CN110396052A - 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法 - Google Patents
5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110396052A CN110396052A CN201910623182.0A CN201910623182A CN110396052A CN 110396052 A CN110396052 A CN 110396052A CN 201910623182 A CN201910623182 A CN 201910623182A CN 110396052 A CN110396052 A CN 110396052A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydroxy
- benzoic acid
- amino
- reaction
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WCDMNZRFRZYKDG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=C(O)C=C1O WCDMNZRFRZYKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 65
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 229940114055 beta-resorcylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 32
- DVHFWKCHUQZGSF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C1O DVHFWKCHUQZGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 22
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 16
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 9
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 17
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000005174 2,4-dihydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- VJYQAKSXVUFYTF-UHFFFAOYSA-N (5-carboxy-2,4-dihydroxyphenyl)azanium chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C1=CC(C(O)=O)=C(O)C=C1O VJYQAKSXVUFYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- -1 polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogen phthalate Chemical compound [K+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O IWZKICVEHNUQTL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C227/40—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种5‑氨基‑2,4‑二羟基苯甲酸的合成方法，所述方法包括：以间苯二酚为原料，经Koble‑Schmitt反应，得到2,4‑二羟基苯甲酸；2,4‑二羟基苯甲酸经硝化反应，得到5‑硝基‑2,4‑二羟基苯甲酸；5‑硝基‑2,4‑二羟基苯甲酸经还原反应，得到产物5‑氨基‑2,4‑二羟基苯甲酸；本发明反应工艺参数易于控制、原料易得、反应时间短、后处理简单、原子利用率高、纯度高，工业可行性高。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种改性PBO(聚对苯撑苯并二噁唑)的AB型新单体5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法。
(二)背景技术
如式(I)所示的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸除了作为改性PBO的AB型新单体，还广泛应用于染料和医药等行业。
目前，AB型单体5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的主要合成方法：
(1)以5-硝基-2,4-二羟基苯甲醛为原料，使其经过氧化，还原制备得到目标产物(Claudio Zambaldo,Kalyan K.Sadhu,Ganesan Karthikeyan,Sofia Barluenga,Jean-Pierre Daguer,Nicolas Winssinger,Selective affinity-based probe for oncogenickinases suitable for live cell imaging[J],Chemical Science,2013,4:2088–2092.)。但原料昂贵，后处理困难等不易于工业化生产。
(2)以2,4-二羟基苯甲酸(DHBA)为原料，经重氮耦合和还原反应制得5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸(何威威.羟基改性苯并唑类聚合物新单体的合成及其树脂纤维探索[D],杭州：浙江工业大学，2017：14-30.)。但是存在反应时间长，产物分离困难，纯度不高等缺点，工业化生产能力差。
鉴于上述合成5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的情况，我们通过摸索寻找提供一种工业上易于实现更为合理的合成新方法。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得，反应时间短，后处理简单，原子利用率高，收率高和工业上可行的制备高纯度5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的方法。
