CN110366420B - 心理健康障碍改善用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供对心理健康障碍的改善有效、能日常持续摄取且安全性高的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物及心理健康障碍改善用饮食品组合物，通过以属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物来解決该课题。

Description

心理健康障碍改善用组合物
技术领域
本发明涉及心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物及心理健康障碍改善用饮食品组合物。
背景技术
近些年，源自由生活环境、职场环境的多样化、人际关系的复杂化等所致的各种应激，使生活在现代社会的人们即使未发展精神障碍等疾病的状态、心理健康(精神健康、心理健康)也未必为良好的情况较多。另外，由于自然灾害的增加，而使受害者因被迫突然改变生活环境而出现心理健康问题的病例(心理健康障碍)也在增加。若这样的心理健康障碍长期持续，则还会发展为身体健康的问题、精神障碍。在出现了抑郁症等精神障碍的情况下，有时还需要长期进行具有副作用的药物治疗，因此需要适宜照顾心理健康障碍以免发现精神障碍。然而，为了在日常生活中照顾心理健康障碍，而不适合使用具有副作用的精神稳定剂等化学合成药剂。因此，需要优选在出现抑郁症等精神障碍之前的阶段能在日常生活中轻松摄取且无副作用的对改善心理健康障碍有效的药品或饮食品。
对于改善心理健康障碍而言，专利文献1中公开了特征在于用于改善心情、且缓解心理上的紧张、通过其来提高舒适感的、含有异α酸或还原型异α酸作为有效成分的心理状态改善剂。
专利文献2公开了一种特征在于，用于改善作为肉体上的疲劳、精神上的应激复杂组合而产生的现象的心情恶化的、含有姜黄提取物的心情状态改善剂。
另一方面，已知双歧杆菌、乳酸菌作为益生菌具有调节肠道作用等有用的效果。近些年，已知肠道环境与从肠道向大脑传递信号相关(大脑肠道相关)，已知益生菌通过与肠道菌群相互作用而对大脑功能也产生影响。例如，非专利文献1中公开了慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome：CFS)的患者通过摄取干酪乳杆菌代田株(Lactobacilluscasei strain Shirota)而使焦虑症状得到改善。进而，专利文献3中公开了以通过给予乳杆菌属细菌、双歧杆菌属细菌等益生菌进行的治疗以抑郁症、下丘脑-脑垂体-肾上腺轴过敏症为特征的疾病的治疗方法。
如此，已经报道了通过摄取益生菌的菌体对抑郁症等精神疾病的有效性，已知益生菌根据菌种不同而显示出不同的生理作用。此外，尚不知晓长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subsp.infantis)BCCM LMG23728对改善心理健康障碍是有用的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2010-209022号公报
专利文献2：日本特开2016-199491号公报
专利文献3：日本特表2006-525313号公报
非专利文献
非专利文献1：A Venket Rao et al.,Gut Pathog.,(2009)1:6
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供对心理健康障碍的改善有效、能日常持续摄取且安全性高的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物及心理健康障碍改善用饮食品组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决前述课题而进行了深入研究，结果发现属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌具有通过改变肠道菌群而改善心理健康障碍的作用，并完成了本发明。
即，本发明为以属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物。
前述心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物的优选方式是：前述细菌为长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728或长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)。
另外，前述心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物的优选方式是通过SF-36来评价前述心理健康障碍。
进而，前述心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物的优选方式是：前述心理健康障碍为心理健康(MH)和/或精神健康总评(MCS)的评分低的状态。
进而，本发明提供以属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分的心理健康障碍改善用饮食品组合物。
前述心理健康障碍改善用饮食品组合物的优选方式是：前述细菌为长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728或长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)。
发明的效果
根据本发明，可提供能够有效地改善心理健康障碍的手段。具体而言，能够提供对心理健康障碍的改善有效、能日常持续摄取且安全性高的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物及心理健康障碍改善用饮食品组合物。
另外，本发明中使用的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌原本存在于哺乳动物的肠道菌群中，对生物体的安全性高且没有副作用的担心、作为药品或饮食品是有用的。
附图说明
图1是表示对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组和非摄取组、SF-36的“心理健康(MH)”的评分变化的图。
