还可加强感染鱼早期迅速的炎症反应，促进免疫系统对细菌的抑制作用，缩短机体炎症反应的进程。

检测IL-8表达量所用引物为5'-AGAGACACTGAGATCATTGCCAC-3'和5'-CCCTCTTCATTTGTTGTTGGC-3'；

检测IL-1β表达量所用引物为5'-GGAGAGGTTAAAGGGTGGCGA-3'和5'-TGCCGACTCCAACTCCAACA-3'。

攻毒后72h采集噬菌体治疗组、攻毒对照组、PBS对照组肝脏，放入4％多聚甲醛中固定制作石蜡切片进行H.E.染色，用显微镜观察各组组织的病理变化，分析噬菌体处理对嗜水气单胞菌所引起的组织损伤的缓解作用。结果显示，攻毒后3天，噬菌体治疗组与PBS对照组的肝组织在结构上无明显差异，肝细胞排列相对整齐，而攻毒未治疗组(即攻毒对照组)的肝细胞异常，肝细胞形态染色不清，肝细胞核固缩，细胞肿胀，破碎(图8)，说明噬菌体pAhMJG治疗可明显缓解嗜水气单胞菌感染引起的肝脏损伤。

在接种噬菌体后，逐日观察鱼体的生存情况，统计存活率，确定噬菌体对鱼类抵抗嗜水气单胞菌感染的保护作用。

3.3存活率统计

选取试验鱼(虹鳟，20g左右)30尾，随机分为2组，即噬菌体治疗组、攻毒对照组，每组10尾，采用腹腔注射方式以2×10⁶cfu/尾剂量的嗜水气单胞菌2016-76对噬菌体治疗组和攻毒对照组鱼分别进行攻毒，注射体积为50μl/尾。在嗜水气单胞菌感染后(即攻毒后)的2h后对鱼进行注射免疫，噬菌体治疗组注射噬菌体pAhMJG，噬菌体pAhMJG的注射剂量为3.2×10⁶pfu/尾，攻毒对照组注射等体积的PBS。

统计鱼的存活率，结果发现噬菌体pAhMJG免疫后可使鱼抵抗细菌攻击而不死亡，存活率为100％；攻毒对照组死亡出现在攻毒后第4天，直至攻毒后第7天，存活率为40％(图9)。说明噬菌体pAhMJG可挽救已感染嗜水气单胞菌的试验鱼不死亡。

<110> 中国水产科学研究院黑龙江水产研究所

<120> 噬菌体pAhMJG及其在治疗嗜水气单胞菌引发的鱼类疾病中的应用

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 971

<212> DNA

<213> 嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophilia)

<400> 1

ctcgcagcta cacatgcagt cgagcggcag cgggaaagta gcttgctact tttgccggcg 60

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<211> 45057

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aacaatctgg ccctttcaat aagccacctc ttacaataag gggaatgctt atgaatacaa 600