本发明的技术方案如下：
一种5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，所述方法包括：
(1)以间苯二酚为原料，经Koble-Schmitt反应，得到2,4-二羟基苯甲酸；
(2)2,4-二羟基苯甲酸经硝化反应，得到5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸；
(3)5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸经还原反应，得到产物5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸。
具体的，本发明所述5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法为：
(1)将间苯二酚、碱、溶剂水混合，通入CO2，升温至40～120℃反应2～7h，之后反应液经后处理，得到2,4-二羟基苯甲酸；
所述间苯二酚与碱的物质的量之比为1：1～10，优选1：2～7，更优选1：4～6；
所述溶剂水的体积用量以间苯二酚的质量计为10～15mL/g；
所述碱可以为任意强碱，例如：碳酸氢钠或碳酸氢钾；
所述后处理的方法为：反应结束后，待反应液冷却至室温(20～30℃)，停止通入CO2，过滤，取滤液用浓盐酸(36～38wt％)调pH＝1，固体析出，冰水冷却后抽滤，得粗品，将粗品用蒸馏水重结晶纯化，纯化后固体烘干(120℃)，得到2,4-二羟基苯甲酸；
(2)将2,4-二羟基苯甲酸溶于有机溶剂，滴加浓硝酸(68wt％，推荐滴加时间控制在2～10min)，滴完后于20～75℃(优选35～50℃)下反应1～7h(优选3～5h)，之后反应液经后处理，得到5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸；
所述2,4-二羟基苯甲酸与硝酸的物质的量之比为1：1～6，优选1：1～3；
所述有机溶剂为乙腈或乙酸，所述有机溶剂的体积用量以2,4-二羟基苯甲酸的质量计为5～15mL/g；
该硝化反应为放热反应，硝酸滴加过快会造成局部过热，增加副反应的发生，造成产品纯度下降，不利于工业应用；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液倒入盛有蒸馏水或碎冰的烧杯之中使反应淬灭析出固体，过滤，滤饼烘干，得到5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸；
(3)将5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸、钯碳、溶剂混合，滴加水合肼(推荐滴加时间控制在10～35min)，滴完后于40～85℃(优选60～80℃)下反应1～6h(优选3～5h)，之后反应液经后处理，得到产物5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸；
所述5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸与水合肼的物质的量之比为1：1～10；
所述5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸与钯碳的质量比为1：0.02～0.1，所述钯碳中Pd含量在5～10wt％；
所述溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选乙醇；
所述溶剂的体积用量以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸的质量计为10～20mL/g；
所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液趁热过滤，滤液置于冰水浴中降温，先加入氯化亚锡，再加入浓盐酸，静置5～6h，抽滤，滤饼烘干，得到产物5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸；所述氯化亚锡与5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸的质量比为0.01～0.03：1，优选0.02～0.025：1；所述浓盐酸的体积用量以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸的质量计为10～40mL/g，优选10～25mL/g。
相对于现有技术，本发明的有益效果主要体现在：反应工艺参数易于控制、原料易得、反应时间短、后处理简单、原子利用率高、纯度高，工业可行性高。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入11.0g(0.1mol)间苯二酚，42g(0.5mol)碳酸氢钠，120mL蒸馏水，通入CO2搅拌并加热至100℃，回流反应3h停止加热，冷却至40℃停止通入CO2并进一步冷却至室温，过滤滤出沉淀。滤液于搅拌下逐滴加入浓盐酸直至反应液pH＝1，此时2,4-二羟基苯甲酸在滤液中析出，冰水冷却后抽滤，得到粗产品，使用蒸馏水重结晶，滤饼在120℃烘干，得到白色产物，HPLC分析质量分数98.50％，以间苯二酚计算收率64％。
FT-IR(KBr，cm-1)：3373.97(s)，1668.12(s)，1577.33(s)，1382.68(s)，1310.34(s)，805.92(s)，551.52(s)。
ESI-MS：[M-H]+＝154.1。
在装有温度计的250mL四口烧瓶中，依次加入7.5g(0.05mol)2,4-二羟基苯甲酸，60mL乙腈，滴加8mL浓硝酸(含硝酸0.12mol)，搅拌控温35～50℃，反应3.5h停止反应，将反应液倒入盛有300mL蒸馏水或100g碎冰的烧杯之中使反应淬灭析出产物，过滤，滤饼烘干研磨后得到淡黄色固体，HPLC分析质量分数99.79％，以2,4-二羟基苯甲酸计收率为51.84％。
FT-IR(KBr，cm-1)：3225.4(s)，3092.2(s)，1668.3(s)，1632.5(s)，1532.6(s)，1314.3(s)，870.6(s)。
1H-NMR(DMSO，δ，ppm)：12.14(H，s，-COOH)，8.82(H，s，-OH)，5.61(H，s，-OH)，4.47(2H，s，ArH)。