图2是表示对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组和非摄取组、SF-36的“精神健康总评(MCS)”的评分变化的图。
图3是表示对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组和非摄取组、各自的试验结束日的SF-36的“心理健康(MH)”的评分的图。
图4是表示对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组和非摄取组、各自的试验结束日的SF-36的“精神健康总评(MCS)”的评分的图。
图5是表示对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组和非摄取组、试验结束后的肠道菌群中的属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的占有率的图。
图6是表示对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组和非摄取组、试验结束后的肠道菌群中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌的占有率的图。
图7是表示对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组和非摄取组、试验结束后的肠道菌群中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌相对于属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的构成比率(属于厚壁菌门的细菌的占有率/属于拟杆菌门的细菌的占有率)的图。
图8是表示长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的摄取组中的SF-36的“精神健康总评(MCS)”的评分、与肠道菌群中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌相对于属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的构成比率(属于厚壁菌门的细菌的占有率/属于拟杆菌门的细菌的占有率)的相关性的图。
具体实施方式
接着对本发明的实施方式进行说明。但是，本发明不限定于以下的实施方式，可以在本发明的范围内进行自由变更。
本发明的心理健康障碍改善剂以属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分。需要说明的是，本发明的心理健康障碍改善剂包含属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分，且包含其它成分也没有关系。即，本发明的心理健康障碍改善剂与心理健康障碍改善用组合物是同等的。因此，本发明的其它方式为一种心理健康障碍改善用组合物，其以属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分。
本发明中的“心理健康”是2007年由世界卫生组织(WHO)定义且是作为其日语翻译的一个例子，即“每个人都处于如下能够完美的状态：实现他或她自己的可能性、在人生中能够应对普通的应激、能够富有成效地生产，能够对他或她的共同体做出贡献”。
本发明中的“心理健康障碍”是指应用对象中使上述状态受到损害的状态。例如是指应用对象中紧张的心理状态、心情低落的状态或抑郁的心情状态。
另外，本发明中的“心理健康障碍改善”是指改善上述“心理健康障碍”，是指使“心理健康”受到损害的状态变为不是这种状态的情况。例如可列举出：在应用对象中紧张的心理状态、心情低落的状态或抑郁的心情状态得到缓和、改善或解消的情况、或判断为平静的心情状态或愉快的心情状态的情况。
是否处于心理健康障碍及心理健康障碍是否得到了改善可以是应用对象自身主观上的判断，还可以是通过医生等进行客观性的判断，但优选为通过心理测验等并根据客观性的尺度来进行评价。
本发明的应用对象是处于心理健康障碍的人或需要进行心理健康障碍的改善的人，且是未患有精神障碍、精神疾病的人。是否需要进行心理健康障碍的改善可以是应用对象自身主观上的判断，还可以是通过医生等进行的客观性的判断。
精神障碍、精神疾病例如可列举出抑郁症、双相障碍(躁狂抑郁症)或精神分裂症等。其中，例如，是否已患有抑郁症例如可以通过光学绘图(注册商标)、血液检测来进行诊断。因此，本发明中通过进行这些检测而能够将未诊断为抑郁症的人作为应用对象。需要说明的是，血液检测的情况，血浆中的磷酸乙醇胺浓度为1.5μM以下则诊断为抑郁症，因此作为本发明的应用对象，优选血浆中的磷酸乙醇胺浓度超过1.5μM，更优选为2.0μM以上，进一步优选为2.5μM以上。另一方面，该浓度的上限没有特别限制，优选为5.0μM以下，更优选为4.0μM以下，进一步优选为3.0μM以下。
对于是否患有其它精神障碍、精神疾病而言，也可以利用公知的方法来进行诊断。
因此，本发明的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物优选排除上述精神障碍、精神疾病的治疗用途，本发明中得到改善的心理健康障碍原本与上述精神障碍、精神疾病不同。
本发明的应用对象优选为地震、洪水或海啸等自然灾害的受害者等。在发生了自然灾害时，一次会出现大量的受害者且每个受害者的心理健康的状态都存在较大差异，因此针对这样的受害者需要采用与应对通常的精神疾病患者完全不同的应对方式。
另外，上述受害者不得不应对身体上的外伤、土地建筑物的损害、搬到临时住房等各种各样的应激，即使各自的应激是轻微的而这样的应激会集合在一起，因此也有可能患有称为引起焦燥感、闭门不出或舒适感消失等的Dripping Faucet综合症(DrippingFaucet Syndrome)的症状。因此，本发明中的“对象”更优选为患有Dripping Faucet综合症的人。
在通过心理测验等根据客观性的尺度来评价本发明中的“心理健康障碍”时，作为上述心理测验，例如可列举出SF-36(MOS 36-Item Short-Form Health Survey，MOS 36-项目短期健康调查)等。需要说明的是，SF-36是医疗结果信任(Medical Outcomes Trust)的注册商标。
