CN110467586B - 一种盐酸氟桂利嗪结晶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法。本发明所述粒度为20～30微米的盐酸氟桂利嗪结晶制备方法，首先将盐酸氟桂利嗪加入到低沸点有机溶剂的水溶液中；减压蒸发，温度为50~80℃，真空度为0.03~0.08MPa，以蒸发速率为溶剂总量的10%~25%/小时的蒸发速率蒸出部分溶剂，待晶体析出后，养晶30～60分钟，然后继续减压蒸发，当馏出液体积是溶剂体积的30~65%时，停止蒸发，养晶；以5~10℃/小时的降温速度降温至5~10℃，并维持此温度养晶30～60分钟；过滤，并用溶剂洗涤滤饼。本发明提供了一种粒度可控的盐酸氟桂利嗪结晶制备方法。

Description

一种盐酸氟桂利嗪结晶的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸氟桂利嗪结晶的制备方法，属于结晶技术领域。。

背景技术

随着制药行业技术的不断进步，越来越多的研究发现药物的粉体学质量指标是影响口服固体制剂产品开发及质量控制的关键因素之一。粒度大小及其分布作为药物粉体性质中一个重要指标，不仅会影响药物的外观状态，而且会直接影响到过滤、洗涤、干燥等过程的生产效率，更会对药物的溶解速率、含量均匀度、稳定性等指标产生相当大的影响。

盐酸氟桂利嗪（Flunarizine Hydrochloride），化学名为(E)-1-[双-（4-氟苯基）甲基]-4-（2-丙烯基-3-苯基）哌嗪二盐酸盐，分子式为C26H26F2N2·2HCl，分子量为477.42，CAS号为30484-77-6，为白色或类白色结晶或结晶性粉末性粉末；无臭。在甲醇或乙醇中略溶，在三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，在苯中几乎不溶。其化学结构式如下式所示：

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盐酸氟桂利嗪作为钙通道阻断剂，能防止因缺血等因素导致的细胞内病理性钙超载而造成的细胞损害。适用于脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞，高血压所致的脑循环障碍，脑出血，蛛网膜所致的脑循环障碍，脑出血等。该产品由Janssen于1970年首次合成，经过一系列的临床试验，在欧洲率先上市，随后于1989年在我国上市。该药在偏头疼的预防性治疗和由先庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗领域，取得了显著的疗效，受到广大病患的支持与欢迎，全球销售额逐年上升，经济和社会效益显著。

盐酸氟桂利嗪的原研剂型为胶囊剂，制剂过程中多采用直接灌装，对盐酸氟桂利嗪的流动性具有较高要求。然而，传统工艺得到的盐酸氟桂利嗪外观呈细长针形（如附图1所示），极易发生聚结，导致整体流动性较差，对制剂生产造成一定困难。制剂加工过程多采用气流粉碎工艺将长针状的盐酸氟桂利嗪粉碎，以保证其流动性，不仅过程能耗大，物料损失多，还造成一定的粉尘污染。药物一致性评价工作证明，当盐酸氟桂利嗪的粒度为20～30微米时，所制备的胶囊体外溶出行为一致。目前，没有文献报道如何通过结晶的方式制备性能稳定的、流动性好的盐酸氟桂利嗪原料药产品，对盐酸氟桂利嗪原料药的粉体性质（如粒度分布、流动性等）的调控仍属空白地带。如何获得粒度分布均一、流动性好的盐酸氟桂利嗪是目前行业内的一大难题，亟需得到解决。

发明内容

发明目的：提供一种盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，采用该方法制备的盐酸氟桂利嗪产品外观呈块状，粒度分布均匀，无需粉碎，粉体流动性能好。

本发明为得到无需粉碎、粉体流动性能好且粒度分布均匀的块状盐酸氟桂利嗪产品，对其结晶工艺进行了系统研究，最终得到主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪结晶产品，其不仅粉体流动性能好，粒度呈正态分布，而且溶出行为与传统工艺得到的盐酸氟桂利嗪产品相似。

技术方案

本发明的技术方案是：

一种主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，包括以下步骤：

第一步 将盐酸氟桂利嗪加入到低沸点有机溶剂的水溶液中，溶液的液固比为10mL/g～53 mL/g，在50～80℃下连续搅拌溶解30～60分钟，脱色，过滤；所述的低沸点有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种。

优选的，所述的低沸点有机溶剂的水溶液中，水在混合溶剂中的体积分数为2%～20%。

优选的，所述溶液的固液比为10 mL/g～30 mL/g 。

优选的，所述的低沸点有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，水在混合溶剂中的体积分数为5%～15% 。

第二步 减压蒸发第一步所得滤液，减压蒸发的温度为50~80℃，真空度为0.03~0.08MPa，以蒸发速率为溶剂总量的10%~25%/小时的蒸发速率蒸出部分溶剂，待晶体析出后，停止蒸发，养晶30～60分钟，与以前相同的蒸发速率继续减压蒸发，当馏出液体积是溶剂体积的30~65%时，停止蒸发，养晶30~120分钟。

