CN110420253A - 一种枇杷花滴丸及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种枇杷花滴丸及其制备工艺,特别涉及于中药制剂技术领域。通过本发明制备枇杷花滴丸,不仅能明显改善枇杷花的有效成分的体外溶出和生物利用度,而且滴丸剂体积小,对于患者携带、口服更加方便,生产工艺简单,可以解决在临床应用中存在的不足,另外,本发明制备的枇杷花滴丸中含有枇杷花醇提物,枇杷花醇提物可通过降低BALF中蛋白含量,抑制肺组织MPO的释放,进而降低肺微血管通透性,减轻肺组织损伤程度,对烟雾吸入性损伤的大鼠肺起到保护作用,进一步完善枇杷花制剂的研究内容,具有广阔的开发价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明属于中药制剂技术领域,具体是一种枇杷花滴丸及其制备工艺。
背景技术
枇杷花,作为中药枇杷的新药用部位,从古至今人们常用作于润肺止咳平喘,有着悠久的药用历史。在《本草纲目》中明确记载:“枇杷花、辛夷等分,研末,酒服二钱,可治头风,鼻涕清流。”在《重庆草药》中记载:“治枯痨咳嗽,痰中带黑血。”在《恩施中草药手册》又记载:“枇杷花9-15g蜜炒可治咳嗽气喘。”近些年以来,我国枇杷的产量越来越高,而枇杷花的生长量非常大,每株花朵数量约为70-110朵,最多的可以超过260朵。可是在具体生产时,能够发育形成枇杷的花朵数在总花朵数中的占比只有5%-10%,所以种植户们往往会以疏花护果的方式来保留大量的养分以便获得大果实枇杷,满足市场需求,此举就造成每株约有60%~80%的枇杷花被大量浪费。为充分利用这一资源、解决农废产品问题,不少科研人员开始关注枇杷花的价值。在随着研究的深入进展,现代医学发现枇杷花中含有黄酮、三萜皂苷和多糖等多种生物活性成分,具有抗炎、镇咳、祛痰、抗菌、护肝、抗肿瘤等活性。有研究报道,从抑菌方面来看,和革兰氏阴性菌进行对比,枇杷花的提取物抑制革兰氏阳性菌以及真菌的效果更明显,同时,提取枇杷花溶剂的极性不同,则产生的抑菌能力也不同。郑莹莹等人曾报道,枇杷花水提液高剂量不仅具备很好的抗炎作用,同时还具备较好的止咳、镇痰作用,同时高剂量醇提液具备较为显著的抑制小鼠耳肿胀的作用以及较好的祛痰作用。周春华等人通过各种抗氧化检测体系,对枇杷花是否具备抗氧化的能力进行验证,结果表明,枇杷花的抗氧化能力很强。在对药理的作用进行研究的过程中发现利用其抑菌抗炎作用可以消除呼吸道内的炎症,减少咳嗽次数,符合传统中医对枇杷花功效的描述和应用。
因着这些较高的医学价值,最近几年以来,和枇杷花有关的发明专利越来越多,枇杷花的保健价值以及药用价值得到了越来越广泛的认可和应用。其中主要的专利包括以下几个:赵大洲等的枇杷花总皂苷及其制备的方法以及应用;张宏等的枇杷花提取物(主要成分为黄酮类)的制备方法,在控制其质量时主要通过指纹图谱来进行,同时发现了枇杷花提取物对慢性咽炎还有新的治疗作用。相对来说,关于枇杷花的专利主要体现在枇杷花的保健食品开发方面,例如:张太顺开发的枇杷花酒的制备方法;林永高、胡章琼等人开发的枇杷花茶的制作方法;林永金开发的塘栖枇杷花露,利用枇杷花所开发的保健食品的主要功效为治疗咳嗽、头风、鼻流清涕以及多痰等作用,同时还具备抗衰老以及消除脑疲劳的效果。吴青平、王小桔发明的一种枇杷花蒸蜜及其制作方法,具有传统枇杷花蒸蜜的解表润喉止咳的功效。李业清开发的润欧清肺枇杷花润喉糖,能够有效缓解咽喉肿痛、咽喉干涩、痛痒干咳、声音嘶哑等症状。但在临床应用方面,对枇杷花药物的开发以及利用还是有待进一步深入的。对中药新药的研究开发而言,传统的用药经验具备非常重要的意义,对临床应用的有效性以及安全性会造成直接或者间接的影响。但是,由于传统用药经验存在处方药味及药量的可变性以及不全面性,因此传统用药药方里的一些信息可能会被消弱。
中药滴丸剂是在中药丸剂基础上发展的一种新剂型,具有生物利用度高、速效、高效、制备简单等优势。本发明旨在提供一种枇杷花滴丸及其制备工艺,不仅能明显改善枇杷花的有效成分的体外溶出和生物利用度,而且因着滴丸剂体积小,对于患者携带、口服更加方便,生产工艺简单等优点,可以解决在临床应用中存在的不足,进一步完善枇杷花制剂的研究内容,也为其他难溶性药物的制剂研究提供了一定的参考意义,具有广阔的开发价值和应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种枇杷花滴丸及其制备工艺。
为实现上述目的,本发明采用如下的技术方案:
一种枇杷花滴丸,其包括枇杷花醇提物、基质,所述枇杷花醇提物与所述基质的比例为1:3~5,所述基质为亲水性基质。