ESI-MS：[M-H]+＝198
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入4g(0.02mol)5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸，0.2g Pd/C催化剂，60mL乙醇，使用恒压滴液漏斗滴加7mL(0.14mol)水合肼，并加热到回流温度，反应3h，停止加热，将反应液趁热过滤，滤液放入冰水浴中降温30min，先加入0.1g氯化亚锡，再加入100mL浓盐酸，静置6h，过滤，滤饼烘干，得到灰白色产物。HPLC分析质量分数95.20％，以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸计算收率63％。
FT-IR(KBr，cm-1)：2957.1(s)，2577.4(s)，1666.5(s)，1603.7(s)，1501.5(s)，1443.8(s)，1381.5(s)，1264.5(s)。
1H-NMR(DMSO，δ，ppm)：11.69(H，s，-COOH)，11.05(H，s，-OH)，8.82(H，s，-OH)，6.63(H，s，ArH)，6.59(H，s，ArH)。1.26(2H，s，-NH2)。
ESI-MS：[M-H]+＝168.0
2,4-二羟基苯甲酸，5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸和5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸HPLC分析条件：ODS C18柱，6.0×150mm，流动相：乙腈/水＝50/50(V/V)，检测波长254nm，流速1.0ml/min。
实施例2～6
实施例2～6采用实施例1同样的操作步骤，按本发明所述的参数范围取不同参数进行试验，可见在这些工艺条件下所得到的2,4-二羟基苯甲酸，5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸和5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸盐酸盐的纯度均在86％以上，2,4-二羟基苯甲酸，5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸和5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸产品净收率均在44％，19％，39％以上，均可应用于2,4-二羟基苯甲酸，5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸和5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的工业合成。
实施例2
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入11.0g间苯二酚，42g碳酸氢钠，120mL蒸馏水，通入CO2搅拌并加热至100℃，回流反应4h停止加热，冷却至40℃停止通入CO2并进一步冷却至室温，过滤滤出沉淀。滤液于搅拌下逐滴加入浓盐酸直至反应液pH＝1，此时2,4-二羟基苯甲酸在滤液中析出，冰水冷却后抽滤，得到粗产品，使用蒸馏水重结晶，滤饼在120℃烘干，得到白色产物，HPLC分析质量分数96.23％，以间苯二酚计算收率50.84％。
在套有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入7.5g 2,4-二羟基苯甲酸，60mL乙酸，滴加8mL浓硝酸，搅拌控温40℃，反应1.5h，反应结束后，将反应液倒入盛有300mL蒸馏水或100g碎冰之中使反应淬灭析出产物，过滤，滤饼烘干研磨后得到淡黄色滤饼，HPLC分析质量分数94.91％，以2,4-二羟基苯甲酸计算收率为19.25％。
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入4g 5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸，0.2g Pd/C催化剂，60mL甲醇，使用恒压滴液漏斗滴加7mL水合肼，并加热到回流温度，反应2h，停止加热，将反应液趁热过滤，滤液放入冰水浴中降温30min，先加入0.1g氯化亚锡，再加入100mL浓盐酸，静置6h，过滤，滤饼烘干，得到灰白色产物。HPLC分析质量分数86.76％，以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸计算收率39.19％。
实施例3
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入11.0g间苯二酚，45g碳酸氢钾，120mL蒸馏水，通入CO2搅拌并加热至100℃，回流反应4h停止加热，冷却至40℃停止通入CO2并进一步冷却至室温，过滤滤出沉淀。滤液于搅拌下逐滴加入浓盐酸直至反应液pH＝1，此时2,4-二羟基苯甲酸在滤液中析出，冰水冷却后抽滤，得到粗产品，使用蒸馏水重结晶，滤饼在120℃烘干，得到白色产物，HPLC分析质量分数95.20％，以间苯二酚计算收率44.78％。
在套有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入7.5g 2,4-二羟基苯甲酸，60mL乙腈，滴加8mL浓硝酸，搅拌控温40℃，反应4h，反应结束后，将反应液倒入盛有300mL蒸馏水或100g碎冰之中使反应淬灭析出产物，过滤，滤饼烘干研磨后得到淡黄色固体，HPLC分析质量分数96.38％，以2,4-二羟基苯甲酸计算收率为51.30％。
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入4g 5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸，0.3g Pd/C催化剂，60mL乙醇，使用恒压滴液漏斗滴加7mL水合肼，并加热到回流温度，反应2h，停止加热，将反应液趁热过滤，滤液放入冰水浴中降温30min，先加入0.1g氯化亚锡，再加入100mL浓盐酸，静置6h，过滤，滤饼烘干，得到灰白色产物。HPLC分析质量分数92.49％，以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸计算收率39.58％。
实施例4