SF-36是基于分类为“身体功能(Physical Functioning；PF)”、“日常作用功能(身体)(Role Physical；RP)”、“身体的疼痛(Bodily Pain；BP)”、“整体的健康感(GeneralHealth Perception；GH)”、“活力(Vitality；VT)”、“社会性生活功能(SocialFunctioning；SF)”、“日常作用功能(精神)(Role Emotional；RE)”和“心理健康(MentalHealth；MH)”这8个项目的36个问题中的评分对健康相关QOL(HRQOL)的尺度进行评价，且整体上评分越高则QOL越评价良好。SF-36是用于测定健康相关QOL在科学上具有信赖性/合理性的尺度，在美国创建并在国际上被广泛使用。进而，SF-36中将前述8个项目分为身体方面和精神方面这2种，可以从身体方面的QOL总评分(身体健康总评(Physical ComponentSummary；PCS))和精神方面的QOL总评分(精神健康总评(Mental Component Summary；MCS))这2个方面来评价QOL(日本腰痛学术期刊(日本腰痛学会誌)、第8卷第1号、pp.38-43、2002)。
需要说明的是，本说明书中在提到“心理健康(Mental Health；MH)”时，记为“心理健康(Mental Health；MH)”、”心理健康(MH)”、”心理的健康”、”Mental Health”、”MH”等。该情况在其它项目中也是同样。
通过SF-36来评价本发明中的“心理健康障碍”的情况下，优选“心理健康(MH)”和/或“精神健康总评(MCS)”的评分为低的状态。在此情况下，“心理健康(MH)”的评分优选为70以下，更优选为60以下，进一步优选为50以下。“精神健康总评(MCS)”的评分优选为50以下，更优选为40以下，进一步优选为30以下。
另外，通过SF-36来评价本发明中的“心理健康障碍改善”的情况下，在“心理健康(MH)”和/或“精神健康总评(MCS)”的评分上升时评价为心理健康障碍得到了改善。
需要说明的是，本发明中得到改善的心理健康障碍与抑郁症、双相障碍(躁狂抑郁症)和精神分裂症等精神疾病不同，在患有这些精神疾病时，除了“心理健康(MH)”和“精神健康总评(MCS)”以外的SF-36的评分通常也较低。例如，若为这些精神疾病的发病者，则“身体功能(PF)”的评分优选为70以下，更优选为60以下。另外，“日常作用功能(身体)(RP)”的评分优选为70以下，更优选为60以下。“身体的疼痛(BP)”的评分优选为80以下，更优选为70以下。“整体的健康感(GH)”的评分优选为60以下，更优选为50以下。“活力(VT)”的评分优选为60以下，更优选为50以下。“社会性生活功能(SF)”的评分优选为80以下，更优选为70以下。进而，“日常作用功能(精神)(RE)”的评分优选为80以下，更优选为70以下。另外，“身体健康总评(PCS)”的评分优选为50以下，更优选为40以下。
作为本发明中使用的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌只要不损害本发明的效果就可以随意选择1种或2种以上公知的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌来使用。其中，本发明的优选方式为长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728。需要说明的是，本发明中使用的长双歧杆菌婴儿亚种有时还简称为婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)。
长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728可以由作为比利时的保藏机构的比利时微生物协调保藏中心(Belgian Coordinated Collections of Microorganisms,BCCM)(地址：比利时、B-1000布鲁塞尔Shiatsu Street街(STREET CUP街)8)获得。
需要说明的是，长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728与长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)为相同的细菌，在该优选的方式中可以使用任意的细菌。长双歧杆菌婴儿亚种M-63(NITE BP-02623)于2018年1月26日以NITE BP-02623的保藏编号、在国家技术评估学会，专利微生物保藏中心(邮政编码：292-0818日本国千叶县木更津市上总镰足2-5-8122号室)进行了基于布达佩斯条约的国际保藏。
另外，本说明书中“相同的细菌”是指与前述保藏菌为同属或同种的细菌，是16SrRNA基因的碱基序列与该细菌的16SrRNA基因的碱基序列具有98％以上、优选为99％以上、更优选为100％的同源性，且优选为与该细菌具有相同的菌学性质的细菌。
进而，该细菌或与其相同的细菌只要不损害本发明的效果就可以是通过突变处理、基因重组、自然突变株的选择等由这些细菌进行育种而得到的细菌。
本发明的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌可以通过对它们进行培养而使其容易增殖。
培养本发明的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌的方法只要能使该细菌增殖就没有特别限定，可以根据需要对在培养该细菌时通常使用的方法进行适宜调整来使用。例如，培养温度可以为25～50℃，优选为30～40℃。培养优选在厌氧条件下进行，例如，可以边通入二氧化碳等厌氧气体边进行培养。
作为培养前述属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌的培养基，没有特别限定，可以根据需要对在培养该细菌时通常使用的培养基进行适宜调整来使用。作为该培养基的碳源，例如可以根据同化性来使用半乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、纤维素二糖、麦芽糖、果糖、蔗糖、海藻糖、淀粉、淀粉水解物、废糖蜜等糖类。作为该培养基的氮源，例如可以使用氨、硫酸铵、氯化铵、硝酸铵等铵盐类、硝酸盐类。另外，作为该培养基的无机盐类，例如可以使用氯化钠、氯化钾、磷酸钾、硫酸镁、氯化钙、硝酸钙、氯化锰、硫酸亚铁等。另外，该培养基中可以使用蛋白胨、大豆粉、脱脂豆粕、肉提取物、酵母提取物等有机成分。另外，作为该培养基，作为已制备的培养基，例如可以适宜地使用MRS培养基。