优选的，所述的减压蒸发速率为溶剂总量的15%~20%/小时的蒸发速率蒸出部分溶剂 。

第三步 将第二步所得体系以5~10℃/小时的降温速度降温至5~10℃，并维持此温度养晶30～60分钟。

优选的，养晶温度为6-8℃。

第四步 过滤，并用溶剂洗涤滤饼。滤饼40～80℃干燥，得到粒度分布均匀、粉体流动性优良的盐酸氟桂利嗪产品，所述洗涤溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种。

第四步所述的干燥时间8～12小时。

有益效果：

本发明提供了一种粒度可控的盐酸氟桂利嗪结晶制备方法，其产品HPLC含量达到99.90%以上，稳定性试验证明室温存放6个月，晶体间没有聚集现象，主粒度介于20～30微米，粒度分布均匀，粉体流动性优良，结晶过程的单程摩尔收率在85.0%以上，适合工业化生产。本发明提供的盐酸氟桂利嗪晶体，其晶形完整，粒度均匀且可控晶浆易过滤、洗涤和干燥，工艺操作的劳动强度低。

附图说明

图1：传统工艺盐酸氟桂利嗪产品的显微镜照片（放大200倍）；

图2：实施例1-7盐酸氟桂利嗪产品的显微照片（放大100倍）；

图3：实施例1-7盐酸氟桂利嗪产品的粒度分布图。

具体实施方式

本发明实施例用盐酸氟桂利嗪为同一批次，按现有技术制备，纯度为99.2%。

实施例1

将20g盐酸氟桂利嗪加入盛有200mL甲醇和水混合溶剂（甲醇与水体积比为90:10）的三口瓶中，升温至50℃搅拌溶清。之后加入活性炭脱色，过滤；将滤液转入50℃结晶器中，开始蒸发结晶，控制体系真空度在0.03MPa，蒸发速率为30mL/小时，当结晶器中有晶体析出后，停止蒸发，保温搅拌养晶30min，之后继续蒸发结晶，当蒸出溶剂总量达到60mL时停止蒸发。保温搅拌养晶30min，之后以5℃/小时的降温速度搅拌降温至5℃，保温搅拌1h。抽滤，并用甲醇淋洗滤饼，40℃常压干燥8小时，得到18.06g块状盐酸氟桂利嗪产品（如附图1所示），收率90.3%，HPLC纯度99.92%，产品主粒度24.055μm（如附图2所示）。

实施例2

将20g盐酸氟桂利嗪加入盛有300mL乙醇和水混合溶剂（乙醇与水体积比为95:5）的三口瓶中，升温至65℃搅拌溶清。之后加入活性炭脱色，过滤；将滤液转入65℃结晶器中，开始蒸发结晶，控制体系真空度在0.05MPa，蒸发速率为50mL/小时，当结晶器中有晶体析出后，停止蒸发，保温搅拌养晶45min，之后继续蒸发结晶，当蒸出溶剂总量达到195mL时停止蒸发。保温搅拌养晶120min，之后以6℃/小时的降温速度搅拌降温至8℃，保温搅拌45min。抽滤，并用乙醇淋洗滤饼，60℃常压干燥10小时，得到18.27g块状盐酸氟桂利嗪产品，收率91.35%，HPLC纯度99.94%，产品主粒度26.588μm。

实施例3

将20g盐酸氟桂利嗪加入盛有400mL乙醇和水混合溶剂（乙醇与水体积比为85:15）的三口瓶中，升温至50℃搅拌溶清。之后加入活性炭脱色，过滤；将滤液转入65℃结晶器中，开始蒸发结晶，控制体系真空度在0.04MPa，蒸发速率为60mL/小时，当结晶器中有晶体析出后，停止蒸发，保温搅拌养晶45min，之后继续蒸发结晶，当蒸出溶剂总量达到200mL时停止蒸发。保温搅拌养晶100min，之后以5℃/小时的降温速度搅拌降温至5℃，保温搅拌45min。抽滤，并用乙醇淋洗滤饼，60℃常压干燥12小时，得到18.06g块状盐酸氟桂利嗪产品，收率90.3%，HPLC纯度99.92%，产品主粒度20.403μm。

实施例4

将10g盐酸氟桂利嗪加入盛有500mL异丙醇和水混合溶剂（异丙醇与水体积比为93:7）的三口瓶中，升温至80℃搅拌溶清。之后加入活性炭脱色，过滤；将滤液转入80℃结晶器中，开始蒸发结晶，控制真空度在0.08MPa，蒸发速率为100mL/小时，当结晶器中有晶体析出后，停止蒸发，保温搅拌养晶60min，之后继续蒸发结晶，当蒸出溶剂总量达到250mL时停止蒸发。保温搅拌养晶60min，之后以10℃/小时的降温速度搅拌降温至8℃，保温搅拌30min。抽滤，并用异丙醇淋洗滤饼，80℃常压干燥10小时，得到9.23g块状盐酸氟桂利嗪产品，收率92.3%，HPLC纯度99.91%，产品主粒度29.874μm。