优选地,其包括枇杷花醇提物、PEG4000,所述枇杷花醇提物与所述PEG4000 的比例为1:5。
一种枇杷花滴丸的制备工艺,包括以下步骤:
称取枇杷花醇提物于容器中,与基质按规定比例混合,置恒温水浴锅上加热,充分搅拌熔融后,倒入滴丸机中进行滴制,成型后滤出小丸,用滤纸吸去表面的冷却剂,室温下自然晾干,即得枇杷花滴丸。
优选地,滴丸机的滴制过程中,滴液的速度为60滴·min-1,滴液的间距为 12cm,料液的温度为70℃,采用二甲基硅油作为冷凝剂,二甲基硅油的相对密度为0.963,冷凝的温度为10℃,滴口的内径为2.5mm,滴口的外径为3mm。
一种枇杷花醇提物的制备方法,包括以下步骤:
(1)枇杷花醇提物的提取
将枇杷花置于烘箱干燥后破壁粉碎成微米级细粉备用;用乙醇作为提取溶剂,枇杷花粉末与20%-95%的乙醇的比例为0.5~1.5:10~30(g:ml),常温浸泡0.5~3h后置于40~95℃水浴锅中,回流0.5~3h;回流完毕后,置于离心机中离心3-7min,取上清液减压过滤,得到第一次滤液;滤渣经上述步骤,重复操作1次后得到第二次滤液;
(2)枇杷花醇提物的精制
将第一、二滤液进行合并,合并后的滤液经旋转蒸发仪制得浓缩液浓缩成流浸膏,将流浸膏继续蒸发成稠浸膏;将稠浸膏于-90~-75℃冷冻后,置于真空冷冻干燥机中冻干成干燥疏松块状物;刮下枇杷花水取物块状物,碾成细粉,制得枇杷花醇提物。
优选地,所述枇杷花醇提物中黄酮含量为50%-60%,皂苷含量为20%-30%,多酚含量为18-28%。
优选地,上述步骤(1)中的离心机的转速为4000-6000r/min,乙醇的浓度为95%。
优选地,上述步骤(2)中旋转蒸发仪的转速为50~80r/min,温度为40~75℃,真空冷冻干燥机的干燥温度为-75~-30℃,压力为5~25pa。
优选地,所述制备方法制得的枇杷花醇提物在制备预防和治疗烟雾吸入性肺损伤的疾病的药物中的应用。
本发明的优点在于:通过本发明制备枇杷花滴丸,不仅能明显改善枇杷花的有效成分的体外溶出和生物利用度,而且滴丸剂体积小,对于患者携带、口服更加方便,生产工艺简单,可以解决在临床应用中存在的不足,另外,本发明制备的枇杷花滴丸中含有枇杷花醇提物,枇杷花醇提物可通过降低BALF中蛋白含量,抑制肺组织MPO的释放,进而降低肺微血管通透性,减轻肺组织损伤程度,对烟雾吸入性损伤的大鼠肺起到保护作用。进一步完善枇杷花制剂的研究内容,也为其他难溶性药物的制剂研究提供了一定的参考意义,具有广阔的开发价值和应用前景。
附图说明
图1为芦丁标准曲线图;
图2为熊果酸标准曲线图;
图3为D-(+)-葡萄糖标准曲线图;
图4为各组大鼠肺组织W/D比值比较图;
图5为各组大鼠BALF中总蛋白含量比较图。
图6为各组大鼠肺组织MPO活性比较图。
图7为肺组织病理学观察图(HE×200),其中:Ⅰ(C组):Ⅱ(S组):Ⅲ(D组)。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面将结合本发明实施例中对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例
1.1实验材料
1.1.1枇杷花
实验对象枇杷花由当地果农采摘、筛检、干燥后所得蔷薇科植物枇杷的干燥花蕾和花序。
1.2实验步骤
1.2.1枇杷花醇提物的制备
干燥枇杷原花经研磨成微米级细粉,取枇杷花粉末1000g,用20倍量95%乙醇常温浸泡1h,55℃超声提取30min;分次离心(5000r/min,5min),取上清液减压过滤,滤渣经上述步骤重复提取1次,合并滤液经旋转蒸发(55℃, 60~70r/min)得浓缩液;浓缩液经55℃水浴蒸发获得浸膏;浸膏移置真空冷冻干燥机中冻干,真空冷冻干燥机的干燥温度为-75~-30℃,压力为5~25pa,得枇杷花醇提物。给药剂量以相当于原药材质量计算。
1.2.2滴丸制备工艺
将枇杷花醇提物粉末研细,过100目筛,与基质按规定比例混合,置恒温水浴锅上加热,充分搅拌熔融后,倒入滴丸机中,设置滴丸机的滴液的速度为 60滴·min-1,滴液的间距为12cm,料液的温度为70℃,采用二甲基硅油作为冷凝剂,二甲基硅油的相对密度为0.963,冷凝的温度为10℃,滴口的内径为 2.5mm,滴口的外径为3mm。在设置好的装置参数条件下进行滴制,成型后滤出小丸,用滤纸吸去表面的冷却剂,室温下自然晾干,即得滴丸样品。
1.2.3考核制备综合评分的计算
采用外观质量评分、丸重差异变异系数和溶散时限的综合评分作为考核指标。
1.2.3.1外观质量评分