本发明的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌在培养后可以直接使用得到的培养物，可以进行稀释或浓缩来使用，还可以使用从培养物回收的菌体。细菌可以是活菌或死菌，还可以是活菌和死菌这两者，但优选为活菌。
另外，只要不损害本发明的效能，就可以在培养后进行加热及冷冻干燥等各种追加操作。追加操作优选活菌的存活率高的方式。
通过使应用对象摄取本发明的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物，从而使该应用对象的心理健康障碍得到改善。由于作为本发明的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物的有效成分使用的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌长期用于食品、药剂中，并且由于其作为有益菌存在于动物的肠道中，因此可期待对生物体较高的安全性。因此，由于可认为不易产生副作用、依赖性，因此能够长期、连续地摄取，能让应用对象轻松地摄取。本发明的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物能够在日常生活中以药物或饮食品的形态摄取，因此能用作心理健康障碍改善用药物或心理健康障碍改善用饮食品组合物。
＜药物＞
本发明的心理健康障碍改善用药物只要含有属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌就没有特别限制。本发明的心理健康障碍改善用药物可以直接使用属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌，还可以配混生理上容许的液体或制剂载体并制成制剂。
本发明的心理健康障碍改善用药物的剂型没有特别限制，可以制剂化成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂；溶液剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂等液体制剂、栓剂、软膏剂等。在制剂化时，可以使用在通常的制剂化中使用的制剂载体。另外，本发明的心理健康障碍改善用药物还可以含有公知的或未来发现的具有心理健康障碍改善效果的成分。
本发明的心理健康障碍改善用药物中的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌的含量没有特别限定，可以根据剂型基于每天的摄取量或给药量进行适宜选择。例如，优选为1×106～1×1012cfu/g或1×106～1×1012cfu/mL，更优选为1×107～1×1011cfu/g或1×107～1×1011cfu/mL，进一步优选为1×108～1×1010cfu/g或1×108～1×1010cfu/mL。需要说明的是，前述单位cfu是集落形成单位(colony forming units)的简称，为菌落形成单位。该细菌为死菌时，cfu/g或cfu/mL可以替换为个细胞/g或个细胞/mL。
另外，对于本发明的心理健康障碍改善用药物的给药量，作为给药对象的体重每1kg的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌的量，优选1×106～1×1012cfu/天，更优选1×107～1×1011cfu/天，进一步优选1×108～1×1010cfu/天。该细菌为死菌时，cfu/天可以替换为个细胞/天。本发明的心理健康障碍改善用药物的给药方法可以是经口给药或非经口给药。另外，本发明的心理健康障碍改善用药物的给药可以一天一次，还可以分成多次。
作为上述制剂载体，可根据剂型使用各种有机或无机的载体。作为固态制剂情况下的载体，可列举例如赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂等。
作为赋形剂，可列举例如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；普鲁兰多糖；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等。
作为结合剂，例如除了上述赋形剂以外还可列举：明胶；聚乙烯基吡咯烷酮；Macrogol等。
作为崩解剂，例如除了上述赋形剂以外还可列举：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮等经化学修饰的淀粉或纤维素衍生物等。
作为润滑剂，可列举例如：滑石；硬脂酸；硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；硅胶；胶状硅酸镁铝(VEEGUM)、鲸蜡等蜡类；硼酸；甘醇；富马酸、己二酸等羧酸类；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐类；亮氨酸；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；淀粉衍生物等。
作为稳定剂，可列举例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；乙酸酐；山梨酸等。
作为矫味矫臭剂，可列举例如甜味剂、酸味剂、香料等。需要说明的是，作为经口给药用的液体制剂所使用的载体，可列举水等溶剂、矫味矫臭剂等。
本发明的心理健康障碍改善用药物能够用于可通过改善心理健康障碍而得到缓和、预防或治疗的疾病。通过改善心理健康障碍而能够得到缓和、预防或治疗的疾病是在SF-36中的“心理健康(MH)”和/或“精神健康总评(MCS)”的评分上升时能够评价该疾病的症状得到缓和或改善的疾病。作为上述疾病，具体而言可以示例出：创伤后应激障碍(Post-Traumatic Stress Disorder；PTSD)、Dripping Faucet综合症(Dripping FaucetSyndrome)、酒精中毒、分离性障碍、强迫症、自主神经机能失调、适应障碍、恐惧症、对人恐惧症、广场恐惧症、情感障碍、抽动障碍、人格障碍、发育障碍等。
需要说明的是，在以上的各疾病当中本发明尤其适合用于起因于受到自然灾害的疾病。