tgcaacttgc ttgggataat gccaaagtgg cttaccagtg gcacggcaaa ggcaaaccat 660

ccgagtatat cggcggcgct cttagcttgg ctcacagtgg tgttagtcta cggcgagaac 720

tatacaagcg gctggcagta gctagcttgg cagtgtttag cgtctcgttt gctcttggtt 780

cactcttggc ggtgtcacta tgaatacagt gtttaagttg ttgcttggtg caagtatggg 840

actggcctac attacggcgg ctggttcctt ctttacggtt gctgttctgg ttacattaac 900

cattcaatga ttcggttagt caattaggtg gcttaattga aagggctaga aaataagagt 960

tgacaagccg aataaggttg cgtaatatgg caaccactga gacggcaacg cctcaacgct 1020

ctttaacaat ctggtaagcg ataggttcct agtgaatggt ttatcacagt cgggcattct 1080

taagtgagtg cccttctgga tgaatcaacc actaagagac taaagaaaat gactaaagca 1140

actatcgtaa tcgcgtccgc tttccgtgct aacctgactg ctgctgaaaa tgctcaccgc 1200

tcaatcattg ctaacaacta ctttaagcaa atgcttgaat ccggtcacaa tatccagcac 1260

gcccttggta gttggaaaga ggaaggtcaa gaggtagcaa gcacagaact tagccttatt 1320

ggtgttgtgc ctgaaactaa ccttgacaac gtgctttact tcttcttgca gaagatggaa 1380

caagatgccg tattgacagt taatcctgag actatggcgg cttacattct gagcaagaac 1440

gggaatgtgg ttgaatcgac tcacattggc acgatgcaag agattaccga agaggaagcg 1500

aaagcatccg aatgttacac ctactggaaa ggtgtttact ggttagctaa gtaagcagtg 1560

ttagactcaa ggccgcttga tgagtggcct ttatgggtaa cattgcccga atcatttatt 1620

aggaactaaa tcatgaaaac tgaaatcatc gctgccctga actctaaagc tatcactctg 1680

aaagcggcta aagctgagca tccagagatt gccgaatgta agaccattgc ggaagcggtg 1740

gccgtgctgg aagcaattaa ggctgaacca gcaaagactc gccttgatga gattgttagc 1800

gaagtttgcc aagccttgga taatatccaa agcgaaagca tccgagttgg tttgcttctg 1860

actgaggcga atcaagagtt taaagacaag ggcgagaaag gggccgtgtt ccttgattgg 1920

tgttttaata atttctcaat caagaaagca caggcttaca agttgatgaa agtggctgag 1980

gtcttcggct cggataaggt ctggtctggt gtggcaatgc gtgtactgta tgcgctggcc 2040

actcaagcga ccgaagaaga gttagagaag gctaaagagc ttgccgcgaa tggttccctg 2100

acaactacca tgctgaacgt gattctggca cctaagccgg aagttacacc gactgcaccc 2160

gttatcgaga ccacaccgga agctggtaat gcatctctgg acgtagtacc ggaagctgca 2220

ccgaaggcca caaatcagga tgagccaccg tttgaggccg atactaatct ggcacctgtc 2280

aaggctgctg aggcggtatc ggctccggtt aactcggaag aggcggacag ctacaaggcg 2340

gaagccgagg cactgcgcaa gcaagtctct gagctgatgc agaagctaac cgaactccaa 2400

caagcgcaga ttcagcacaa caacaaccgc caagccgttg agcttccaca gttcaattcc 2460

gcttgcgctt atgctgtgct cggtctgtct gctgaggaag cgactaacgc aaccttggtc 2520

aagaaggctt tccgtggtct ggtggctgct ggttacggta acggccatgc atcctttgaa 2580

aagattgtag cggctaaaga tgccctgctg aataaataag tctcacagtg ttagactcaa 2640

ggccatttta atgagtggcc tttatggtta acactaactt ggaacctatc acaatgaaaa 2700

ctcttaattc acctaatatt gttcataact tcgactctgg ttgtatgtat atgagcacaa 2760

gcgaagcgtc ctttcacaag ttcttagagc ttaaggatgc ataccttgcg caagtgtggt 2820

acaagttcaa gacttatccg atgccgctta aggcttctga tatcatgaca ccgcacgaaa 2880

tcgaccaaat tggagtttac aaacgggcat gggaggcaag tacaatccct gcacgattcc 2940

agaaataagg gaacatagat gaaagatttg atgcaagtcc aaattgactt ggaagagaag 3000

atgcacggcg ctggtatggc tcgtttcttg agtaatcaag agcgccatgt tgatgctggt 3060

gttgcgtctg atactgaatg gtatcgccgt ctcactcgca actttgtaaa gccaatgtct 3120

gatggtatca ccgcttacct tgagtattat caaggccgta ggggtaaacc gtctgcaagt 3180

ttgacctatc tccgttgtct tccagtggaa gcggcggcgt atatcactat caagaaaata 3240

tttgatagct tgactcgcac cgatgtaagt gcgcagcgtg ttgctaaagc aatcggtcag 3300

gcaatcgaag atgaagttag atttaccaag ctggatgatg tagctcctaa gtatatggca 3360

gcaatcaagg ccagcatcaa gcgtaatgca accaaggata gcacacatat ccgtgatgtc 3420

atggttcacg ctgagaagct tctgagcgag cgcagtcaag aagaagagaa tccggtcgag 3480

cgttttccgt cttggccaga taatgacatc ttctgccttg gctctaagtt gattgaaatc 3540

ttcgcacaga acatgctgat gaatggcgag ccagttatcc agaagcgact gttgcaagtg 3600

tctgccactg agcgcatgac aatcctagag ccgactgagg cactagaaaa gtggattgaa 3660

gagtttaaaa ttgtggtagg taacatgtct ccggcatacg ctccttgcgt agttaagccg 3720

cttgactgga cagggccgcg cttcggtggc taccatctgg aaaaggttcg ccgtaatctg 3780

ccgatggtca agaccagaag ccacaagacg cttaaccgtc tgactcgtaa gcagatgccg 3840

aaggtttatc aggcgctcaa cgctttgcag tctgtagagt gggagattaa caaggatatt 3900

cttgccgttg caaatgaggc acgagtacgc aagcttccat atggtatgcc agaagccgaa 3960