将滴丸的外观质量由优到差分别记分,将各主观指标评分后加和作为滴丸的外观质量评分。圆整度评分依据测量的计算结果:取20粒滴丸,分别测量每粒的最短径和最长径,通过公式:滴丸圆整度=最短径/最长径×100%计算。其余评分标准见表1-3。
1.2.3.2丸重差异测定方法
按照《中国药典》2015年版规定方法,取供试品20丸,精密称定总重量,求得平均丸重后,再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较,超出重量差异限度的不得多于2丸,并不得有1丸超出限度1倍,同时计算丸重差异变异系数。
1.2.3.3溶散时限测定方法
按照《中国药典》2015年版规定的,采用崩解仪,不锈钢丝网的筛孔内径为0.42mm,取供试品6粒,不加挡板检查,记录每粒的溶散时间,应在30min 内全部溶散。
1.2.3.4综合评分
外观质量评分越低越好,权重系数定为0.3;丸重差异变异系数越小越好,权重系数定为0.4;溶散时限越小越好,权重系数定为0.3。则综合评分=外观质量评分/最大外观质量评分×30+最小丸重差异变异系数/丸重差异变异系数× 40+最小溶散时间/溶散时间×30,总分100分。
1.2.4枇杷花滴丸制备工艺单因素考察
1.2.4.1基质选择
目前药典记载常用的水溶性基质有聚乙二醇类(如聚乙二醇6000、聚乙二醇4000等)、泊洛沙姆、硬脂酸聚羟氧(40)酯、明胶等,脂溶性基质有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油等。聚乙二醇(PEG)类聚合物是目前较为理想及常用的滴丸剂的基质。它的优点在于化学稳定性好,无生理作用,无毒,无刺激性,并且具有良好的水溶性。
本研究将考察PEG4000和PEG6000对滴丸成型的影响,确定基质。
1.2.4.2药物与基质配比
对于滴丸而言,增加基质的比例有助于药物的分散,但从服用剂量考虑,减少基质的比例可提高滴丸中药物的载药量,减少服用量。本研究基于上述两点,着重考察药物与基质比例为1:3、1:4、1:5。
1.2.5枇杷花滴丸制备工艺正交试验设计
根据单因素试验考察结果,进而采用三因素三水平正交试验法以滴速、滴距、和料液温度为考察因素,每个因素选定3个水平,进一步优化滴丸的制备工艺。以滴丸的外观质量(如硬度、圆整度、拖尾、黏连)、丸重变异系数和溶散时限的综合评分为考察指标,评价滴丸质量。
1.2.5.1考察的因素和水平
因素水平表见表1-4,其中A:滴速;B:滴距;C:料液温度。
表1-4因素水平表
1.2.5.2正交试验设计
根据确定的因素水平选用三因素三水平正交表安排试验,其他滴制条件按单因素试验结果确定,具体见表1-5。
注:固定其他滴制条件(冷凝剂为二甲基硅油,冷却温度10℃,滴口内外径2.5/3mm)
1.2.5.3验证试验
按最佳成型工艺重复制备3批滴丸,测定各指标并计算综合评分。
1.3结果
1.3.1枇杷花滴丸制备工艺单因素试验
1.3.1.1基质选择
在预实验中,初步的对PEG4000和PEG6000进行滴制试验,实验结果表明:和PEG6000相比,PEG4000具备较高的硬度、较低的粘度、较好的外观、易成型以及易熔融等特点,同时因为滴头口径较小,粘度高的PEG6000易堵塞滴头,无法成型,故确定PEG4000作为基质进行后续试验。
1.3.2.2药物与基质配比
把药物和PEG4000分别以比例1:3、1:4、1:5进行混合,对其进行加热熔化以及混匀之后,根据下面的条件进行制备:滴速30滴·min-1,,滴距为10cm,料液温度为80℃,冷凝温度为10℃。评价指标优选比例主要为料液粘稠度、滴丸外观质量以及滴制难易程度。详见下表1-6。
通过表1-6药物与基质比例考察结果可以明显看出,在药物与基质比例为1: 5的时候,滴制的难易程度较为容易,圆球形,外观良好,料液粘稠度较适中。对药物与基质比例为1:4和1:5时滴丸的丸重变异系数进行研究分析后得出,当比例为1:4时,RSD丸重=7.83%,当比例为1:5时,RSD丸重=3.11%。所以,可以得到结论,当药物与基质的比例为1:5时,其考察结果最佳。
1.3.2枇杷花滴丸制备工艺正交试验结果
根据确定的因素水平选用三因素三水平正交表安排试验,其他滴制条件按单
因素试验结果确定,具体结果见表1-7,方差分析见表1-8。
注:固定其他滴制条件(冷凝剂为二甲基硅油,冷却温度10℃,滴口内外径2.5/3mm)