本发明的心理健康障碍改善用药物可以单独给药，还可以与其它药物、例如其它心理健康障碍改善用药物、抗精神病剂、抗不安剂、致幻剂、心情稳定剂、精神刺激剂、睡眠剂等组合使用。
＜饮食品组合物＞
本发明的心理健康障碍改善用饮食品组合物可以通过将属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌添加至公知的饮食品中来制造，还可以混合在饮食品的原料中而制造新的饮食品组合物。
本发明的心理健康障碍改善用饮食品组合物无论液态、膏状、固体、粉末等形态，除了片剂状糖果、流食、饲料(包括宠物用)等以外，还可列举例如：小麦粉制品、速食食品、农产加工品、水产加工品、畜产加工品、乳/乳制品、油脂类、基础调味料、复合调味料/食品类、冷冻食品、点心类、饮料、这些以外的市售品等。
另外，本发明中定义的心理健康障碍改善用饮食品组合物可以以标示出心理健康障碍改善用等的保健用途的饮食品的形式提供/贩卖。
“标示”行为包括用于使需要者知悉上述用途的全部行为，只要是可想起/类推上述用途的表现方式则不论标示目的、标示内容、标示对象物/介质等如何，均相当于本发明的“标示”行为。
另外，“标示”优选通过使需要者直接意识到上述用途的表现方式来进行。具体而言，可列举对在饮食品的商品或商品的包装上记载了上述用途的物品进行转让、交货、为了转让或交货而进行展示、进口的行为；在与商品有关的广告、价格表或交易文件中记载上述用途并展示或发布、或在以这些为内容的信息中记载上述用途并通过电磁方法(互联网等)进行提供的行为；等。
另一方面，标示内容优选为得到行政等许可的标示(例如，基于行政规定的各种制度而得到许可、并以基于该得到许可的形态进行的标示)。另外优选在包装、容器、商品目录、宣传手册、POP等销售现场的宣传材料、其他文件等中带有这样的标示内容。
另外，作为“标示”，可例示出作为健康食品、功能性食品、经肠营养食品、特别用途食品、保健功能食品、特定保健用食品、营养功能食品、功能性标示食品、准药品等的标示。这些中，可特别列举：经消费厅许可的标示，例如被特定保健用食品、营养功能食品、或功能性标示食品相关的制度、或与这些类似的制度许可的标示等。具体可列举：作为特定保健用食品的标示、作为附加条件的特定保健用食品的标示、主旨为对身体的结构和功能带来影响的标示、降低疾病风险的标示、基于科学根据的功能性的标示等，更具体而言，典型的例子为：作为关于健康增进法中规定的特别用途标示的许可等的内阁府令(平成二十一年八月三十一日内閣府令第五十七号)所规定的特定保健用食品的标示(特别是保健用途的标示)及与其类似的标示。
需要说明的是，制造本发明的心理健康障碍改善用饮食品组合物时的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌的含量没有特别限定，可以基于每天的摄取量进行适宜选择，例如优选为1×106～1×1012cfu/g或1×106～1×1012cfu/mL，更优选为1×107～1×1011cfu/g或1×107～1×1011cfu/mL，进一步优选为1×108～1×1010cfu/g或1×108～1×1010cfu/mL。该细菌为死菌时，cfu/g或cfu/mL可以替换为个细胞/g或个细胞/mL。
另外，对于本发明的心理健康障碍改善用饮食品组合物的摄取量，作为摄取对象的每1kg体重的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌的量，优选1×106～1×1012cfu/天，更优选1×107～1×1011cfu/天，进一步优选1×108～1×1010cfu/天。该细菌为死菌时，cfu/天可以替换为个细胞/天。
进而，本发明还可以采用以下的构成。
[1]一种心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物，其以属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分。
[2]根据[1]所述的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物，其中，前述细菌为长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728。
[3]根据[1]或[2]所述的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物，其中，通过SF-36来评价前述心理健康障碍。
[4]根据[3]所述的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物，其中，前述心理健康障碍为心理健康(MH)和/或精神健康总评(MCS)的评分低的状态。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物，其中，前述心理健康障碍改善为紧张的心理状态、心情低落或抑郁心情的缓和、改善或解消、或者平静心情或愉快心情的增进。
[6]一种属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌在制造心理健康障碍改善用组合物或心理健康障碍改善用药物中的应用。
[7]一种用于改善心理健康障碍的、属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌的应用。
[8]一种用于改善心理健康障碍的属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌。
[9]一种改善心理健康障碍的方法，其包括如下步骤：向适用对象给予属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌、或[1]～[5]中任一项所述的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物。
[10]一种通过改善心理健康障碍而能够得到缓和、预防或治疗的疾病的缓和、预防或治疗方法，其包括如下步骤：向适用对象给予属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌、或[1]～[5]中任一项所述的心理健康障碍改善剂或心理健康障碍改善用组合物、或心理健康障碍改善用饮食品组合物。