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入11.0g间苯二酚，25.2g碳酸氢钠，120mL蒸馏水，通入CO2搅拌并加热至100℃，回流反应4h停止加热，冷却至40℃停止通入CO2并进一步冷却至室温，过滤滤出沉淀。滤液于搅拌下逐滴加入浓盐酸直至反应液pH＝1，此时2,4-二羟基苯甲酸在滤液中析出，冰水冷却后抽滤，得到粗产品，使用蒸馏水重结晶，滤饼在120℃烘干，得到白色产物，HPLC分析质量分数92.49％，以间苯二酚计算收率51.38％。
在套有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入7.5g 2,4-二羟基苯甲酸，60mL乙腈，滴加8mL浓硝酸，搅拌控温40℃，反应2h，反应结束后，将反应液倒入盛有300mL蒸馏水或100g碎冰之中使反应淬灭析出产物，过滤，滤饼烘干研磨后得到淡黄色固体，HPLC分析质量分数92.38％，以2,4-二羟基苯甲酸计算收率为30.38％。
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入4g 5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸，0.28g Pd/C催化剂，60mL乙醇，使用恒压滴液漏斗滴加7mL水合肼，并加热到回流温度，反应2h，停止加热，将反应液趁热过滤，滤液放入冰水浴中降温30min，先加入0.1g氯化亚锡，再加入100mL浓盐酸，静置6h，过滤，滤饼烘干，得到灰白色产物。HPLC分析质量分数97.57％，以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸计算收率59.89％。
实施例5
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入11.0g间苯二酚，33.6g碳酸氢钠，120mL蒸馏水，通入CO2搅拌并加热至100℃，回流反应4h停止加热，冷却至40℃停止通入CO2并进一步冷却至室温，过滤滤出沉淀。滤液于搅拌下逐滴加入浓盐酸直至反应液pH＝1，此时2,4-二羟基苯甲酸在滤液中析出，冰水冷却后抽滤，得到粗产品，使用蒸馏水重结晶，滤饼在120℃烘干，得到白色产物，HPLC分析质量分数96.15％，以间苯二酚计算收率50.98％。
在套有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入7.5g 2,4-二羟基苯甲酸，60mL乙腈，滴加8mL浓硝酸，搅拌控温40℃，反应2.5h，反应结束后，将反应液倒入盛有300mL蒸馏水或100g碎冰之中使反应淬灭析出产物，过滤，滤饼烘干研磨后得到淡黄色固体，HPLC分析质量分数98.22％，以2,4-二羟基苯甲酸计算收率为39.76％。
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入4g 5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸，0.28g Pd/C催化剂，60mL乙醇，使用恒压滴液漏斗滴加8.2mL水合肼，并加热到回流温度，反应2h，停止加热，将反应液趁热过滤，滤液放入冰水浴中降温30min，先加入0.1g氯化亚锡，再加入100mL浓盐酸，静置6h，过滤，滤饼烘干，得到灰白色产物。HPLC分析质量分数97.57％，以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸计算收率63.89％。
实施例6
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入11.0g间苯二酚，25.2g碳酸氢钠，120mL蒸馏水，通入CO2搅拌并加热至100℃，回流反应5h停止加热，冷却至40℃停止通入CO2并进一步冷却至室温，过滤滤出沉淀。滤液于搅拌下逐滴加入浓盐酸直至反应液pH＝1，此时2,4-二羟基苯甲酸在滤液中析出，冰水冷却后抽滤，得到粗产品，使用蒸馏水重结晶，滤饼在120℃烘干，得到白色产物，HPLC分析质量分数95.90％，以间苯二酚计算收率51.74％。
在套有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入7.5g 2,4-二羟基苯甲酸，60mL乙腈，滴加8mL浓硝酸，搅拌控温40℃，反应3h，反应结束后，将反应液倒入盛有300mL蒸馏水或100g碎冰之中使反应淬灭析出产物，过滤，滤饼烘干研磨后得到淡黄色固体，HPLC分析质量分数99.79％，以2,4-二羟基苯甲酸计算收率为49.38％。
在装有温度计和球形冷凝管的250mL四口烧瓶中，依次加入4g 5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸，0.28g Pd/C催化剂，60mL乙醇，使用恒压滴液漏斗滴加7mL水合肼，并加热到回流温度，反应4h，停止加热，将反应液趁热过滤，滤液放入冰水浴中降温30min，先加入0.1g氯化亚锡，再加入100mL浓盐酸，静置6h，过滤，滤饼烘干，得到灰白色产物。HPLC分析质量分数94.83％，以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸计收率为66.12％。
Claims (10)
1.一种5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)以间苯二酚为原料，经Koble-Schmitt反应，得到2,4-二羟基苯甲酸；
(2)2,4-二羟基苯甲酸经硝化反应，得到5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸；
(3)5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸经还原反应，得到产物5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸。
2.如权利要求1所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(1)为：
将间苯二酚、碱、溶剂水混合，通入CO2，升温至40～120℃反应2～7h，之后反应液经后处理，得到2,4-二羟基苯甲酸；
所述间苯二酚与碱的物质的量之比为1：1～10。