直观分析结果表明,各因素对试验结果的影响程度分别为A>C>B,即滴速为主要影响因素,其次分别为料液温度、滴距。方差分析结果表明,各因素对试验结果的影响程度分别为A>C>B,A因素对试验结果在统计学上有显著性影响(P<0.05),其中A3优于A1和A2;B、C两因素对试验结果在统计学上无影响(P>0.1),综合直观分析结果和单因素选择B3、C1,故滴丸最佳制备工艺为A3B3C1,即滴速为60滴·min-1,滴距为12cm,料液温度为70℃。
1.3.3验证实验
制备工艺的最佳条件为:滴速为60滴·min-1,滴距为12cm,料液温度为 70℃,冷凝剂为二甲基硅油共3。根据《中国药典》2015年的检查要求,评价其外观、RSD丸重以及溶散时限,试验结果如下表1-9所示。
1.4讨论
试验中发现影响滴丸成型的主要因素为基质的选择、药物与基质的比例、滴速。在基质选择试验中,和PEG6000相比,PEG4000具备较高的硬度、较低的粘度、较好的外观、易成型以及易熔融等特点,因此基质选择为PEG4000。通过药物与基质单因素试验可以明显发现,药物与基质的比例不同时,会影响到滴丸的成型,如果药物与基质比例为1:3,则滴制滴丸是非常困难的,如果药物和基质比例分别为1:4或者1:5时,则滴丸的成型比较好。通过对这两个比例制得的丸重差异变异系数进行对比发现,1:5比例的滴丸变异系数更小,综合比较选择1:5进行后续的正交试验。滴丸时可选用二甲基硅油或者液状石蜡作为冷凝液,二甲基硅油的相对密度为0.963,液状石蜡相对密度为0.86~0.89,滴丸在二甲基硅油中沉降更慢,利于滴丸形成。通过单因素以及正交试验结果可以明显看出,滴速的大小会严重影响到滴丸的成型,最终试验发现,滴速为60滴·min-1时滴丸成型最好。
1.5小结
本次实验采用的是单因素考察加上正交试验法,考察对滴丸成型产生影响的各项因素。最后将最佳的制成工艺条件确定如下:采用的是PEG4000作为基质,药物与基质的配比比例为1:5,滴液的速度为60min-1,滴液的间距为12cm,温度为70℃,采用二甲基硅油作为冷凝剂,冷凝的温度为10℃,采用这样的工艺进行了验证试验,并重复制备了三批次,最终的结果显示,这三批次的滴丸,在外观方面都呈现圆整光滑的状态,并未出现拖尾和黏连的情况,硬度较好,药丸之间重量变异系数都在5%以下,溶散时间都在15min以下,满足《中国药典》2015年版在丸剂项目的对于滴丸的要求。这就说明了该制备工艺具有较好的稳定性。
2.枇杷花滴丸质量控制研究
2.1实验材料
2.1.1主要仪器
SARTORIUS-CPA225D精密电子天平、KQ-500E型超声波清洗器、HH-2 数显恒温水浴锅、电热恒温干燥箱、IMS-85全自动雪花制冰机、UV-2600紫外可见分光光度计。
2.1.2试药
枇杷花滴丸、无水乙醇(分析纯)、亚硝酸钠(分析纯)、九水合硝酸铝(分析纯)、氢氧化钠(分析纯)、香草醛(分析纯)、冰乙酸(分析纯)、高氯酸(分析纯)、无水碳酸钠(分析纯)、苯酚(分析纯)、硫酸(分析纯)、芦丁/Rutin标准品、熊果酸/Ursolicacid标准品、没食子酸/Gallicacid标准品、(+)-无水葡萄糖 /D-(+)-Glucose标准品、FoLin-CiocaLteu试剂。
2.2方法
2.2.1性状
根据产品外观性状进行描述。
2.2.2检查
2.2.2.1丸重差异检查
按照《中国药典》2015年版丸剂通则0108项下检查。取供试品20丸,精密称定总重量,求得平均丸重后,再分别精密称定每丸的重量。每丸重量与平均丸重相比较,按下表中的规定,超出重量差异限度的不得多于2丸,并不得有1丸超出限度1倍。
标识丸重或平均丸重 | 重量差异限度 |
0.03g及0.03g以下 | ±15% |
0.03g以上至0.1g | ±12% |
0.1g以上至0.3g | ±10% |
0.3g以上 | ±7.5% |
2.2.2.2溶散时限检查
按照《中国药典》2015年版丸剂通则0108项下检查。将不锈钢丝网的筛孔内径为0.42mm的吊篮,通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上,浸入1000mL 烧杯中,并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm,烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取供试品6粒,按上述方法不加挡板检查,记录溶散时间,应在30分钟内全部溶散。
2.2.3含量测定
精密称取滴丸粉末180mg,以50%乙醇为溶剂,定容至10mL容量瓶中,超声混匀,过滤,取续滤液1mL,用50%乙醇定容至10mL容量瓶中,配成浓度为1.8mg/mL的样品液,以备使用。