[11]一种肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整剂或肠道细菌构成比率调整用组合物、肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善剂或肠道细菌构成比率改善用组合物、或肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整用饮食品组合物或肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善用饮食品组合物，其以属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌作为有效成分。
[12]根据[11]所述的肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整剂或肠道细菌构成比率调整用组合物、肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善剂或肠道细菌构成比率改善用组合物、或肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整用饮食品组合物或肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善用饮食品组合物，其中，前述肠道细菌比率为肠道菌群中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌相对于属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的构成比率。
[13]根据[11]或[12]所述的肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整剂或肠道细菌构成比率调整用组合物、肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善剂或肠道细菌构成比率改善用组合物、或肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整用饮食品组合物或肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善用饮食品组合物，其使肠道菌群中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌相对于属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的构成比率减少。
[14]根据11]～[13]中任一项所述的肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整剂或肠道细菌构成比率调整用组合物、肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善剂或肠道细菌构成比率改善用组合物、或肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整用饮食品组合物或肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善用饮食品组合物，其使肠道菌群中的属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的占有率增加。
[15]根据[11]～[14]中任一项所述的肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整剂或肠道细菌构成比率调整用组合物、肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善剂或肠道细菌构成比率改善用组合物、或肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整用饮食品组合物或肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善用饮食品组合物，其使肠道菌群中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌的占有率减少。
[16]根据[11]～[15]中任一项所述的肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整剂或肠道细菌构成比率调整用组合物、肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善剂或肠道细菌构成比率改善用组合物、或肠道菌群中的肠道细菌构成比率调整用饮食品组合物或肠道菌群中的肠道细菌构成比率改善用饮食品组合物，其中，前述属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌为BCCM LMG23728。
实施例
以下使用实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明不限定于这些实施例。
[试验例1]
(1)试样的制备
将长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的培养液浓缩，进行冷冻干燥，与麦芽糊精(松谷化学工业株式会社制)混合，而制备了包含长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的菌末。将该菌末1.0g分装在铝袋中，得到了每1包包含1.0×109cfu的长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的独立包装。
(2)经口摄取试验
将在马来西亚吉兰丹地区发生了洪水的31名受害者作为对象，进行了对本发明的心理健康障碍改善剂的效果进行确认的试验。该31名当中，将11名设为摄取组，每天摄取1包前述“(1)试样的制备”中制造的菌末，在3个月的期间内每天摄取1次。另一方面，将前述31名对象中除了摄取组以外的20名设为非摄取组(对照组)，针对摄取组和非摄取组，在试验开始日(第1次)和从试验开始日起3个月后的试验结束日(第2次)总计通过SF-36进行了2次QOL评价。基于“日本腰痛学术期刊、第8卷第1号、pp.38-43、2002”的方法，将身体功能(PF)、日常作用功能(身体)(RP)、身体的疼痛(BP)、整体的健康感(GH)、活力(VT)、社会性生活功能(SF)、日常作用功能(精神)(RE)和心理健康(MH)这8个项目分为身体方面的项目和精神方面的项目这2种，计算出身体健康总评(PCS)和精神健康总评(MCS)，使用Mann-Whitney U检验研究了统计学上的显著差异。