实施例5

将20g盐酸氟桂利嗪加入盛有400mL丙酮和水混合溶剂（丙酮与水体积比为80:20）的三口瓶中，升温至50℃搅拌溶清。之后加入活性炭脱色，过滤；将滤液转入50℃结晶器中，开始蒸发结晶，控制真空度在0.06MPa，蒸发速率为40mL/小时，当结晶器中有晶体析出后，停止蒸发，保温搅拌养晶50min，之后继续蒸发结晶，当蒸出溶剂总量达到160mL时停止蒸发。保温搅拌养晶100min，之后以8℃/小时的降温速度搅拌降温至5℃，保温搅拌40min。抽滤，并用丙酮淋洗滤饼，50℃常压干燥8小时，得到17.71g块状盐酸氟桂利嗪产品，收率88.55%，HPLC纯度99.93%，产品主粒度28.724μm。

实施例6

将20g盐酸氟桂利嗪加入盛有800mL乙腈和水混合溶剂（乙腈与水体积比为98:2）的三口瓶中，升温至70℃搅拌溶清。之后加入活性炭脱色，过滤；将滤液转入70℃结晶器中，开始蒸发结晶，控制真空度在0.08MPa，蒸发速率为150mL/小时，当结晶器中有晶体析出后，停止蒸发，保温搅拌养晶60min，之后继续蒸发结晶，当蒸出溶剂总量达到400mL时停止蒸发。保温搅拌养晶90min，之后以10℃/小时的降温速度搅拌降温至10℃，保温搅拌60min。抽滤，并用乙腈淋洗滤饼，65℃常压干燥10小时，得到17.48g块状盐酸氟桂利嗪产品，收率87.4%，HPLC纯度99.90%，产品主粒度24.649μm。

实施例7

将15g盐酸氟桂利嗪加入盛有800mL乙腈和水混合溶剂（乙腈与水体积比为95:5）的三口瓶中，升温至65℃搅拌溶清。之后加入活性炭脱色，过滤；将滤液转入65℃结晶器中，开始蒸发结晶，控制真空度在0.08MPa，蒸发速率为200mL/小时，当结晶器中有晶体析出后，停止蒸发，保温搅拌养晶60min，之后继续蒸发结晶，当蒸出溶剂总量达到300mL时停止蒸发。保温搅拌养晶60min，之后以10℃/小时的降温速度搅拌降温至5℃，保温搅拌30min。抽滤，并用乙腈淋洗滤饼，65℃常压干燥9小时，得到12.8g块状盐酸氟桂利嗪产品，收率85.3%，HPLC纯度99.92%，产品主粒度28.054μm。

本发明公开和提出的盐酸氟桂利嗪结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (6)

1.一种主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步 将盐酸氟桂利嗪加入到低沸点有机溶剂的水溶液中，溶液的液固比为10 mL/g～53 mL/g，在50～80℃下连续搅拌溶解30～60分钟，脱色，过滤；所述的低沸点有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种；所述的低沸点有机溶剂的水溶液中，水在混合溶剂中的体积分数为2%～20%；

第二步 减压蒸发第一步所得滤液，减压蒸发的温度为50～80℃，真空度为0.03～0.08MPa，以蒸发速率为溶剂总量的10%～25%/小时的蒸发速率蒸出部分溶剂，待晶体析出后，停止蒸发，养晶30～60分钟，然后继续减压蒸发，当馏出液体积是溶剂体积的30～65%时，停止蒸发，养晶30～120分钟；

第三步 将第二步所得体系以5～10℃/小时的降温速度降温至5～10℃，并维持此温度养晶30～60分钟；

第四步 过滤，并用溶剂洗涤滤饼，滤饼40～80℃干燥，得本发明盐酸氟桂利嗪产品，所述洗涤溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的一种。

2.根据权利要求1所述主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，其特征在于，第一步所得盐酸氟桂利嗪溶液的固液比为10 mL/g～30 mL/g。

3.根据权利要求1所述主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，其特征在于，第一步所述的低沸点有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。

4.根据权利要求1所述主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，其特征在于，第一步所述的低沸点有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，水在混合溶剂中的体积分数为5%～15%。

5.根据权利要求1所述主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，其特征在于，第二步所述的减压蒸发速率为溶剂总量的15%～20%/小时的蒸发速率蒸出部分溶剂。

6.根据权利要求1所述主粒度介于20～30微米的盐酸氟桂利嗪的结晶制备方法，其特征在于，第三步的养晶温度为6-8℃。

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