CN110366398A - 湿度管理包装系统和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用于存储包括生物假体组织的生物假体装置并在温度范围内维持目标相对湿度的包装系统和方法。包装系统包括限定具有内体积的内部空间的密封包装、和内部空间内的湿度控制装置和生物假体装置。湿度控制装置包括限定封闭空间的阻挡物和封闭空间中包含甘油的湿度控制溶液。阻挡物的至少一部分包含透气膜。目标相对湿度被提供在密封包装的内体积内，并且控制装置通过选择性地释放和吸收水蒸气以在温度范围内维持目标相对湿度。

Description

湿度管理包装系统和方法
技术领域
本公开总体上涉及用于存储生物假体装置(bioprosthetic devices)的包装系统，并且更具体地涉及包括被配置以在温度范围内维持目标相对湿度的湿度控制系统的包装系统。
背景技术
生物假体装置和其它医疗和手术组件可以是湿敏的(moisture sensitive)。单一医疗装置制造商可能横跨世界的许多不同地区以及跨季节供应湿敏产品。这些地区和季节的宽泛温度和湿度范围对这些产品的包装系统的优化造成显著的负担。例如，在北美运作良好的系统可能在东南亚迅速失败。
在过去，用于存储生物假体装置的包装系统通常仅起到无菌包装的作用。然而，会期望具有水分管理(moisture management)的包装(如双向水分管理系统)，其能够通过对会以其它方式对包装中的相对湿度产生变化进行补偿而起到加湿器和除湿器的作用。例如，这可响应于温度变化来完成。还会期望具有水分管理系统(例如，双向水分管理系统)，以用于在极端条件下和热冲击事件(thermal shock events)期间维持相对湿度。
发明内容
本发明内容意在提供一些实例，而不意图以任意方式限制本发明的范围。例如，除非权利要求明确限定了特征，否则权利要求不对本发明内容的实例中所包括的任意特征作出要求。而且，可以各种方式组合所描述的特征。此处的描述涉及可用于在包装中进行环境控制的系统、组合件、方法、装置、设备、组合等。本公开中其它部分描述的各种特征和步骤可包括在此处概括的实例中。
例如，本文描述了包装系统的各种实施方式，其可用于存储生物假体装置，同时在温度范围内维持目标相对湿度。包装系统(一个或多个)可提供水分管理系统(例如，双向水分管理系统)，所述水分管理系统可在统计学置信度和可靠性内调节和控制相对湿度，如相对湿度的具体或期望的范围。包装系统可由可商购的医疗级材料制成，并且可以不需要维护或置换系统。
在一个实施方式中，包装系统包括限定具有内体积的内部空间的密封包装。包装系统可在包装的内部空间或体积内任选地进一步包括生物假体装置和湿度控制装置两者。湿度控制装置可包括限定封闭空间的阻挡物(阻隔物，barrier)。阻挡物的至少一部分可包括透气(gas-permeable)膜。可在封闭空间中提供包含甘油的湿度控制溶液。可在密封包装的内体积内提供目标相对湿度，并且湿度控制装置可通过选择性地释放和吸收水蒸气而在温度范围内维持目标相对湿度。在一个实施方式中，包装系统可将目标相对湿度维持在约±10％的公差内。在一个实施方式中，包装系统可将目标相对湿度维持在约±5％的公差内。
在一个实施方式中，生物假体装置可包括具有约25(重量)％或更少的降低的含水量的生物假体组织。在一个实施方式中，生物假体组织可以是甘油化的。在一个实施方式中，生物假体装置可包括心脏瓣膜，并且生物假体组织可形成心脏瓣膜的小叶。