cctttcaaga agactcctgc accagtacca gaccattttg cacatcttcg cggcgctgag 4020

ctgatggcag tccttgagcc acaacagcaa gaggacttca tggcttggaa gcgggaaacc 4080

gctgagaaat atgatgcaga acgcgagcgc aaggcacaat accgtgagac tgccgcgacc 4140

cttgacgctg caatccagta ttcagcgttt gacaagcttt tcttcgtcta tacctgtgac 4200

tttcgtggcc gtgtatactg tcaaagcagt ctggtaagtc cgcaaggcgg tgatttgcag 4260

aaggcactca tccgttttca caatccgatg ccgcttggcg agcatggtga atactggttc 4320

aaggttcagg gcgctaacgt ctggggctgg gacaaagatg agttcgatga ccgtgtggct 4380

aaggtgtctg aggaagagtt caaggaaatg tgccttgaca tcgcaactga cccacttaca 4440

ttcacagaat ggactaatgc agataagcct tggcaattct tgtcatggtg catcgagtat 4500

gcccgtctga ttgagtggga agagtccggc aaacctgtct ctgacttcct gtcaaaggta 4560

gccgttgcaa tggatggctc ttgctccggt attcagcatt actccgccat gttgcgtgat 4620

gcaatcggcg gcgcggaagt taaccttctg ccaagtgagc gcccgcaaga catctaccga 4680

gcggtttccg tgattgttaa acgctggatg gaagacatct tggcagggga tatcccttgc 4740

tcatcacttg agcgtatgtt tgacaatgat aagaacctga ttactcctga gtctgtcaag 4800

ttcctgtgtg aagagtggtt gcgcatcggg gttactagaa gcatgaccaa gaagcctgtt 4860

atgacattgc cttatggctc aagccagatg acttgtcgag agtctatggc tggctatctt 4920

gcagagttgc aggcaaaaga gaatgctcac gctcgtgctc aacgccgtaa cccttctccg 4980

attcataact tcaccaatga caagacctgc acaggcaaaa tggttgctga gttgttcgcc 5040

tctggtctta cttgggaagc aatcggaaag gtagttgttg ccgctcgtgc tgcaatgcag 5100

tttatcaaga aggtgacagg ggaagttggc aagcgcaacc aaggtctggt atgggaaact 5160

cctaccggat tcatcgtaga gcaatgcatc ttcgatacca ctgagcgcag agtcaagacc 5220

cagatgatgg gcgagacttt cttcactatc aagacaccaa ccaaggagat taatgtcaac 5280

cgcatgaagt cttcggctgc accgaacttc gtgcatagca tggatgcaag ccatcttgtg 5340

ctggctgtct gtgccttcaa tgacaacggg attaacagca tcgcagttat ccacgattcc 5400

ttcggtactc atgcaggtaa cactgagatg ttgcgccgac tgctgattga ttcctttgtt 5460

gatatgtacc aagagcatga tgtgattgca gacttctatg atatgcaatg cgagcgactg 5520

gtcgaagacc ttggcatcga gttacctgct aagggtacgc ttgatttaga gctagtaaga 5580

accagtaaat acattttcgc ttaattaagt tcacgccctc tggagaaatc tggagggctt 5640

ttgtcgtttc tgaacccgag attttaaatt ctgtctcacg ccgtgagact acctaattag 5700

gttgcgtaat agattatttc cgtcggagac ggtagtttat tagtagtttc tagtagtttc 5760

ttagtagctt tcagtagctc cttatctact aggacttctt cttctatagc ttataagagg 5820

tactatcatg ggacgtattg tatatgagga aatcaccttc actaccattg atggcaggga 5880

aaggactgta agtagtcata gccttgttaa gcacgttgat gttgatgcac cagtgtttgt 5940

ctactgggag cgtgatgcat tgggtgagcg ccagtggggt gaggtatcat tcgacaactt 6000

cgatgcctat ataaaggcac gtgatgaagc ccatagcagt ctcacagtgt gagaccaatt 6060

aggtagcaac ttggattatc aatccacaac cagagtaaat taagatggca aaagtagatg 6120

tgaagtttcg taagcgtagc actaatgggt tcgaggacat cgccttgact cgtaagcata 6180

accgcaagca gcgtgacaag gagttcgatg aggtatccga gttgcgccgt aacatgaagc 6240

gtcatggctg gctttctatt gagggcaaga gataatgtct agcatcataa gaaacgagcg 6300

atgccctgag tgtgccaagt ctgggcatga tgggacaggc aaccacctta tccgctttgc 6360

tgatggtggc ggctactgtt cgcgtggtca cttccatgag agcggcaagc cgtactatca 6420

ggcggctggt actgctcctg cactggctga ccttcctatc cgtggtgaca tcaagtacag 6480

cccatccgag ttccgagagt tggaacggga aggtaagctg aaagacccag cacttcgggc 6540

cgttgccctt ggtggtatgc gggcgcggga tgcttacgag gtgtacactg atgaagaacg 6600

tgaggcaaag gatgctgagt ggggccgtga agttgagtgg ttcaatgaac taaagcgtac 6660

tcaccttgct acacgtggga ttcatggtct gattgctgca ctgtataatg tgagggttgg 6720

tcacgatgaa tccaagaagg ttaaccgaca ctactaccca cgttatgagg gcggtgagtt 6780

aatcggtgcc aagtgtcgta ccttaccgaa ggactttagc cgagggcatc ttggtaagtt 6840

gttcggtgac aagcaagacc ttttcggtat gcaagcaacc aaggcagttg cagacagcgg 6900

ccagataaag aacctgtgtc ttatcgttgg tggcgagtgt gatgtcatgg ctgcacagca 6960

gatgcttgtt aaggaactca atcaggttga ctcactcggt agtcgtacca acttggaagg 7020

attgaaactc ttccatgtct atggcccgaa caagggtgag acctgcatcg aggaactcat 7080

tgcaaacaag gacttcttat ccggcttcaa gacaatcatc ctagcattcg acaacgatga 7140

tgaggggcag aagcgtatgc ttgaagcctc cagagtcttg cgtggtgcag ctaagattaa 7200

gaagctggtg atgcccaatg gttgcaaaga ccctaacgac tgcttgaaga agggccgtga 7260

ctccgagttc acaacagcag tattcaatgc ccaagagttc gccgtgaaag gtaagctcaa 7320