2.2.3.1总黄酮的含量测定方法
总黄酮的含量测定使用NaNO2-Al(NO3)3-NaOH比色法。精密称取芦丁标准品2.50mg,用50%乙醇超声溶解并定容至25mL,配成浓度为100μg/mL的芦丁标准品溶液。精密移取1、2、3、4、5mL于10mL容量瓶中,分别加5%亚硝酸钠溶液0.3mL,摇匀,静置6min。加10%硝酸铝溶液0.3mL,摇匀,静置6min。加4%氢氧化钠溶液4mL,用50%乙醇定容,得到芦丁标准液梯度浓度显色溶液。以不加标准品同法制备进行空白对照。将上述芦丁标准品浓度梯度显色溶液在 510nm处测定吸光度值,以芦丁浓度为横坐标,吸光度值为纵坐标,绘制芦丁标准曲线。样品中总黄酮含量测定:量取样品溶液2mL,同法进行显色反应,根据标准曲线回归方程计算枇杷花滴丸总黄酮含量。
2.2.3.2总三萜皂苷物质含量测定方法
总三萜皂苷的含量测定使用香草醛-乙酸-高氯酸比色法。精密称取熊果酸标准品1.00mg,以50%乙醇超声溶解并定容至10mL,配成浓度为100μg/mL的熊果酸标准品溶液。精密移取0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mL于试管中,置于60℃真空干燥箱除去溶剂,分别加5%香草醛-乙酸溶液0.3mL,加高氯酸0.3mL,摇匀, 60℃水浴30min,冰水浴冷却,加乙酸5mL,摇匀,静置15min,得到熊果酸标准品浓度梯度显色溶液。以不加标准品同法制备进行空白对照。将上述熊果酸标准液梯度浓度显色溶液在545nm处测定吸光度值,以熊果酸标准液移取体积为横坐标,吸光度值为纵坐标,绘制熊果酸标准曲线。样品中总三萜皂苷含量测定:量取样品溶液1mL,同法进行显色反应,根据标准曲线回归方程计算枇杷花滴丸总三萜皂苷含量。
2.2.3.3多糖物质的含量测定方法
多糖的含量测定使用苯酚-硫酸法。具体步骤如下,葡萄糖标准曲线的绘制:以葡萄糖为标准品,精密量取葡萄糖溶液,加水配成浓度为100μg/mL的标准品溶液。精密移取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6mL于试管中,加水至1mL,加5%苯酚溶液1mL,加98%浓硫酸5mL,混匀,40℃水浴30min,冷水浴冷却,得到葡萄糖标准品浓度梯度显色溶液。以不加标准品同法制备进行空白对照。将上述葡萄糖标准液梯度浓度显色溶液在489nm处测定吸光度值,以葡萄糖标准液移取体积为横坐标,吸光度值为纵坐标,绘制葡萄糖标准曲线。样品中多糖含量测定:量取样品溶液0.5mL,同法进行显色反应,根据标准曲线回归方程计算枇杷花滴丸多糖含量。
2.3结果
2.3.1性状
呈现棕黑色,大小、色泽均匀,圆整光滑,无黏连现象。
2.3.2检查
2.3.2.1丸重差异检查
滴丸重量差异的检查依据是《中国药典》2015年版丸剂通则0108项,最后的结果为:枇杷花滴丸的丸重平均值为30mg,三个批次药丸重量的差异百分比分别为2.60%、3.02%和2.75%。都处在重量差异15%的限度范围内,完全符合药典的要求。
2.3.2.2溶散时限检查
滴丸溶散时限的检查依据是《中国药典》2015年版丸剂通则0108项,三个批次枇杷花滴丸溶散时间分别为13.15、13.85、13.58min,均小于30min,符合药典规定。
2.3.3含量测定
2.3.3.1总黄酮含量
(1)标准曲线及线性范围
将芦丁标准品的浓度设定为横坐标,吸光度设定为纵坐标,最后得出的标准曲线回归方程为Y=0.0142X-0.0012(r2=0.9938),结果显示,枇杷花总黄酮的浓度位于9.84-49.20μg/ml范围内,呈现出很好的线性关系。具体结果见附图1。
(2)同法操作测定滴丸样品的总黄酮含量,根据芦丁的标准曲线回归方程,求得枇杷花滴丸中总黄酮平均含量为5.35%,折合成每丸含总黄酮1.6mg。
2.3.3.2总三萜皂苷含量
(1)标准曲线及线性范围
将熊果酸标准品的浓度设定为横坐标,吸光度设定为纵坐标,最后得出的标准曲线回归方程为Y=0.0112X-0.1526(r2=0.9960),结果显示,枇杷花总三萜皂苷的浓度在7.31-14.60μg/ml范围内,呈现出很好的线性关系。具体结果见附图2。
(2)同法操作测定滴丸样品的总三萜皂苷含量,根据熊果酸的标准曲线回归方程,求得枇杷花滴丸中总三萜皂苷平均含量为10.17%,折合成每丸含总三萜皂苷3.1mg。
2.3.3.3多糖含量
(1)标准曲线及线性范围
将D-(+)-葡萄糖标准品的浓度设定为横坐标,吸光度设定为纵坐标,最后得出的标准曲线回归方程为Y=0.1099X-0.0177(r2=0.9982),结果显示,枇杷花多糖的浓度在1.59-9.53μg/ml范围内,呈现出很好的线性关系。具体结果见附图3。