在一个实施方式中，透气膜的水蒸气转移速率可为约0.02至0.07克/平方英寸(约3–10mg/cm2)/24小时。在一个实施方式中，透气膜的平均孔隙度可为约8至36葛尔莱(Gurley)单位。在一个实施方式中，透气膜可具有表面积，并且透气膜的表面积与密封包装的内体积的比可为约0.1至约0.5g/in3(约6–30mg/mL)。在一些实施方式中，透气膜可包含疏水均聚物或由疏水均聚物组成。在一些实施方式中，透气膜可包含具有微纤维结构的高密度聚乙烯或由具有微纤维结构的高密度聚乙烯组成。在一些实施方式中，透气膜可以是医疗级材料。
在一些实施方式中，密封包装可包含聚合物袋/箔袋。在一些实施方式中，密封包装的水蒸气转移速率可小于约0.002克/天。在一些实施方式中，密封包装可以是气密密封的。
以上概述的每个特征或概念是独立的，并且可与以上概述的其它特征或概念或与本申请中公开的任意其它特征或概念组合。
在一个实施方式中，包装系统包括具有内部空间的密封包装，所述内部空间具有内体积。可在内部空间内提供生物假体装置和湿度控制装置。湿度控制装置可具有限定与密封包装蒸气连通的封闭空间的阻挡物。可在封闭空间内提供包含甘油的湿度控制溶液。湿度控制溶液的总重量可为每立方英寸内体积至少约0.1克(约6mg/mL)。
在一个实施方式中，湿度控制溶液可通过选择性地释放和吸收水蒸气来维持温度范围内的目标相对湿度。在一个实施方式中，湿度控制溶液可进一步包括水溶液。在一些实施方式中，可以约34(重量)％至约96(重量)％的湿度控制溶液的浓度提供甘油，并且可以约4(重量)％至约66(重量)％的湿度控制溶液的浓度提供水溶液。在一些实施方式中，可根据等式1通过维持在密封包装的内体积内的目标相对湿度(RH)来限定湿度控制溶液中的甘油浓度(Gw)。
Gw＝383(-0.189(RH)+19.9)0.0806-383 等式1
在一个实施方式中，湿度控制溶液可进一步包括杀微生物剂。在另外任选的实施方式中，杀微生物剂可以是戊二醛。在一些实施方式中，可以约0.3％至约1％的量提供戊二醛。在一个实施方式中，水溶液可以是约97(体积)％的水和约3(体积)％的约0.625(重量)％戊二醛溶液。
在一些实施方式中，包装系统可在约–18℃至约45℃的温度范围内维持目标相对湿度。在一些实施方式中，目标相对湿度可为约15％至约95％。在一个实施方式中，包装系统可将目标相对湿度维持在约±10％的公差内。在一个实施方式中，包装系统可将目标相对湿度维持在约±5％的公差内。在一个实施方式中，可根据等式2通过控制溶液中的甘油浓度(Gw)来确定维持在密封包装的内体积内的目标相对湿度(RH)。
以上概述的每个特征或概念是独立的，并且可与以上概述的其它特征或概念或与本申请中公开的任意其它特征或概念组合。
还提供了用于将生物假体装置存储于在温度范围内维持目标相对湿度的包装系统内的方法。在一个实施方式中，方法包括确定外包装的内体积、选择目标相对湿度、提供包含布置在透气外壳(enclosure)内的湿度控制溶液的湿度控制装置、和将湿度控制装置和生物假体装置密封在外包装的内体积内。在一些实施方式中，湿度控制溶液可包括甘油。
在一个实施方式中，方法可进一步包括选择约15％至约95％的目标相对湿度。在一个实施方式中，方法可将包装系统内的目标相对湿度维持在约±10％的公差内。在一个实施方式中，方法可将包装系统内的目标相对湿度维持在约±5％的公差内。在一个实施方式中，可根据等式2通过湿度控制溶液中的甘油浓度(Gw)来确定维持在外包装的内体积内的目标相对湿度(RH)。
在一个实施方式中，可根据等式1通过维持在外包装的内体积内的目标相对湿度(RH)来限定湿度控制溶液中的甘油浓度(Gw)(重量)。
Gw＝383(-0.189(RH)+19.9)0.0806-383 等式1