atccgttggc gacctgatgg acaaggctcg cactatggtt gagatgggca aggactactg 7380

gatgaagggc ttcaaccgta tcaccttcgg tatccgcctg cattaccttg cggtatgggg 7440

tgctggtact ggtgttggta agactgatac cacgatggcg cacgtagaca acctgatgaa 7500

gatgggtgag tcggtagtgt gtatctacct tgagaaccaa gcagaggaag ttgctcggac 7560

gttcgcaggt atgctggttg gtaaggactt caacagcccg ccccagactc aggaagagat 7620

tgacctaggt gctgaggtta accatgcccg tcagtacaca cagcaggact tggatgatgc 7680

attggagatg ctggcaaacc aagaccgact ggtcatcgct gaccttgctg gctcgaagga 7740

tgtggattct gtgatggaaa tcatggaaga ttctatggct atgggctacc gctacttcgt 7800

ggtggataac ctgactgcct tcgaccacaa gaacgagaag ggtgaggtgg caactggtgt 7860

caaggcaatt gatgagacaa tgaagcgcct tggtactttc aaggatgaac accctgtcaa 7920

catcttcctc ctgtctcacc tcatcaaggt gaacgagggc agcggtcgta ctccacacac 7980

attgggtggt gaggtatatg aatcagactt tcgtggtgct ggttcaatta ccttctgggc 8040

caatgcggta tggggtatcg agcgtaacac tatggccaca gccttccgta acaagtgcat 8100

cacgctctat cgcaacttga agaaccgagg catcggacat atggttggta gtgtggttgt 8160

tgctgagaag gatatcagga caggacgtta caccgagctt gaaggtgtgt atgaactgcc 8220

agaggtaggc cgtgagaagc agggagattc acagcagcgt cagcgtaaca gcttcgacac 8280

tggtgacaac ccagaccgca cacgtgagtc acgcaaccgt ggcaacaagc cagaggaaat 8340

ctctgagcct aagccagacg gtgagtcact ggatgagggc gcatcctatt aaggttgcat 8400

cttagaataa acatcaacga ggttattatg aatgtatttg agtacaccca agagcaggca 8460

caagacgcaa tcagttctgg taagatttct cttgctgatg cgattcgtta tgccgaagtg 8520

gacaagcaca tctggggagc agcagtcacc catgtctgca agcggttcgc tgatacccgc 8580

cagttagttg gtgcgtacta tgaagcaatg acttctcctt tcgttgtgaa ggtcaaggca 8640

tctgcattca attcactggt ttctatcggc atcccacgac atcacatcac caagcttctg 8700

gctaaggaag tggtggtgcg tatgtcttgg gactggatgt atcgagatga accgatgtat 8760

caactgattg acaaggatgt gccggatgag attcgtcata tgtgcatccc gcatagttca 8820

gtggtcaagc agtattgcac ccaccgtgct gtcaagttgt acaacatcat cctgaaagct 8880

caagctgcac agagttaagt caggttatca ggcatccttg gtctcacagt gtgagactga 8940

gggtgtctta ttaacccatc ataactgaga tgaataccat gagtaaccgt tatctgaaag 9000

gcaatgaagt tgttatctat atccgtccag actcttcccg ttgtggttgg gttggccgta 9060

tcaaagatgt tcgtgttggc aaccgtagct ggccgaccac ctatgacatg ctgtatatga 9120

atggcgtcca ccagcagtac cgcatccgtc agaccttcat ccgagaatac ttcgtcaagg 9180

ttgaagaagc atccttagaa caattggaga tggcaatggc caccactgag aacatgtcct 9240

acatgcacca gttatctgca atgatttgcc agaagttgcg caagatgact tctcttaaaa 9300

cagaagtctg tgttgcacct gagcctgtag ttgttgctga ccctgacctt gataaggttg 9360

gtgagttcta ctgcatggta gatggaagca ccacagcacc gcgtgtatca cacaagacca 9420

agcgcatcgc actggttgaa gccgagcgtc tggccaagga gcacacacgc aaggttaagg 9480

tgctgtgtgt agcagcagaa gttgaagtta tcccgaccac tatctatgag gtgaaaacta 9540

aacatgcaag tatctgagca caacaagaag ctgcttcgtc agtctcaagt tatcatgaac 9600

attctcactg agttcaacct gcaagcggta atcgctggtg gctttgctcg tgatatgttc 9660

cacggcaaag atgccaagga cgttgacatc aacgttggcc tagacaacct cggtgactac 9720

gatgcaatgc gtagtgccat cctgtacatc aaggcgcact acaagagcac caaggtatgg 9780

gaaggcaacc cgcagcacga tggctcggag ttcgagggtt ctgttccttc tgaggaagac 9840

caccttgtca acactgtcgt gtccatccct gagctgaaca ccgatgtcat cttctatgac 9900

tgcgaagctg gtctggatat cgtcaagcag tttgactgca acctgaacga gtatgttttg 9960

gttgggaacg tgccgcagta cattggcacc tctcctattg atgacctccg ctggttgcgt 10020

gatggtatct caagcgagcg tgtctcgaag atggtaaaga agtggactga gttgttccca 10080

cccaaagagt tcaaaccttt ctaaggagta tctatgagcc ttcaattcta tccgagtatg 10140

cacccaaagg gtgagcgact cagtggtgtt ggtcggttct gggttgttga taccgaagcc 10200

gtgggtctcc tgagagacct gcggtacaat gacccaagca gtgtacacac catcgtactg 10260

cgtgatgcat tcaccgatga gtgcttcgtg ttcttcgacc cgtatgagaa gcgtaacagc 10320

gagcgggttc agctagacca agagggttgt caagatggct acctgattga cgcactgtat 10380

gcaatgatgg aatcggaggc tctggtattc cagaacggtg taggctatga cgccttcctg 10440

ttggagtacg tatggccgaa ggtgtggcac ttcaattact tggagcgccg tggcaaggga 10500

cgggacaagg ttaactactt cccgatgaag ttgatggaca gtatgatact gtctcagttg 10560

accaaccccg accgcaagcc accacatcag gcatatgcaa tgggtatggg tagcgtaggg 10620

ccgcacagta ttgcagctca cggtatccgc atcgggcgtt acaagcctga caacgaggac 10680