(3)结果
对于SF-36的身体功能(PF)、日常作用功能(身体)(RP)、身体的疼痛(BP)、整体的健康感(GH)、活力(VT)、社会性生活功能(SF)、日常作用功能(精神)(RE)和心理健康(MH)这8个项目、身体健康总评(PCS)和精神健康总评(MCS)，计算出试验结束日的评分和试验前后的评分变动值(试验结束日的评分减去试验开始日的评分后得到的值)，结果如表1所示。
[表1]
表1
评分以平均值±标准偏差表示。
*P＜0.05；VS非摄取组(Mann-Whitney U-检验)
**P＜0.01；VS非摄取组(Mann-Whitney U-检验)
在SF-36这8个项目中，对于身体功能(PF)、日常作用功能(身体)(RP)、身体的疼痛(BP)、整体的健康感(GH)、活力(VT)、社会性生活功能(SF)和日常作用功能(精神)(RE)这7个项目、以及身体健康总评(PCS)，试验结束日的评分和试验前后的评分变动值，在非摄取组摄取组之间均未出现显著性差异。另一方面，心理健康(MH)和精神健康总评(MCS)的试验前后的评分变动值分别如图1和图2所示，摄取组与非摄取组相比显示出显著更大的值。具体而言，关于心理健康(MH)的评分变动值(平均值)，摄取组上升17.27，而非摄取组为-13.40，摄取组反而得到了评分降低的结果。精神健康总评(MCS)的评分变动值(平均值)也是同样的，摄取组上升7.92，而非摄取组为-4.44，非摄取组相比于摄取组的评分反而降低。
另外，心理健康(MH)和精神健康总评(MCS)的试验结束日的评分分别如图3和图4所示，与非摄取组相比摄取组显著上升。具体而言，关于心理健康(MH)的试验结束日的评分(平均值)，摄取组为80.4，而非摄取组为67.0，非摄取组的评分比摄取组低10个点以上。进而，关于精神健康总评(MCS)的试验结束日的评分(平均值)，摄取组为56.8，而非摄取组为49.8，非摄取组的评分比摄取组低7个点。
由本试验的结果证实了：通过摄取长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的菌末而使SF-36中的心理健康(MH)和精神健康总评(MCS)的评分上升。对于抑郁症等精神疾病，SF-36的8个项目的评分一般较低，因此推测出抑郁症等精神疾病得到改善时SF-36的评分通常会增高，但在本试验中，仅SF-36中的心理健康(MH)和精神健康总评(MCS)的评分显著增高。即，确认了：通过摄取长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728的菌末而使心理健康(MH)和精神健康总评(MCS)的评分上升，心理健康障碍得到改善。
[试验例2]
(1)肠道菌群解析
为了研究试验例1中得到确认的心理健康障碍改善效果与肠道菌群的关系性(大脑肠道相关性)，以试验例1的被检者作为对象进行了肠道菌群的解析。具体而言，在试验结束日从试验例1的非摄取组和摄取组进行采便，将采便的检测体悬浮在RNA-Later(ThermoFisher Scientific K.K.制)中，使用Qiagen stool DNA extraction kit(QIAGEN K.K.制)从在常温下保管的溶液中提取粪便中所包含的菌的DNA，从而得到了DNA溶液。
接着，设计出作为用于扩增细菌的16SrRNA基因的第3～4可变区的第一引物对的Tru357F(5’-CGCTCTTCCGATCTCTGTACGGRAGGCAGCAG-3’；序列号1)和Tru806R(5’-CGCTCTTCCGATCTGACGGACTACHVGGGTWTCTAAT-3’；序列号2)，以及设计出作为为了通过下一代测序Miseq(Illumina K.K..制)进行解析所需的第二引物对的Fwd(5’-AATGATACGGCGACCACCGAGATCTACACNNNNNNNNACACTCTTTCCCTACACGACGCTCTTCCGATCTCTG-3’；序列号3)和Rev(5’-CAAGCAGAAGACGGCATACGAGATNNNNNNNNGTGACTGGAGTTCAGACGTGTGCTCTTCCGATCTGAC-3’；序列号4)，利用Life Technologies公司的寡聚引物制作服务合成了引物。需要说明的是，前述碱基序列中的“N”是由任意的碱基构成的条形码序列。
使用Takara Extaq HS kit(Takara Bio Inc.制)制备了包含前述DNA溶液和第一引物对的总液量25μl的反应液。使用热循环仪进行核酸扩增反应，将94℃-3分钟后、94℃-30秒、50℃-30秒、72℃-30秒作为1次循环，使该循环进行30次，然后，以72℃-5分钟进行了PCR反应。
接着，将得到的PCR产物1μl作为模板，使用第二引物对，将循环数设为8次，除此以外在与使用了第一引物的情况相同条件下进行了PCR反应。使用QIA quick 96PCRPurification kit(QIAGEN K.K.制)将得到的PCR产物纯化。将在相同浓度下混合了源自多个待检体的PCR产物而成的物质供于Miseq v3Reagent kit(Illumina K.K..制)，利用Miseq实施了测序。
通过bowtie-2(ver.2-2.2.4)从通过测序而得到的双端序列来检测相当于Reference Consortium human build 38和PhiX 174的序列，并从解析中排除了检测到的序列。然后，修剪PHRED质量得分为17以下的碱基序列，删除比150碱基更短的或序列全长的平均PHRED质量得分为25以下的序列全长。然后，通过fastq-join(ver.1.1.2-537)来结合双端序列，使用USEARCH(ver.5.2.32)和gold数据库(http://drive5.com/otupipe/gold.tz)来去除嵌合序列，得到了用于解析的序列。菌群的解析中，利用Qiime软件(version 1.8.0)中的开放式参考分类运算单位(OTU：Operational Taxonomy Unit)抽签法和数据库：Greengenes database13_8，将每个具有97％的同源性的序列设为OTU。通过对各OTU的代表序列与数据库：Greengenes database13_8进行同源性检索，从而解析了肠道细菌的构成比率。
(2)结果