在一个实施方式中，提供的湿度控制溶液的重量可为每立方英寸内体积至少约0.1g(约6mg/mL)。在一个实施方式中，方法可在约–18℃至约45℃的温度范围内维持目标相对湿度。在一个实施方式中，透气外壳的水蒸气转移速率可为约0.02至约0.07克/平方英寸(约3–10mg/cm2)/24小时。在一个实施方式中，方法可进一步包括使外包装经历最终灭菌过程。
以上概述的每个特征或概念可以是独立的，并且可与以上概述的其它特征或概念或与本申请中公开的任意其它特征或概念组合。结合以实例的方式示例本发明的原理的附图，本发明的其它特征和优点应从对优选实施方式的以下描述而变得显而易见。
附图说明
图1A和1B是示例性外包装的立体图。
图2A–2C是湿度控制装置的示例性实施方式的立体图。
图2D是示例性湿度控制装置的侧面剖视图。
图3是示例性包装系统的立体图。
图4是示例性包装系统的侧面剖视图。
图5是示例目标相对湿度为35％的示例性湿度控制装置的性能的图。
图6是示例目标相对湿度为40％的三种不同质量或重量的示例性湿度控制溶液的性能的图。
图7是示例关于根据一个实施方式的不同比例的湿度控制溶液总重量与密封包装内体积的相对湿度随温度变化的变化率的图。
图8是示例关于根据一个实施方式的不同比例的湿度控制溶液总重量与密封包装内体积的相对湿度的最大百分比变化的图。
图9示例了将生物假体装置存储在包装系统内的示例性方法。
具体实施方式
现在参考示例性附图的图1A至图4，显示了用于存储生物假体装置(例如，图3和4中的示例性生物假体装置300)的示例性包装系统(例如，图4中的包装系统400)及其示例性元件。包装系统通常包括限定内部空间104的外包装100(图1A和1B)。系统通常包括优选地存储在外包装的内部空间内的一个或多个生物假体装置和一个或多个湿度控制装置(例如，图2A–2D中的示例性湿度控制装置200)。
如将在以下描述的，包装系统通常被配置以在温度范围内维持内部空间内的目标相对湿度。如本文所用，如根据上下文将显而易见的，术语“目标相对湿度”和“期望相对湿度”中的每一个可指代特定相对湿度值或包括该特定值的相对湿度范围。当包装系统暴露于较高环境温度时，内部空间内的相对湿度将趋于降低，并且湿度控制装置将释放水蒸气或水分蒸气(moisture vapor)210以将内部空间内的相对湿度恢复到目标相对湿度。当包装系统暴露于较低环境温度时，内部空间内的相对湿度将趋于升高，并且湿度控制装置将吸收水蒸气以将内部空间内的相对湿度恢复到目标相对湿度。
生物假体装置
可利用本文描述的系统和方法存储的生物假体装置(一个或多个)可包括各种不同的装置。这种生物假体装置的实例包括置换心脏瓣膜、主动脉导管、导管、支架、移植物、支架-移植物、血管支架、血管移植物、贴片(patches)、骨移植物和组织移植物等等。
生物假体装置(一个或多个)可包括生物假体组织或其它生物材料。无论是直接来自或源自动物或人类来源，以及无论以其天然形式还是经化学修饰或以其它方式，并入生物假体装置中的生物假体组织可以是生物组织、或任意结缔组织或胶原组织。生物假体组织可包括例如天然心脏瓣膜、血管、皮肤、皮(hides)、表皮、硬脑膜、心包、小肠黏膜下层、韧带、和腱中的至少一种的全部或部分。生物假体组织可以是来自动物来源的心包，包括但不限于牛、猪、袋鼠、野牛和马心包。还可基于组织的某些期望特征(如胶原纤维的取向)来选择生物假体组织。例如，认为袋鼠皮具有基本上彼此平行排列的胶原纤维。生物假体组织可进一步是利用天然或生物可降解的合成支架形成的任意工程化组织，所述合成支架可接种来自人(自体的或同种异体的)或动物来源的细胞。