tggtcacacc ttactgacca catgattcac cgttgcgtag aagatactgc aatcggtcgt 10740

gacatgttct tctggttgat gcatggggac tgggctgacc acgttcgccg tggtgctaac 10800

ccgataacta agttcggcat ctcttctgca ctgaggatgg agacgcaggt tgctatgtct 10860

attacacgac aggcaatccg tggattccga ctcgacatga agcaggcgct agcagactgg 10920

atacagatag gggaagagtc cgcagtcatc tttgacgcca tctcacccta tatcccacca 10980

cgctctgcaa ccaagccact gaacaacaag gcaatcaccg agctgtgtaa ctcatacagc 11040

aagaaccttg atgatgaccc gacttggtta cggcagtacc tctacaacca catgaccaac 11100

agcgataacc cgcgaacagg taagcgagca accgtatgga agttgaccac aaagagtggt 11160

gactatacca aggcggttaa gggtgacttc ccagagatgg tgggcaatca gtacgacact 11220

aagaacccct tagttgtcgg gccttattca cctattgtct gggaggacat tggcttaggg 11280

aaccttgagt atatcaagga gactgtgctg taccctcgcg ggtggcgtgg tgtcaacttc 11340

tccgacaccg atgttgagtt catggaatct gaggataacc caacaggtga accaccgaag 11400

ccttggtctg gcaagattga tgaagcatca ctgtcagcat ggaaggcaag ggatggtgat 11460

gtacctgagt gggtggagaa catcgttaac tggtatgttc ttcgcagccg ccgttctcaa 11520

atcctgaaca caggtgatgt tgaatacttc caagagcata aggaatggcc gaagcaaacc 11580

aatggtaagc gtgagtgtcg tggccttatg gcacgtgctt actccaaaga gcatggcatg 11640

gaggcacaaa cctacttcga gaagatgggt gagtggccta ctgacatgga agaggagtgg 11700

cgtgtacctg ctgctgcatt ctccattggt actaacacct tccgtatgcg tcacaagtac 11760

gtggttaaca tcccgtcacg tggcctgcac ccgctgcgac atttgttcat agctggtaag 11820

ggcaagatga ttcttggttg tgatggctct ggtcttgagt tgcgtatgct tgcgcacttc 11880

atggcagacc caacctatac cgaggtggtt ctcaacggtg atatccacag tcacaaccag 11940

cacttggctg gccttgcgct gcgggacact gcgaagactt tcatctatgc gttcttgtat 12000

ggttccggca ttgccaacct agccaaggtg tgtggtgtta gcgagctgga gatggaaaga 12060

accatcgcca agttcaagcg tgagctgcca acacttaccc gactcatcga gcggtgtgag 12120

caagaggcga atcagtacgg gtacatccaa gcaattgatg gtcgctgggg tcgggttcgt 12180

aagactggta agaagattaa gattcacacg gtacttaacg tgctgttgca gatgacgggt 12240

tctcttgcca tgaagtatgg ccttggctta gcagagacca agctacaaga acttgagtgt 12300

gcgctggatg aggatggttg gccgatgttt gttgccaacg tccacgatga aatccagatg 12360

gaagtaccag aggatgaagt ccttgagatg atatacgaac ttgagtacac attggatggc 12420

tttgagaatg agaagaaggc agtcaaggct gtgttcgacc cagaggaaaa gcgtgttcac 12480

tatgacactg aggggcgtat gtggtctgct gctgtcaagt tgtcagcgaa ggatggcatc 12540

atcacctgta tgagacggtt ccacttggct ggtcaggttc tcgctgagag tatgaccaag 12600

gcaggcgagc tgtttaagtt caacattccg ctggctggcg aatacaagat tggccatagc 12660

tggcatgaca cacactaagg aggctactat gcctaactgg ttggatatcc tgttcaatct 12720

gattgaactt gtactgctgg taatcgttgc catctcactg tggcagagct ggaagaccga 12780

tggcatcttg aagaagatgt acgatgagtc caatccggta aagaagcctg ctggtaatgc 12840

actcttccga caggttgttg gtagtgcagt caagcagggc ggtgagatga ccaagagacg 12900

caggcttatg gccatgttgc atcgaaggtt tggacacctg ttcaagtaac aaacttctgc 12960

cctcttcttg gagggcagtc tcacagccta agttgcttag tctcacagcc tttagcttgt 13020

aattaggttg cataatagat taagcctccg tcgatagacg gtagtttcta gtaggtttaa 13080

gtagtctatt agaatgagta gttctagtag ctactgtaga tataggagtc tgtatgacta 13140

agttcattat ctggttgcat aaccagtgtg ctaagcttgc acagaagcgt gtggcagtta 13200

agcgcaagca actcgaagct ttggccgaag atgtggatta cctgcatgag cggcatcaga 13260

aggtactgga cgcgctgttc gacctgtaca ctcggagcat cgcacgtgct caacgtaaga 13320

accgtgagcg tctggctgcg gtgaatgaca gcaaggcaag tgtctttgct gagattgaag 13380

aactggaaaa catgggaggt cgcaatgtct gagtttgatt atggtggtca ggttgccgag 13440

gtaacttcct ccttcaaacg tgcaacagtc ggcacccgta atgctcgact ctatgccctg 13500

tgccgtgtcg gtatgttctc cgagacctac accgaaggcg gtaagaagga agtcaagcca 13560

gcaactccgt atgctatcgc tgtcttccac ctgctgggta agaacgacaa gaacgatgat 13620

ggttctccaa tgttcttcac caagggcttc ccgctcaaga agggtgacaa gtccttcctg 13680

cacaagacct tcatccctgc gttcggtggc ttcaccaagc acaagggttt cagcaccatg 13740

accaaccaac tggtcagcct gacactgaaa ggctctaagg cccaaggtga tgacggcact 13800

cctaagtaca tcaacttcgg tgcagttgcc gagattggtg aagatacctt ggagcttctg 13860

gaagctgcac cagcatatgc tgcactgcct gatgcaccgg gtttcttgct ggaaggtgag 13920

ctgaccaaag aggtcatcga gctgatgaac ccgtacaccg atgtgctgaa ctgcatctgc 13980

gaaacggaag agttcaaggc tggcacccac ccgtcacagg ctgtcattca ggctgtgatt 14040