3.如权利要求2所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.如权利要求2所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，待反应液冷却至室温，停止通入CO2，过滤，取滤液用浓盐酸调pH＝1，固体析出，冰水冷却后抽滤，得粗品，将粗品用蒸馏水重结晶纯化，纯化后固体烘干，得到2,4-二羟基苯甲酸。
5.如权利要求1所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)为：
将2,4-二羟基苯甲酸溶于有机溶剂，滴加浓硝酸，滴完后于20～75℃下反应1～7h，之后反应液经后处理，得到5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸；
所述2,4-二羟基苯甲酸与硝酸的物质的量之比为1：1～6。
6.如权利要求5所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈或乙酸。
7.如权利要求5所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液倒入盛有蒸馏水或碎冰的烧杯之中使反应淬灭析出固体，过滤，滤饼烘干，得到5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸。
8.如权利要求1所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)为：
将5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸、钯碳、溶剂混合，滴加水合肼，滴完后于40～85℃下反应1～6h，之后反应液经后处理，得到产物5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸；
所述5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸与水合肼的物质的量之比为1：1～10；
所述5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸与钯碳的质量比为1：0.02～0.1，所述钯碳中Pd含量在5～10wt％。
9.如权利要求8所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。
10.如权利要求8所述的5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述后处理的方法为：反应结束后，将反应液趁热过滤，滤液置于冰水浴中降温，先加入氯化亚锡，再加入浓盐酸，静置5～6h，抽滤，滤饼烘干，得到产物5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸；所述氯化亚锡与5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸的质量比为0.01～0.03：1；所述浓盐酸的体积用量以5-硝基-2,4-二羟基苯甲酸的质量计为10～40mL/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910623182.0A CN110396052A (zh) | 2019-07-11 | 2019-07-11 | 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910623182.0A CN110396052A (zh) | 2019-07-11 | 2019-07-11 | 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110396052A true CN110396052A (zh) | 2019-11-01 |
Family
ID=68325375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910623182.0A Pending CN110396052A (zh) | 2019-07-11 | 2019-07-11 | 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110396052A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996354A (en) * | 1988-09-21 | 1991-02-26 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 2,4-dihydroxybenzoic acid |
| EP0436379A2 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Kolon Industries Inc. | A process for preparation of an aromatic carboxylic acid |
| US20120101157A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-04-26 | National Defense Medical Center | 4,5-Diamino-3-Halo-2-Hydroxybenzoic Acid Derivatives and Preparations Thereof |
| CN103204805A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-07-17 | 浙江工业大学 | Ab型pbz单体的关键中间体及其制备方法 |
| CN109608347A (zh) * | 2019-01-16 | 2019-04-12 | 上海博栋化学科技有限公司 | 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的制备方法 |
-
2019
- 2019-07-11 CN CN201910623182.0A patent/CN110396052A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996354A (en) * | 1988-09-21 | 1991-02-26 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of 2,4-dihydroxybenzoic acid |