(2)同法操作测定滴丸样品的多糖含量,根据D-(+)-葡萄糖的标准曲线回归方程,求得枇杷花滴丸多糖平均含量为2.46%,折合成每丸含多糖0.7mg。
2.4讨论
2.4.1溶散时限
在做溶散时限测定时,1000mL的蒸馏水必须经过滤脱气处理,因为水中溶解氧的存在会影响热运动,影响滴丸的崩解溶出。
2.4.2四种活性成分
采用紫外分光光度法测定枇杷花滴丸的含量具有简便、快速、准确、重现性好等优点,可用于枇杷花制剂含量的快速测定。但是当天测得的标准曲线必须在当天的同一时段使用,因为存在着温度、湿度等外界条件干扰。
供试品溶液的配备:供试品溶液的配备需经过过滤处理,利用菊花形滤纸滤去溶液中的不溶性杂质,以减少其对吸光度测定的影响。最终根据含量测定的结果可以发现枇杷花滴丸中三萜皂苷的含量最高,达到10%以上,黄酮含量其次,有5%以上,多糖的含量最低,仅2%~3%,可能与制剂过程和显色剂反应时间有关。
2.5小结
本研究对枇杷花滴丸的质量标准进行了考察,按照药典要求对滴丸的性状、重量差异、溶散时限进行了考察,测定了样品滴丸中总黄酮、总三萜皂苷、多酚、多糖含量,结果每丸含总黄酮1.6mg,总三萜皂苷3.1mg,多糖0.7mg。本标准基本可以控制枇杷花滴丸的质量。
药理实验:枇杷花醇提物对烟雾吸入性损伤保护的实验研究
1、材料和方法
1.1实验材料
1.1.1枇杷花
实验对象枇杷花由当地果农采摘、筛检、干燥后所得蔷薇科植物枇杷的干燥花蕾和花序。
1.1.1实验动物
成年清洁级雄性Wistar大鼠(福建医科大学动物中心提供)18只,体重 200~220g,给予充分的标准饲料、水及自然光,适应实验环境一周后用于实验,实验前禁食12h。
1.1.2发烟材料
本实验采用民用黑火药作为发烟材料,依据民用黑火药国家标准 GB18450-2001,硝酸钾、碳粉、硫粉研磨成粉后按75:15:10的比例混匀,经 100目筛孔过筛后于37℃烘干箱中烘干24h,于避光广口塑料瓶中密闭保存备用。
1.1.3主要仪器
WFM-5L型振动磨、YP5002电子天平、SARTORIUS-CPA225D精密电子天平、水浴锅、KQ-500E型超声波清洗器、低速大容量多管离心机、RE-2000A旋转蒸发器、DLSB-5L/20低温冷却液循环泵、SHZ-D(Ⅲ)循环水式真空泵、HH-2 数显恒温水浴锅、FD-1-50真空冷冻干燥机、无线遥控电磁加热器、WSB-5-H2高精度可送检数字温湿度计、BR-Smart-126空气质量检测仪、JY-017电动气泵、 EM-4多参数气体测定器、体重称、台式冷冻离心机、BCD-321WDSA冰箱、-80℃低温冰箱、电热恒温干燥箱、JXFSTPRP-24全自动样品快速研磨仪、酶标仪、 UV-2600紫外可见分光光度计
1.1.4主要试剂
95%乙醇、硝酸钾、碳粉、硫粉、丙二醇、无水乙醇、双蒸水、0.9%生理盐水、戊巴比妥钠、10%福尔马林固定液、冰醋酸、二喹啉甲酸(BCA)蛋白试测定试剂盒、髓过氧化物酶(MPO)测试盒、总超氧化物歧化酶(T-SOD)测试盒
1.2实验方法
1.2.1枇杷花醇提物的制备
干燥枇杷原花经研磨成微米级细粉,取枇杷花粉末1000g,用20倍量95%乙醇常温浸泡1h,55℃超声提取30min;分次离心(5000r/min,5min),取上清液减压过滤,滤渣经上述步骤重复提取1次,合并滤液经旋转蒸发(55℃,60~70r/min)得浓缩液;浓缩液经55℃水浴蒸发获得浸膏;浸膏移置真空冷冻干燥机中冻干,真空冷冻干燥机的干燥温度为-75~-30℃,压力为5~25pa,得枇杷花醇提物。给药剂量以相当于原药材质量计算。
1.2.2自制烟雾吸入性损伤大鼠肺模型装置及致伤方案
1.2.2.1自制烟雾吸入性损伤大鼠肺模型装置
60L聚乙烯储藏箱作为烟雾发生室,内有无线电磁加热器,加热器上放上铁板导热,上方罩有安全网防止火焰喷溅,在加热器旁安装气泵起到循环烟雾作用。20L聚乙烯储藏箱作为大鼠致伤室,采用EM-4多参数气体测定器检测O2、 CO、H2S的浓度,空气质量检测仪测定PM2.5,数字温湿度计检测温湿度。大鼠与各检测器之间以由铁网构成的挡板相隔,烟雾发生室与大鼠致伤室以排烟导管连接相通。两室顶盖四周塞紧保鲜膜以提高装置气密性,各电源线由侧壁小孔引出并以玻璃胶带密封。烟雾发生室的一个导烟管连有缓冲袋,防止火药燃烧的一瞬间体积急剧膨涨,保证安全。
1.2.2.2致伤方案