gacgcgaacc ccgagcggta cacccgcaag gctaagggcg atgacaagca atctgacgag 14100

gctgacggcc aatcagacga caactcaccg cagactggca acgcggttgc cgaagaactg 14160

gacgaagagg cgacatacta atgaaagcat ctcacatcgc agtattactc ctgccgcaat 14220

ttgcggcccc tgctggcctt gcacggctgg ccaaggatga tgacgccgaa gtcaccaccc 14280

gagagcaggc agaggcgtac cgtggccctg tgttcaacga agacaccgga accgaagacc 14340

tgcacgtagt ttaccgtgac ggcttcgtct gcgttaactt cctgaacgaa tggggcgagc 14400

gtgtgaacta tgactacccg atgcacacgg tagcacgagt tcaccgcaag tagtctcaca 14460

gtgtgagact gctgaataag gttgcgtaat agagaacaca actcaagtct acaccacttg 14520

tcgatgattc ggcatttaat cccgctgggt ggtgaggtgt agactttatg atgtgtccac 14580

tgttaattag gttgcatcat agatagaata ctcaatcgcc aattctggca caacgtaatc 14640

aagagaggta tatatgacta agcttatcgt taaaactttc ccgcaaatca tcgctggcaa 14700

attcgttgac accttcgctg tggttgatga aaccaccggt gagctgattg gtaagaaggc 14760

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tttgttacca tcatcatcat catactatcc cattattatt ggaggtgaag atgtcagatg 15120

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gcaagcacta ctgcccaact ggtgtggagg atgtatggaa ctgattaagg taaagcagaa 16320

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tgcaaagaag taaggaggta agatggcaaa gattcgtaac ctattcaccg atgagcaggt 16740

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tgagctgctg tatgcaaact tcggtgaagc aattggtgtt gaggtaagcc ctgagctatg 16860

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tgctctggca aaccgagaga ttaagaagaa gcgcaaggtt cgtaaggctg acaagtctga 16980

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ctccgaccca gaccttgata gtgctggcgt ggagcttacc aaggcccgag tgttcttggg 17220

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gagccgtgcg tatgcctacg ggcagttgtt caagaacaag cctgtcatcg gctgttctgt 17640

aatcgtagac tccttgcctc agttggttcc tatgcgactg gacagtaagg gtcgttggac 17700

tgggagactg taatgcgtat tgtatgtgtc gaaggtaaca ttggtgcagg gaagtcaacc 17760

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ttacctgatg gcaactacat cgttgagcgt tcgctgttct ctgacttggt gttcctgtct 18000

cagggtatgc ttgagctagc gctaactgca cctcaagacc tacctgaaaa catgggtcta 18060

tatagctttg tgtttgagaa gctggaagac tacccgcaga ttgacacctg catctacctg 18120

cgtaccagcc ccatcaaggc ttaccaacgt atgatgcgcc gtggtcgtca agcagagcgt 18180

ggcacaccag tggactacct taaggacgta tcaaattatc acgatgctgt cctgactcag 18240

ttgtgccgtc tgaccaagac tgacatgatt gttctgaatg gtgatgcacc gacccacatc 18300

gttgctgcac acatcatgca gaatctttag gttgcaactt agtagtatta tcaagggcat 18360

tgtttagtgc cctttattaa aaccactagg aggtattatg tatattgttt gtttgaatgg 18420

tttgaaacgt agtggcaaag attatgctgc ggatatcttg atggatttct tcaagcgtta 18480

tggtgtccac agtgagcgaa ccagcttcgc caaggaactc cggtttgtct gccagacaat 18540

cttcggtgca acagcagagc agcttcaaga gaagaaggat gaggttagca ccttctactt 18600

caacgatgcc ctgttcgatg ctcgtatcaa gatgtcaggt atcccattcg gttctggcat 18660

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gtttgactct cttgcctgcc gcagctacat gcagatgact ggacgacagt tgcttcgtct 18780

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cctatgagat gcggtacaac gacctcaagg gaaagcacat gtaccagacc aaccagttca 19620

gcatattacc gattacctac ctgtatagta ttgagcaggt agggtcgatg gcgctgagcc 19680

acattaacat gggccacgaa ggcatcgttg ttaagtgtgc tgatgcaatc tgggaagctg 19740

gtcacaaggg ctggcgcatg atgaagattg tccgtcaggt agactatgac ttgatgtgcg 19800

ttggcatgga agatggtaag ggcaaggccg ctggtacagt tgccaacctg ttcttccgct 19860

ggcgtgatgg caacatcaag tgctctgctg gaaagggctg gactgctgag aagctgcttg 19920

agctgtatcg taccaacggt gcagtcggca atgtgttccg agttaaggga ctgcaagact 19980

caagcaaggg taagattcgt ttgccgaagt tctgtgagat tcgtcacgac aaggtagacg 20040

ctgactttta ataaggttgc ataatagatg gaacagacag aagagttaga actgtttgag 20100

aagatattct catccattga acagggattg cctatccctg cacagcttat ctcgaaagct 20160

gaggaacatg gcatacgagt cgatgctatt aaagacatag tagcatctct gggaaccgaa 20220

gaaggggagg acgacttcga tgagaagttt gactgatgtg ccgcgccact tagttggtgc 20280

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attgcgtaag aaagttgaga cacttttcca gccatgattg tacgtcaagc gactatgctt 20460