系统的实施方式还适用于包装、存储和/或运送期望对水分或湿度进行控制的任意装置或物体，例如，医疗装置、电子器件、半导体、电池、磁性介质(magnetic media)、光学器件(optics)、文件、合金、珠宝、化学品、药品、生物制品(biologics)或类似物。
固定过程
生物假体组织的一些实施方式可经历固定过程，该固定过程优选地使生物假体组织具有较少的抗原性并且至少部分地(如果不完全的话)交联。固定过程应理解为包括化学、热或其它过程，其结果是生物假体组织得到保存并且比如果组织未经历固定过程而更具机械稳定性和尺寸稳定性。
固定过程可包括使组织与一种或多种固定剂或交联剂接触。已知的固定剂或交联剂包括醛、二醛、聚醛、胺、二胺(如1,6-己二胺和1,7-庚二胺)、聚胺、二异氰酸酯(盐)、碳二亚胺、光氧化剂、和多氧化物化合物。在一个实施方式中，固定剂是醛，如甲醛或戊二醛。
戊二醛固定的组织特别易于钙化，因为戊二醛固定产生残留的醛基和不稳定的席夫碱。残留的醛和席夫碱被认为是钙的潜在结合位点。此外，游离醛基可氧化成已知吸引并结合钙的羧酸基团。因此，已经开发了各种技术以降低戊二醛固定的组织的醛和/或酸水平，并因此降低其在植入宿主后钙化的倾向。
用于降低戊二醛固定的组织中的醛和/或酸水平的一种技术包括在生物假体组织与戊二醛接触或用戊二醛处理生物假体组织期间或之后的热处理步骤。在一个实施方式中，可在用戊二醛固定之前或之后，在植入宿主之前的任意时间通过在盐水溶液或生理溶液中加热来对生物假体组织进行热处理。在另一实施方式中，在使用戊二醛初始固定组织期间或之后，可在戊二醛溶液中对生物假体组织进行热处理。可通过将组织浸入所选的盐水溶液、生理溶液和/或固定溶液中，并将溶液加热至约25℃至约80℃或约35℃至约55℃的温度来进行热处理。可在将生物假体组织添加到溶液之前或之后加热溶液。可将组织热处理几秒至几个月，或约4周至约22周。在一个实施方式中，在戊二醛溶液中于约60℃至约70℃的温度下将组织加热约1天至约7天的持续时间。在一个实施方式中，在戊二醛溶液中于约65℃的温度下将组织加热约3–5天或约4天。
在热处理后，戊二醛固定的组织的实施方式表现出降低的醛和羧酸含量，因此与未热处理的戊二醛固定的组织相比，植入后钙化显著减少。戊二醛固定的组织的热处理描述于例如2003年5月13日授予Edwards Lifesciences的美国专利号6,561,970中，其整体内容通过引用并入本文。
固定过程还可进一步包括预处理、预应力、或预损伤固定的生物假体组织以产生可随后被封端的另外的钙结合位点，如2008年12月11日公布的Edwards Lifesciences的题为“Methods for Pre-Stressing and Capping Bioprosthetic Tissue”的美国专利申请公开号2008/0302372A1中所述，其整体内容通过引用并入本文。在一个实施方式中，生物假体组织可经历快速脉冲液体流动(例如，约4Hz至约1,500Hz)、重复挠曲、暴露于升高的温度(例如，约26℃至约65℃)、与酸性溶液(例如，pH范围为约4至约7)接触、与碱性溶液(例如，pH范围为约8至约10)接触、或前述的任意组合，其目的在于产生另外的钙结合位点，可在单独的处理过程中对所述钙结合位点进行封端和/或还原。
用封端剂和/或还原剂处理
生物假体组织的实施方式可包括使组织预先倾向(predispose)于钙化的官能团，所述官能团可包括生物假体组织中天然存在的、在交联或固定下产生的、或由任意数量的化学或物理过程(包括本文公开的预处理、预应力和/或预损伤)导致的官能团的任意组合。