称量4g黑火药散放于烟雾发生室的发烟铁板上,扣上安全网罩,将2只待致伤大鼠放入致伤室,关闭装置顶盖,接通两室连接通道并密封,同时记录各检测基值。遥控开启无线电磁加热器,于火药燃尽冒烟时关闭并启动气泵。开始计时并记录2、4、6、8min各时间点的检测数值,待大鼠暴露于烟雾8min后打开箱盖,取出大鼠置于正常空气中。致伤结束后开启气泵、通风橱及时通风散去有毒气体,尽可能保证实验基值稳定。整个实验流程在通风橱中完成。
1.2.3实验动物分组及给药方案
18只Wistar雄性大鼠随机分为3组:正常对照组(C组)、吸入性损伤组(S 组),枇杷花醇提物组(D组),每组6只。C组不做致伤处理,暴露于正常空气环境中8min。S组、D组放入致伤室,暴露于烟雾中8min。致伤后30minD组灌胃给予枇杷花醇提物(12g/kg),C组、S组灌胃给予等体积溶剂。给药浓度为0.5g枇杷花醇提物浸膏溶于1ml溶剂,溶剂为丙二醇:乙醇:双蒸水(3:3: 4)。
1.2.4标本采集
所有大鼠致伤24h后经腹腔注射50mg/kg戊巴比妥钠(以10mg/ml浓度溶于生理盐水)麻醉,固定于手术台,打开腹腔,沿正中线剪断肋骨,充分暴露大鼠胸腔,分离气管,于气管分叉前方约3cm处切开小口插入无菌注射器并固定,以4℃生理盐水2.5ml灌洗左肺,重复三次,记录收集的BALF量,于4℃暂存。取下肺组织,剔净临近脏器组织,于生理盐水中漂洗,用滤纸吸干表面的生理盐水。
1.2.5W/D比重
采集右肺上叶,通过湿重除以干重可以评价肺血管通透性。吸干表面水分立即称量记录湿重,之后置于60℃烘箱干燥48小时,取出称量记录干重,可得肺组织湿干重比值。
1.2.6BALF中的总蛋白含量
收集的BALF于4℃,1000r/min离心5min,取上清液以二喹啉甲酸(BCA) 法检测蛋白含量,具体步骤按试剂盒说明书操作。
1.2.7肺组织MPO活性的测定
准确称取肺组织重量按重量(g):体积(ml)=1:9的比例加入9倍体积的 0.9%的生理盐水,制备成10%的匀浆液。按照试剂盒说明书步骤进行MPO活性测定。
1.2.8肺组织病理学检查
取右肺下叶放置于10%福尔马林固定液中,送于检验公司,采用苏木素-伊红(HE)染色后光镜下观察肺组织病理学变化。
1.2.9统计学处理
采用SPSS 17.0软件对数据进行统计处理。统计结果以均值±标准差(x± SEM)表示,组间比较釆用单因素方差分析,对照组、模型组、给药组之间进行两两比较采用配对样本T检验。P<0.05视为差异有统计学意义。
2、结果
2.1枇杷花醇提物的提取率及各主要成分含量
枇杷花的黄酮类及三萜类化合物均具有较好的止咳、抗炎作用,一般选择测定此二者含量作为枇杷花质量控制标准。本实验以枇杷花粉为原料,95%乙醇为溶剂,按料液比1:20,常温浸泡1h,55℃超声提取30min,所得枇杷花醇提物提取率可达17.08%。经测定,该枇杷花醇提物冻干浸膏中黄酮含量为56.68%,皂苷含量为22.37%,多酚含量为18.94%。由此可以看出,实验所得枇杷花醇提物中黄酮含量最高。根据文献报道,枇杷花中总黄酮含量、总酚含量与其抗氧化活性密不可分。
2.2烟雾成分及含量与温湿度监控结果
在致伤室中,4g黑火药产生的烟雾于第0min、2min、4min、6min、8min 各时间点检测到的PM2.5、O2、CO、H2S及温湿度变化,统计结果如表2.1所示。
表2.1致伤室烟雾不同时间点PM2.5、气体浓度及温湿度变化
2.3大鼠烟雾吸入性损伤后的一般表现
大鼠暴露于烟雾中刚开始出现急躁不安,挠耳拭鼻,摩擦全身等表现,约 2min后停止行动,蜷缩在连有排烟导管一侧底部,呼吸急促,精神不佳。而正常对照组呼吸平稳,表现正常,未出现呼吸困难等症状。
2.4W/D、BALF中的总蛋白含量及肺组织MPO活性测定
C组、S组、D组大鼠肺W/D两两相比差异均无统计学意义(P>0.05,见附图4)。各组大鼠BALF的回收率均值可达86.52%,采用BCA法测定的BALF 总蛋白含量及肺组织MPO活性测定数据显示,S组显著高于C组(P<0.05),给药组D组低于S组(P<0.05),有统计学意义,且与C组无显著差异(P>0.05,见附图5、见附图6)。各项指标综合统计结果如表2.2所示。
表2.2各组W/D、BALF中的总蛋白含量及肺组织MPO活性比较
注:*P<0.05vs.C组,**P<0.05vs.S组。
2.5肺组织病理学检查
大体观察可见C组大鼠肺组织呈粉红色,质地柔软、弹性好。S组大鼠肺表面颜色较正常对照组暗淡,出现点状出血梗死灶,较集中于肺右下叶。D组肺表面观呈肉红色,偶见点状出血坏死灶。经HE染色光镜下观察可见C组大鼠肺泡结构完整,肺泡腔清晰干净,肺泡间隔均匀一致,间质无炎细胞浸润;烟雾吸入后的S组大鼠肺泡扩张或萎陷、间隔增厚不均匀,肺泡间质出现部分炎细胞浸润,结构有被破坏的迹象,腔内渗出不明显;给药组D组肺泡腔内渗出情况及炎细胞浸润现象较轻(见附图7)。