| EP0436379A2 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-10 | Kolon Industries Inc. | A process for preparation of an aromatic carboxylic acid |
| US20120101157A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-04-26 | National Defense Medical Center | 4,5-Diamino-3-Halo-2-Hydroxybenzoic Acid Derivatives and Preparations Thereof |
| CN103204805A (zh) * | 2012-12-21 | 2013-07-17 | 浙江工业大学 | Ab型pbz单体的关键中间体及其制备方法 |
| CN109608347A (zh) * | 2019-01-16 | 2019-04-12 | 上海博栋化学科技有限公司 | 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| B. SHANTHI AND K. PALANIVELU: "Conversion of carbon dioxide to resorcylic acid under ultrasonication by Kolbe–Schmitt reaction", 《ULTRASONICS SONOCHEMISTRY》 * |
| JASON R. NEALE ，等: "Bone selective effect of an estradiol conjugate with a novel tetracycline-derived bone-targeting agent", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| MEGHA M. BODHE，等: "Development of microwave assisted synthesis for common molecules", 《INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY》 * |
| SYEDA SOHAILA NAZ，等: "Enhanced urease inhibition activity of Ag nanomaterials capped with Nsubstituted methyl 5-acetamido-β-resorcylate", 《PROGRESS IN NATURAL SCIENCE: MATERIALS INTERNATIONAL》 * |
| 冯菊红，等: "6-甲氧基-2-苯并噁唑酮合成工艺", 《武汉工程大学学报》 * |
| 胡司慧，等: "2，6-二羟基苯甲酸的合成研究", 《化学世界》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102558056B (zh) | 塞来昔布及其制备方法 | |
| CN106699570B (zh) | (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮的合成方法 | |
| CN108558747A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN103880830B (zh) | 一种阿齐沙坦的合成方法 | |
| CN102976961B (zh) | 盐酸甲氧明的制备方法 | |
| CN103554031B (zh) | 阿齐沙坦中间体的制备方法 | |
| CN103113240B (zh) | 从硝基苯加氢直接合成对氨基苯酚的工艺 | |
| CN110396052A (zh) | 5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸的合成方法 | |
| CN107089954B (zh) | 合成氨基喹喔啉混合物的方法 | |
| CN1472193A (zh) | 2,2-双-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]丙烷的制备方法 | |
| CN103159694B (zh) | 一种靛红酸酐连续化生产方法 | |
| CN104496909B (zh) | 一种双核苯并咪唑离子盐及其制备方法和应用 | |
| CN102942532A (zh) | 一种1,4,7,10-四氮杂十二烷的制备方法 | |
| CN106336362A (zh) | 一种碘佛醇的制备方法 | |
| CN102093292B (zh) | 一种合成DL-α-氨基己内酰胺的方法 | |
| CN105237389A (zh) | 一种采用对香豆酸制备降血脂药环丙贝特的方法 | |
| CN108003019A (zh) | 一种3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲酸-2,4-二叔丁基苯基酯的制备方法 | |
| CN104311469B (zh) | 一种取代吲哚-3-乙酸的合成方法 | |
| CN105601646B (zh) | 4‑[6‑(甲硫基)苯并[1,2‑d:5,4‑d′]二[1,3]噁唑‑2‑基]苯甲酸的制备方法 | |
| CN104003903B (zh) | 沙坦联苯的合成方法 | |
| CN110156613A (zh) | 一种3,3-二氨基联苯酚盐酸盐的合成方法 | |
| JP5743474B2 (ja) | ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−ｎ−〔［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル〕ベンズアミドクエン酸塩２水和物の製造方法 | |
| CN105175250B (zh) | 一种合成环丙贝特的新方法 | |
| CN109608343A (zh) | 一种2,5-二氨基对苯二酚盐酸盐的合成方法 | |
| CN103408534B (zh) | 依来曲普坦的合成工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20191101 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |