CN110448682B - 一种用于湿疹治疗的外用药物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种用于湿疹治疗的外用药物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及干细胞制剂技术领域，特别涉及一种用于湿疹治疗的外用药物及其制备方法和应用，每10ml中包括以下物质成分：间充质干细胞裂解液5‑10×106个细胞的裂解成分；胸腺素beta 4 0.1‑1.5μg；转化生长因子‑β0.05‑1.0μg；溶媒补足至10ml。本发明采用生物技术，利用多种间充质干细胞的配伍，共同完成制剂对皮肤湿疹产生的伤口进行再生修复，可明显改善皮肤愈合并缩短湿疹伤口愈合时间，为湿疹开辟新的途径。
Description
技术领域
本发明涉及干细胞制剂技术领域，特别涉及一种用于湿疹治疗的外用药物及其制备方法和应用。
背景技术
湿疹是皮肤科最常见的由多种内外因素引起的具明显渗出倾向的皮肤炎症反应，在急性阶段以丘疱疹为主，慢性阶段以表皮肥厚和苔藓样变为主，瘙痒剧烈，易复发，外在物理性、化学性刺激以及精神因素均可能与本病的发生有关。
湿疹发病过程中免疫机制起着很重要的作用，常伴有细胞因子、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的参与；湿疹的发生可能与I型速发型和IV型迟发型变态反应有关，湿疹患者的细胞免疫功能失调，体液免疫也有显著异常；湿疹的发生还与组胺等介质的参与有关。根据皮损状况不同应用不同外用药物进行治疗，口服药物常用抗组胺药、糖皮质激素及非特异性抗过敏药物，但长期使用会出现一系列的副作用，所以目前临床上尚缺乏安全有效、针对性强的湿疹治疗措施。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种生物制剂，用于湿疹治疗，使用安全，并不会产生副作用。
为解决上述的技术问题，具体技术方案：
一种用于湿疹治疗的外用药物，每10ml中包括以下物质成分：
其中，所述溶媒为生理盐水、复方电解质注射液或葡萄糖注射液中的一种。
该用于湿疹治疗的外用药物的制备方法，包括以下步骤：将间充质干细胞裂解液用溶媒重悬后形成细胞悬液，在细胞悬液中再依次加入胸腺素beta4和转化生长因子-β，混合均匀。
具体的，所述的间充质干细胞裂解液的制备方法，包括以下步骤：
(1)从哺乳动物的脂肪组织、骨髓组织、皮肤组织中分别分离提纯出脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤间充质干细胞；将脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤间充质干细胞按1～2∶2～3∶1～2的比例混合，组成第一代混合细胞；
(2)将第一代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第二代混合细胞；
(2)将第二代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第三代混合细胞；
(3)将第三代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第四代混合细胞，收集细胞的同时收集培养第四代上清液，将第四代上清液通过0.22μm过滤，并置于4℃的温度环境中保存备用；
(5)将第四代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第五代混合细胞，并将第五代混合细胞以1×108个/mL收集冻存，收集细胞的同时收集培养第五代上清液，将第五代上清液通过0.22μm过滤，并置于4℃的温度环境中保存备用；
(6)将第五代混合细胞复苏，加完全培养基制成细胞悬液，细胞浓度调整为2～5×107个/mL，将细胞悬液置于超声破碎容器中，放入0℃低温槽中进行超声破碎，超声破碎细胞后通过0.22μm过滤，去掉细胞碎片和未破碎的细胞，得到干细胞裂解因子，将干细胞裂解因子、第四代上清液、第五代上清液液按1∶1∶1混合，将混合液回温至常温，用碳酸氢钠调节PH值至7.5，再通过0.22μm过滤得到间充质干细胞裂解液，并置于4℃的温度环境中保存。