3、讨论
3.2枇杷花醇提物对烟雾吸入性损伤大鼠肺的作用效果
本研究基于枇杷花的止咳、抗炎及抗氧化等生物活性,试图研究枇杷花醇提物对烟雾吸入性损伤大鼠肺的作用效果。肺组织W/D以及BALF中总蛋白含量是衡量肺内微血管通透性的主要指标,研究结果显示,与C组相比,S组有明显的蛋白渗出(P<0.05),给药组D组较S组BALF中蛋白含量降低(P<0.05),说明在一定程度上实验成功构建烟雾吸入性损伤模型,且枇杷花醇提物对其有治疗效果。但W/D的统计结果各组之间均无明显差异,数值呈水平状态,考虑到取肺右上叶称肺湿重时因操作不当使其肺实质内容物被滤纸吸附,导致肺组织W/D无明显变化,影响对实验结果的准确判断。
综合MPO活性测定结果可以发现,肺组织MPO在大鼠吸入烟雾之后有显著提高(P<0.05),证实了在致伤过程中有中性粒细胞的活化。灌胃给予枇杷花醇提物的致伤大鼠的肺组织MPO活性降低(P<0.05),其变化趋势与BALF中总蛋白含量在各组间的变化趋势一致,提示实验所得枇杷花醇提物对有效降低肺内微血管通透性,抑制肺组织中性粒细胞渗出及MPO的释放,缓解肺水肿,减轻炎症程度,发挥一定的治疗效果。病理组织学观察可见,暴露于烟雾中8min 不经药物治疗的Wistar大鼠在一定程度上出现肺损伤的病理学特征,即肺泡扩张、肺泡间隔增厚、炎症细胞浸润等,实验结果表明,自制的烟雾吸入性损伤大鼠肺模型有致伤效果,枇杷花醇提物可通过降低BALF中蛋白含量,抑制肺组织MPO的释放,进而降低肺微血管通透性,减轻肺组织损伤程度,对烟雾吸入性损伤的大鼠肺起到保护作用。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种枇杷花滴丸,其特征在于,其包括枇杷花醇提物、基质,所述枇杷花醇提物与所述基质的比例为1:3~5,所述基质为亲水性基质。
2.根据权利要求1所述的一种枇杷花滴丸,其特征在于,其包括枇杷花醇提物、PEG4000,所述枇杷花醇提物与所述PEG4000的比例为1:5。
3.根据权利要求1所述的一种枇杷花滴丸的制备工艺,其特征在于,包括以下步骤:
称取枇杷花醇提物于容器中,与基质按规定比例混合,置恒温水浴锅上加热,充分搅拌熔融后,倒入滴丸机中进行滴制,成型后滤出小丸,用滤纸吸去表面的冷却剂,室温下自然晾干,即得枇杷花滴丸。
4.根据权利要求3所述的一种枇杷花滴丸的制备工艺,其特征在于,滴丸机的滴制过程中,滴液的速度为60滴·min-1,滴液的间距为12cm,料液的温度为70℃,采用二甲基硅油作为冷凝剂,二甲基硅油的相对密度为0.963,冷凝的温度为10℃,滴口的内径为2.5mm,滴口的外径为3mm。
5.一种枇杷花醇提物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)枇杷花醇提物的提取
将枇杷花置于烘箱干燥后破壁粉碎成微米级细粉备用;用乙醇作为提取溶剂,枇杷花粉末与20%-95%的乙醇的比例为0.5~1.5:10~30(g:ml),常温浸泡0.5~3h后置于40~95℃水浴锅中,回流0.5~3h;回流完毕后,置于离心机中离心3-7min,取上清液减压过滤,得到第一次滤液;滤渣经上述步骤,重复操作1次后得到第二次滤液;
(2)枇杷花醇提物的精制
将第一、二滤液进行合并,合并后的滤液经旋转蒸发仪制得浓缩液浓缩成流浸膏,将流浸膏继续蒸发成稠浸膏;将稠浸膏于-90~-75℃冷冻后,置于真空冷冻干燥机中冻干成干燥疏松块状物;刮下枇杷花水取物块状物,碾成细粉,制得枇杷花醇提物。
6.根据权利要求5所述的一种枇杷花醇提物的制备方法,其特征在于,所述枇杷花醇提物中黄酮含量为50%-60%,皂苷含量为20%-30%,多酚含量为18-28%。
7.根据权利要求5所述的一种枇杷花醇提物的制备方法,其特征在于,上述步骤(1)中的离心机的转速为4000-6000r/min,乙醇的浓度为95%。
8.根据权利要求5所述的一种枇杷花醇提物的制备方法,其特征在于,上述步骤(2)中旋转蒸发仪的转速为50~80r/min,温度为40~75℃,真空冷冻干燥机的干燥温度为-75~-30℃,压力为5~25pa。
9.根据权利要求5~8所述的任意一项所述制备方法制得的枇杷花醇提物在制备预防和治疗烟雾吸入性肺损伤的疾病的药物中的应用。
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