例如，认为在戊二醛固定生物假体组织后形成多种带负电荷的羧酸基团，并且这些基团由于其负电荷和与带正电离子的静电相互作用而吸引并结合钙离子，导致组织钙化或其它不利的细胞相互作用。
因此，可用封端剂处理生物假体组织的实施方式。封端剂可以是可阻断、去除或改变可在生物假体组织和宿主间实际上或潜在地产生不期望的相互作用(如钙化、免疫反应、血管翳形成等)的官能团的任意试剂。
在一个实施方式中，可用封端剂处理生物假体组织而无需固定或交联生物假体组织的步骤。在一个实施方式中，可在固定或交联生物假体组织的步骤之前或之后用封端剂处理生物假体组织。
在一个实施方式中，封端剂可以是以下中的一种或组合：胺(包括烷基胺)、氨基醇(包括乙醇胺)、氨基酸(包括赖氨酸和羟基赖氨酸)、氨基磺酸盐(酯)(包括牛磺酸、氨基硫酸盐(酯)、糖酐酯、和硫酸软骨素)、亲水多功能聚合物(包括聚乙烯醇和聚乙烯亚胺)、疏水多功能聚合物、α-二羰基(包括甲基乙醛酰基、3-脱氧葡糖醛酮、和乙二醛)、酰肼(包括己二酸酰肼)、N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、碳二亚胺(包括1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-环己基-N'-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺(CMC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、和2-氯-1-甲基吡啶碘化物(CMPI))、抗生素、细胞募集剂(cell recruitingagent)、血液相容剂(hemocompatibility agent)、抗炎剂、抗增殖剂、免疫原性抑制剂(immunogenic suppressing agent)、还原剂(包括氰基硼氢化钠、硼氢化钠、乙酰丙酮中的亚硫酸氢钠和甲醛中的甲酸)、以及单、二、或多环氧烷烃。
在一个实施方式中，封端剂可以是与官能团反应的任意试剂，其中官能团是游离醛或游离羧酸。封端剂可以是胺，如烷基胺或氨基醇。封端剂可以是乙醇胺，例如乙醇胺。
无论如何，封端剂和官能团的某些反应可产生不稳定的席夫碱，并且可期望还原席夫碱，从而将其转化为更稳定的胺。
因此，处理生物假体组织的一些实施方式可进一步包括用还原剂处理。可选择还原剂以还原由交联剂和生物假体组织、封端剂和生物假体组织、和/或封端剂和交联剂的反应形成的席夫碱。在一个实施方式中，在对生物假体组织进行或不进行固定或交联的情况下，可用还原剂处理生物假体组织。在另一实施方式中，在有或无封端剂的情况下，可用还原剂处理生物假体组织。在进一步实施方式中，在对生物假体组织进行或不进行固定或交联和封端两者的情况下，可用还原剂处理生物假体组织。
还原剂可以是还原剂中的任一种或组合，例如包含硼氢化物的还原剂。在一个实施方式中，还原剂可以是选自以下中的一种或组合：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、烷基硼氢化物、氨基硼氢化物、氨基硼氢化锂、和具有式XBR3H的有机氢化硼酸盐(organoborate hydride salt)，其中每个R独立地选自烷基，并且X是锂、钠或钾。氨基硼氢化锂可以是二甲基氨基硼氢化锂、吗啉基硼氢化锂和吡咯烷基硼氢化锂、或相应的钠盐或钾盐等等。有机氢化硼酸盐还原剂可以是三仲丁基(氢化)硼酸锂、三仲丁基(氢化)硼酸钠、或三仲丁基(氢化)硼酸钾。通常，可通过修饰胺基和/或阳离子(锂>钠>钾)来调整(tailored)氨基硼氢化物的反应性。在一些实施方式中，还原剂包含乙酰丙酮中的硫酸氢钠和/或甲醛中的甲酸。