其中，所述的完全培养基为用于间充质干细胞培养的无血清培养基；所述血清按照以下方法获得，将皮肤血放入离心管于4-8℃的环境中静置3小时后离心，取淡黄色上清液于4℃的条件保存备用。
进一步的步骤(6)中的超声破碎的条件为，超声功率在300w以下，破碎时每次超声时间不超过3s，每次超声时间间隔不低于8s，超声次数不超过60次；
该用于湿疹治疗的外用药物，用于治疗湿疹治。
本发明提供的一种用于湿疹治疗的外用药物及其制备方法和应用，采用生物技术，利用多种间充质干细胞的配伍，共同完成制剂对皮肤湿疹产生的伤口进行再生修复，可明显改善皮肤愈合并缩短湿疹伤口愈合时间，为湿疹开辟新的途径。
具体实施方式
为了使本领域相关技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。
用于湿疹治疗的外用药物的制备方法，包括以下步骤：将间充质干细胞裂解液用溶媒重悬后形成细胞悬液，在细胞悬液中再依次加入胸腺素beta 4和转化生长因子-β，混合均匀。
所述的间充质干细胞裂解液的制备方法，包括以下步骤：
(1)从哺乳动物的脂肪组织、骨髓组织、皮肤组织中分别分离提纯出脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤间充质干细胞；
本实施例以实验室的哺乳动物为实验对象。
从哺乳动物的骨髓组织中分离提纯出脂肪间充质干细胞
将实验动物麻醉后取腹股沟皮下脂肪，用酒精浸泡皮下脂肪3min，去除皮下脂肪的毛细血管，然后用PBS清洗3遍，再把脂肪块剪碎，成为0.5-1mm3的碎粒，碎粒放入培养皿中加入I型胶原酶，全面浸泡脂肪碎粒，在37℃的温度环境消化60min，消化后取出放入离心管，离心条件为100g离心10min，去掉上层脂肪和中层液体，留下底部沉淀物。沉淀物加入10mL完全培养基，摇匀再离心，离心条件为每100g离心10min，去上清后再加入完全培养基摇匀，得到细胞悬液；
细胞悬液移入培养容器，放入培养箱，培养条件为CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃；24小时后观察细胞情况，待有长梭型细胞贴壁融合度达到20％-30％的时候，进行清洗换液，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次；待细胞融合度达到70％～80％时收集进行传代；
按密度8000-10000个/cm2传代培养，待细胞融合度达到80％-90％时收集得到第一代脂肪间充质干细胞。
从哺乳动物的骨髓组织中分离提纯出间骨髓充质干细胞的方法为：
将实验动物麻醉后取骨髓，放入培养容器中，取1/3量的完全培养基汲取，混合均匀后移入培养容器，放入培养箱预培养30min，再加入2/3量的完全培养基，放入培养箱，培养的条件为，CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃；每天观察细胞情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到70％～80％时收集进行传代；
按8000-10000个/cm2传代培养，待细胞铺满培养容器的80％-90％时收集得到第一代骨髓间充质干细胞。
从哺乳动物的皮肤组织中分离提纯皮肤出间充质干细胞的方法为：
取哺乳动物的皮肤，把皮肤用酒精浸泡3min，用含1％双抗的PBS清洗3-5遍；将皮肤剪成1cm长的皮肤碎段，用含1％双抗的PBS清洗3遍，洗净血细胞，取出皮肤碎段均匀平铺于培养容器中，加入1/3量的完全培养基，放入培养箱，培养的条件为，CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃；24小时后加入2/3量的完全培养基，7天后观察细胞情况，待有细胞爬出融合度达到20％-30％时候清洗换液，每3天清洗换液一次；待细胞融合度达到70％～80％时收集进行传代，按8000-10000个/cm2传代培养，待细胞铺满80％-90％时收集得到第一代皮肤间充质干细胞。
将上面的第一代的脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤间充质干细胞按1～2∶2～3∶1～2的比例混合，组成第一代混合细胞；
(2)将第一代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第二代混合细胞；