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aactttccgt ttgatgctga gtatgccatg aactctatgg cccgctcact gatgacggat 20580

ggtgctgcct ttatctgctt ccgtgataac gagccagtcg gcttcctgtg gggctttctt 20640

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gagtgcagag gtggacggtc agcactcaag ctgttctctg cctatgaaga gtgggcaaag 20760

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taatggctag taaaccaagt atcccagaaa ctccggtagc agctacccgc cctgagcgtg 20940

tggtagacgt tgcaccggaa gatgtcaagc tgggtggcac tgacccgaag gcaggagcgg 21000

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gagggacgat gaagcgtgat gtacgtcctg tcattcagca gcatggtatg gttgacctta 21120

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gtaaggctta tgataagctt aagacggcac gtaatccttt ccttaatcgt gcgaagcggt 21240

ttgcaaagta taccatcccg cacatcttac cagaccacga tagcgttgga cttggtgatt 21300

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ttgagaaccg acttgtcatg acactgttcc ctccgcactc acccttcttc actttggact 21420

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gcatgttgtc taacgctgta cgtgcagcga tgattgagca cgagaagatt gcagggcgct 21540

cagctatagg ccaagcaatt cggcacctgc tcatagctgg taacgcctgc ctttatctcc 21600

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acatcgagct ttacactagc tgtaagcgtg acggtcagtt cttcatcatt gagcaagagg 21840

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ttctccgttg ggagagtaac tacggagagg actacggtcg ttccaaggtc gagcttcatg 21960

ctggcgacct gcacatgatt cagttccttt ccgaggcaat cggtaagggt atggtgctga 22020

tggctgatgt caagtacctt gttaaggcag gtgcaaccac tgacgttgac cacctgatta 22080

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agaagtatgc ggacttcaca cctatctctg ctgtgttgga gaagtatgag cgaagagttg 22200

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cgtctcacat ggtagacacc gtgctgatga caggcatcga agcattgagc aagatgtcag 22440

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gaacaaatct ctgccatcaa gaagctggaa gaccgtatgc tgctgcaaca gctcatctat 24060

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atcaagctga ccggtgaaat ctggtggaac caaggtaaca agacttggta catcgactcc 24600

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gtagccgctg ctgttcaggc actcaaagcc taatcagtag tttaacctta gcccactagc 24840

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tgctgggaat tactctggca tccgagagat gttcactgat tctgacaagg acaccaagca 27000

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gctgctgctg gtgcggcagc ttcttcctcg gctatggctg ctgctactgc tgttgctgtt 28020

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gtgcgctcat ggccgctatc aagccgtatt tcgagaggga gtggcctgtt cggattgagg 41700