如图5、图6和图7所示，试验结束后的摄取组的肠道菌群中的属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的占有率的平均值为58％，与非摄取组的属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌的占有率的平均值45％相比显示出显著高的值(图5)。另外，试验结束后的摄取组的肠道菌群中的属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌的占有率的平均值为24％，与非摄取组属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌的占有率的平均值39％相比显示出显著低的值(图6)。进而，试验结束后的摄取组的肠道菌群中的上述2细菌的构成比率(属于厚壁菌门(Firmicutes)的细菌/属于拟杆菌门(Bacteroidetes)的细菌)的平均值为0.44，与非摄取组的上述2细菌的构成比率平均值1.08相比显示出显著低的值(图7)。需要说明的是，通过Mann-Whitney U检验研究了显著差异。
进而，通过IBM SPSS Statistics(Ver.22)解析了试验例1中的试验结束后的精神健康总评(MCS)(图4)与肠道菌群中的前述构成比率(图7)的spearman相关，结果如图8所示，确认了2者之间存在显著的负相关。即，确认了：通过摄取长双歧杆菌婴儿亚种BCCMLMG23728，而使精神健康总评(MCS)的上升与肠道菌群中的前述构成比率的降低具有相关性。因此，启示出：对于长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728，通过使摄取其的应用对象的肠道菌群中的前述构成比率降低而使心理健康障碍得到改善。
[制造例1]
将长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728添加至MRS液体培养基3mL中，在37℃下进行16小时厌氧培养，将培养液浓缩，进行冷冻干燥，得到该细菌的菌末。适宜混合该菌末和赋形剂等并进行片剂化。以菌的摄取量为1×106～1×1012cfu/kg体重/天的方式每天摄取该片剂3个月。
通过摄取该片剂，从而能够期待心理健康障碍改善效果、以及肠道菌群构成比率调整效果和肠道菌群构成比率改善效果。
[制造例2]
将长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728添加至MRS液体培养基3mL中，在37℃下进行16小时厌氧培养，将培养液浓缩，进行冷冻干燥，得到该细菌的菌末。将该菌末添加至发酵乳原料中，得到发酵乳。以菌的摄取量为1×106～1×1012cfu/kg体重/天的方式每天摄取该发酵乳至少3个月。
通过摄取该发酵乳，从而能够期待心理健康障碍改善效果、以及肠道菌群构成比率调整效果和肠道菌群构成比率改善效果。
序列表（SEQUENCE LISTING）
<110> 森永乳业株式会社（MORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD.）
<120> 心理健康障碍改善用组合物
<130> FP270-17406
<150> JP 2017-033822
<151> 2017-02-24
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 引物1
<400> 1
cgctcttccg atctctgtac ggraggcagc ag 32
<210> 2
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 引物2
<400> 2
cgctcttccg atctgacgga ctachvgggt wtctaat 37
<210> 3
<211> 73
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 引物3
<220>
<221> misc_feature
<222> (30)..(37)
<223> n 是 a, c, g, 或 t
<400> 3
aatgatacgg cgaccaccga gatctacacn nnnnnnnaca ctctttccct acacgacgct 60
cttccgatct ctg 73
<210> 4
<211> 69
<212> DNA
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 引物4
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(32)
<223> n 是 a, c, g, 或 t
<400> 4
caagcagaag acggcatacg agatnnnnnn nngtgactgg agttcagacg tgtgctcttc 60
cgatctgac 69

Claims (4)

1.一种属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌在制造心理健康障碍改善用组合物中的应用，其中，
所述属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌为长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728，
所述心理健康障碍是通过SF-36进行评价的心理健康(MH)和/或精神健康总评(MCS)。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述心理健康障碍为心理健康(MH)和/或精神健康总评(MCS)的评分低的状态。
3.一种属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌在制造心理健康障碍改善用饮食品组合物中的应用，其中，
所述属于长双歧杆菌婴儿亚种的细菌为长双歧杆菌婴儿亚种BCCM LMG23728，
所述心理健康障碍是通过SF-36进行评价的心理健康(MH)和/或精神健康总评(MCS)。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述心理健康障碍为心理健康(MH)和/或精神健康总评(MCS)的评分低的状态。
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