所述血清按照以下方法获得，将皮肤血放入离心管于4-8℃的环境中静置3小时后离心，取淡黄色上清液于4℃的条件保存备用。
(2)将第二代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第三代混合细胞；
(3)将第三代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第四代混合细胞，收集细胞的同时收集培养第四代上清液，将第四代上清液通过0.22μm过滤，并置于4℃的温度环境中保存备用；
(5)将第四代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第五代混合细胞，并将第五代混合细胞以1×108个/mL收集冻存，收集细胞的同时收集培养第五代上清液，将第五代上清液通过0.22μm过滤，并置于4℃的温度环境中保存备用；
(6)将第五代混合细胞复苏，加完全培养基制成细胞悬液，细胞浓度调整为2～5×107个/mL，将细胞悬液置于超声破碎容器中，放入0℃低温槽中进行超声破碎，超声破碎的条件为，超声功率在300w以下，破碎时每次超声时间不超过3s，每次超声时间间隔不低于8s，超声次数不超过60次；超声破碎细胞后通过0.22μm过滤，去掉细胞碎片和未破碎的细胞，得到干细胞裂解因子，将干细胞裂解因子、第四代上清液、第五代上清液液按1∶1∶1混合，将混合液回温至常温，用碳酸氢钠调节PH值至7.5，再通过0.22μm过滤得到间充质干细胞裂解液，并置于4℃的温度环境中保存。
所述的完全培养基为用于间充质干细胞培养的无血清培养基；所述血清按照以下方法获得，将皮肤血放入离心管于4-8℃的环境中静置3小时后离心，取淡黄色上清液于4℃的条件保存备用。
步骤(6)中的超声破碎的条件为，超声功率在300w以下，破碎时每次超声时间不超过3s，每次超声时间间隔不低于8s，超声次数不超过60次；
通过以上方法进行药物配比：
实施例1
一种用于湿疹治疗的外用药物，每10ml中包括以下物质成分：
实施例2
一种用于湿疹治疗的外用药物，每10ml中包括以下物质成分：
实施例3
一种用于湿疹治疗的外用药物，每10ml中包括以下物质成分：
为进一步验证本发明提供的复合物的治理效果，通过以下实验进行具体说明。
建立二硝基氯苯致豚鼠过敏性接触性皮炎模型、磷酸组胺致豚鼠足瘙痒模型和接触性湿疹模型，比较不同提取物的抗炎、止痒作用。给药剂量采用临床一日使用总量，按体表面积折算人和动物的等效剂量。试验给药期间皆记录受试动物体质量，且随体质量变化增加给药剂量。
1、抗过敏性接触性皮炎试验
取健康白色豚鼠，在豚鼠背部脱毛区二硝基氯苯进行激发直至出现红肿，类似皮炎症状。致敏后1周，随机分为四组，每组12只，雌雄各半，包括空白对照组，使用生理盐水擦拭，其余三组分别使用实施例所得的药剂；连续给药14天。
在末次给药后2小时，处死豚鼠，用内径打孔器取下同一部位的皮损皮肤，用游标卡尺测量皮肤厚度，同时称取皮片质量。
结果如表1所示。与对比例相比，各实验组均有一定程度的减少皮肤厚度和皮肤质量作用，对DNCB诱发豚鼠过敏性接触性皮炎有一定的防治作用。
表1不同给药组对过敏性接触性皮炎的影响(x±s)
| 组编号 | 皮肤厚度(mm) | 皮肤质量(毫克) |
| 实施例1 | 1.75±0.45 | 402±24.85 |
| 实施例2 | 1.38±0.34 | 389±31.87 |
| 实施例3 | 1.54±0.37 | 362±27.34 |
| 对比例 | 2.54±0.46 | 456±34.27 |
2、对磷酸组胺致豚鼠足瘙痒阈的影响
取白色豚鼠，分组和治疗同上，第10天给药后30分钟，在豚鼠右后肢足背擦伤处，依次滴加不同浓度磷酸组胺，每只0.05ml，直至出现豚鼠舔右后足时所给予的磷酸组胺总量为致痒阈，记录此总量。
结果如表2所示。与对比例相比，各实验组均有一定程度的提高磷酸组胺致痒阈作用，止痒效果更好。
表2不同给药组对磷酸组胺致痒阈的影响(x±s)
| 组编号 | 导致痒阈值(微克) |
| 实施例1 | 387.7±154.7 |
| 实施例2 | 408.4±245.6 |
| 实施例3 | 412.7±127.8 |
| 对比例 | 121.4±72.9 |
3、对接触性湿疹模型的防治