cggtacagga gtccggtcag aaggaactcc gcatcataga ctcgcttgag ccagtgatga 41760

gcacacaccg cctaatcgtg cgtcaggagg tcatacagcg cgattgggat tctatccagc 41820

actacccctc agatgtgcgt atgtcgttct ccctgttcta ccagctcgcc aatatcacgc 41880

gggataagga ctgcttgcgg cacgatgacc gactggatgc ccttgcggga gctgtccggc 41940

agattgtcga aagtttggac tatgaccaac tcaaggtcac aatccagcgt caggtggccc 42000

agcagaagcg attctacgac atcatggcca acccaagggc aatggtcgag tacatgcgca 42060

acacgactct ggggctggct caggaggccg caatggacat ttcccgaggc ttccagaagt 42120

tggggaacag gttcagcggc tcagggcagt cgaagggccg tagacgatgg ggtggttaac 42180

tattgagcat aatacctgac taaattactc gggtgtgaga ctaacctaat tagggtgtga 42240

gactgaaatt tcttcttaaa tttcaacgac ttaaattagg ttgcataata gaataacccc 42300

gtcggagacg gtagattcaa gtaggtatag tagtatctag tagtttctag tagatacagt 42360

agtaccagta gtatcccctt cttcttcttc tagaagaagg ggtaatatgt attatcaact 42420

aagagaggta tagaatgact actcccgtaa ctggtgacat caaagatttc cgtgcagtta 42480

agaaggaagg tgttaccctt cacaacatgc ctatcgtgga agaagcttcc ctgaaagatg 42540

ccaagcatgt catcaatgac catctggtat ctggtaagcg tgtaggctcc atcgtaacca 42600

tcgtcaaggc tggtaagcct atcatgtacc aagctgctgg ctccaagccg actgacctgt 42660

gggttggtgt aagcgttggt gctactgaca ttactccggc ctaagtaagg aggtcagcat 42720

gaatgtaact ggtgaatacc catcagaccg taacacccca tcgctgaccg tacctttcaa 42780

taagacagca gttggtgctc ctatcgtcaa gggaaacttg gcagataaga atcatcccat 42840

caactgctct aacatctcag gcaagactcg tggcgctagc atccttctgg atgataacag 42900

cgtacacgta gcaactgggc atcgagcatc tgacccttgg gttgagcttg gtgctggtgc 42960

tggctctggg caggaaggtg cggttaagtc tgtcaacggt gtaacccctg atgaatcagg 43020

tgaagttacc attgccgttg gtaaggttaa cagtgtaaat ggtgttgagc ctgatgaagg 43080

tggcaacgtc aaaatcaatg cagtgcaatc agtcaacggt gtcttcccag atgcacagac 43140

tggcaacgta gcaatcactg gtctgtctct cacccttggt ggtgatgtag gtgcagtgac 43200

cgttgctgaa tcgcactctg gtaagctgac tgttctcaat ggaactggtg aggaaggtga 43260

taagaaagcc accatcacta tgtcggcatt gcctaagaag attctgtgtg gctttgttgg 43320

taaagggtgc aagctcaaga ttgcccaagg tactgccact cagttcatct gcgaaggtga 43380

ttgggcacag gagattccag caggccgagt cgttatgatg tataacgatg gtggcgtgtg 43440

ggttctggcc cgctccaatc gttccggtgc ttaactcgac aactttggag agtccatcta 43500

gcgcgttagc gcggctctcc tcccacaagc ccaaggaggt aactcgcatg tctctcatgc 43560

agcacatggc ccaagatgcc ggtactatag gcaatagtgg tatgtctgct gctgtcgtag 43620

ggattcagtt ctatggtata agtctaccgg acatcgtagc aggcatatcg ggagtttact 43680

tcatcatcag tacagtcttc ttgctgatga aaatttacag atggttgaag gagaacaaat 43740

gaggaacagg ctgattgcta tcggtgcatc cttcgcactg gctactgctg gtgctcacat 43800

cgcagagcga gaaggcttag cccttactcc ttataaagat gcaggtggtg tagtgacttg 43860

gtgctacggt cagaccgttg gtactccgaa gagtcactac acccaagctg aatgcgatgc 43920

tgacttactc cgtacaactg aagagtacat gcgagctgtt gctccttacc ttcgtatgga 43980

tactcctgac tcagtagttg cagccttcac cagtacagcc atgaacattg gcaagactgg 44040

gtggagagga agcagcttca agtctggtta cgtggaagca ccttacatga agcatcttcg 44100

ctcaggtaac tgggctgctg cttgcgatgc actagaggca ccttggaaga ccaagcatgg 44160

ctatgccaga ggttataagg ctaccatcaa aggtaagcca tccaagggtc ttggcaatcg 44220

tagagcagca gatgctaagt tatgcaggag tggtttatga aagagaccgt gattgctatt 44280

ctggtcatcg tactacttgc agccttcggg atgtggcagt atgaacgtgc cagtgactac 44340

cgtgatgaac taagagcaac taaggctgcc ctagatgcag aggtcaagct taccaataag 44400

ctaaaggcca gcatcgggaa aacccttggt agctctcagt cctctcgggt taagactaag 44460

gaggcgttag atgaagcacc ttcgttcagg gacactgctg ttcctgtgcc tgttgctacc 44520

agcttgtgcc agagaatcca ctgtaaggga gccggttgaa tgccgtcacc ctgtagttga 44580

tgccagcact gttggtggtt tagtgaatgg tctactagac tatagtgaag ctgttgatgt 44640

ctgtaatgac cttaatggct ttggggagga taagtgacac aactaattgt tggtgtgtgc 44700

attggtatca tagtaggcat agtgggtatg atgctgctta tagtaagctg ctctaaaccc 44760

tgtggttaag gttagcatcg tagtagggaa aaggtattag acaagtacct cctacggtgc 44820

attgccacct caagtagctc cttggtagta accttggtag ctccttggaa gggcaaattg 44880

aaaatggtga gcacttgtga agggtgtctc gccgctcgcc gctcggcagt ttcccccata 44940

ggggctagca gctaccgcat tctgcgggag ggccggaggg gcttggagtt ctaagcaggg 45000

gcagggagtg gctagcggtt gccttggctg tgccttggta gctcttggta gatgcca 45057

Claims (10)

1. 噬菌体pAhMJG，其在中国典型培养物保藏中心的保藏编号为CCTCC No: M2019202。

2.噬菌体制剂，其活性成分为权利要求1所述的噬菌体pAhMJG。

3.根据权利要求2所述的噬菌体制剂，其特征在于：所述噬菌体制剂具有如下任一用途：

Y1）杀灭嗜水气单胞菌；

Y2）抑制嗜水气单胞菌的生长；

Y3）预防和/或治疗嗜水气单胞菌所致鱼疾病；

Y4）抑制嗜水气单胞菌引发的炎症反应。

4.根据权利要求3所述的噬菌体制剂，其特征在于：所述鱼为A1）或A2）：

A1）淡水鱼；

A2）虹鳟。

5.权利要求1所述的噬菌体pAhMJG或权利要求2-4中任一所述的噬菌体制剂的下述任一应用：

Y1）制备杀灭嗜水气单胞菌的产品；

Y2）制备抑制嗜水气单胞菌的生长的产品；

Y3）制备预防和/或治疗嗜水气单胞菌所致鱼疾病的产品；

Y4）制备抑制嗜水气单胞菌引发的炎症反应的产品。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述鱼为A1）或A2）：

A1）淡水鱼；

A2）虹鳟。

7.利用权利要求1所述的噬菌体pAhMJG或权利要求2-4中任一所述的噬菌体制剂制备的具有如下任一功能的产品：

Y1）杀灭嗜水气单胞菌；

Y2）抑制嗜水气单胞菌的生长；

Y3）预防和/或治疗嗜水气单胞菌所致鱼疾病；

Y4）抑制嗜水气单胞菌引发的炎症反应。

8.根据权利要求7所述的产品，其特征在于：所述鱼为A1）或A2）：

A1）淡水鱼；

A2）虹鳟。

9.培养权利要求1所述的噬菌体pAhMJG的方法，包括：将权利要求1所述的噬菌体pAhMJG在含有嗜水气单胞菌的培养基中进行培养，实现所述噬菌体pAhMJG的培养。

10.权利要求2-4中任一所述噬菌体制剂的制备方法，包括：将权利要求1所述的噬菌体pAhMJG作为活性成分，得到噬菌体制剂。

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