取白色豚鼠，在豚鼠背部脱毛区二硝基氯苯致敏，致敏2周后，在豚鼠右耳内侧二硝基氯苯致敏，连续激发4周。第3次激发当日，按照上述同样分组和给药，连续给药24天。在末次给药后2小时，处死豚鼠，取下右耳，用打孔器在相同部位取下一耳片，称定重量，用千分卡尺单盲法测定耳片厚度；每耳片处理后切片，用苏木精-伊红染色，光镜下观察组织学改变和炎性细胞数量。
与对比例相比，各实验组均有一定程度的减少耳肿胀度和耳片质量作用，对DNCB诱发接触性湿疹模型有一定的防治作用。
表3不同给药组对接触性湿疹模型的影响(x±s)
如表4所示，与对比例相比，各实验组均能一定程度的减少炎性细胞数量，抑制炎性反应。
表4不同给药组组对接触性湿疹模型炎性细胞计数的影响(x±s)
| 组编号 | 炎细胞计数 |
| 实施例1 | 181.45±73.51 |
| 实施例2 | 214.32±43.78 |
| 实施例3 | 194.78±53.94 |
| 对比例 | 347.51±34.76 |
以上仅表达了本发明的一种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种外用药物在制备治疗湿疹产品中的应用，其特征在于，每10ml外用药物中物质成分为：
间充质干细胞裂解液 5-10×106个细胞的裂解成分；
胸腺素beta 4 0.1-1.5μg；
转化生长因子-β 0.05-1.0μg；
溶媒 补足至10ml；
所述的间充质干细胞裂解液的制备方法，包括以下步骤：
(1)从哺乳动物的脂肪组织、骨髓组织、皮肤组织中分别分离提纯出脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤间充质干细胞；将脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、皮肤间充质干细胞按1～2∶2～3∶1～2的比例混合，组成第一代混合细胞；
(2)将第一代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第二代混合细胞；
(2)将第二代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第三代混合细胞；
(3)将第三代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第四代混合细胞，收集细胞的同时收集培养第四代上清液，将第四代上清液通过0.22μm过滤，并置于4℃的温度环境中保存备用；
(5)将第四代混合细胞以密度为10000-12000个/cm2接种到培养容器中，加入完全培养基，再按完全培养基体积加入0.1％的血清，摇匀后放入培养箱，在CO2浓度为5％、湿度为90％、温度为37℃的条件下培养，每天观察细胞生长情况，每3天清洗换液一次，待细胞融合度达到80％-90％时收集细胞，得到第五代混合细胞，并将第五代混合细胞以1×108个/mL收集冻存，收集细胞的同时收集培养第五代上清液，将第五代上清液通过0.22μm过滤，并置于4℃的温度环境中保存备用；
(6)将第五代混合细胞复苏，加完全培养基制成细胞悬液，细胞浓度调整为2～5×107个/mL，将细胞悬液置于超声破碎容器中，放入0℃低温槽中进行超声破碎，超声破碎细胞后通过0.22μm过滤，去掉细胞碎片和未破碎的细胞，得到干细胞裂解因子，将干细胞裂解因子、第四代上清液、第五代上清液按1∶1∶1混合，将混合液回温至常温，用碳酸氢钠调节PH值至7.5，再通过0.22μm过滤得到间充质干细胞裂解液，并置于4℃的温度环境中保存；所述溶媒为生理盐水、复方电解质注射液或葡萄糖注射液中的一种；所述的完全培养基为用于间充质干细胞培养的无血清培养基；所述血清按照以下方法获得，将皮肤血放入离心管于4-8℃的环境中静置3小时后离心，取淡黄色上清液于4℃的条件保存备用；
其中，所述步骤(6)中的超声破碎的条件为，超声功率在300w以下，破碎时每次超声时间不超过3s，每次超声时间间隔不低于8s，超声次数不超过60次。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，外用药物的制备方法包括以下步骤：将间充质干细胞裂解液用溶媒重悬后形成细胞悬液，在细胞悬液中再依次加入胸腺素beta 4和转化生长因子-β，混合均匀。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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