可使生物假体组织经历这样的处理步骤：其中在溶液中用封端剂和还原剂处理生物假体组织。在一个实施方式中，选择封端剂以与和生物假体组织相关的一种或多种官能团反应，并选择还原剂以还原席夫碱。席夫碱可由交联剂和生物假体组织的反应、封端剂和生物假体组织的反应、和封端剂和交联剂的反应中的任一种或多种形成。封端剂可以是胺或氨基醇，如乙醇胺，官能团可以是醛或羧酸，还原剂可以是硼氢化物，如硼氢化钠，以及交联剂可以是含醛剂(aldehyde-containing agent)，如戊二醛。可用使组织与封端剂溶液接触的第一步骤和使组织与还原剂溶液接触的第二步骤顺序地进行处理，或用溶液中存在的封端剂和还原剂两者同时进行处理。在一个实施方式中，可在以约80至约100rpm运行的轨道振荡器(orbital shaker)上用溶液中的封端剂和还原剂进行处理约4小时。
用封端剂和还原剂处理生物假体组织的示例性方法描述于例如2011年7月5日授予Edwards Lifesciences Corp.的美国专利号7,972,376中，其整体内容通过引用并入，如同在本文中完整阐述一样。
干燥存储
可处理生物假体组织，使得其不需要存储在液体(如防腐溶液)中。这种防腐溶液的实例包括戊二醛、甲醛和盐水溶液。生物假体装置的干燥存储具有某些优点，包括存储要求降低和易于处理。因为防腐溶液通常包括有毒的和/或致癌的化学品，所以存储在防腐溶液中的可植入医疗装置通常需要在植入前进行大量冲洗。因此，消除这种防腐溶液的使用避免了对大量冲洗的需要，因此允许植入前在手术室中的较高效率，以及减少人员暴露于潜在危险的防腐溶液。
如本文所用，“干燥存储”被理解为意指生物假体装置未部分地或完全地浸入用于存储的液体防腐溶液中。例如“干燥存储”可指代其中可植入生物假体装置在制造后被包装用于运输时所存储的环境。然而，“干燥存储”不排除一经打开包装或刚好在植入前使可植入医疗装置进行水合的步骤。“干燥存储”也不排除可存在于生物假体组织中的残留水分或水或者包装系统中的湿度的存在。
在一个实施方式中，可使生物假体组织经历用无水溶液、非水溶液、或水溶液的处理，以使生物假体组织部分地或基本上(如果不完全地话)脱水用于干燥存储。处理后的生物假体组织在组织间隙内可能含有残留水或水分，但可以被包装用于干燥存储。
甘油处理
如上所述，生物假体组织可进一步经历用无水溶液、非水溶液或水溶液的处理，以使生物假体组织至少部分地、基本上、或完全脱水用于干燥存储。应理解，生物假体组织可保留一定量的水在其间隙内和/或与组织结合，例如，与胶原蛋白结合。适于干燥存储的生物假体组织的实施方式包括与组织本身结合的水，其中基本上去除了所有间隙水。
在一个实施方式中，溶液包含甘油，并且优选包含约75wt％甘油和约25wt％乙醇的溶液。在一个实施方式中，溶液是非水的，即其中溶剂不是水的溶液。在一个实施方式中，溶液可以是无水的。生物假体组织可与甘油溶液接触(例如，浸入)足够的时间以透过组织并在组织间隙中置换大量的水。在一个实施方式中，生物假体组织可与甘油溶液接触约4小时或更久。然后可从溶液中移除甘油化的生物假体组织，并例如在清洁的罩(hood)中静置时去除过量的溶液。
在另一实施方式中，甘油和C1–C3醇的溶液可以是无水或非水的，其中处理溶液包含约60–95体积％的甘油。应理解，无水溶液不含水，而非水溶液可含水。对生物组织的适当处理描述于2011年8月30日授予Edwards Lifesciences Corp.的美国专利号8,007,992中，其整体内容通过引用并入本文，如同在本文中完整阐述一样。
在又一实施方式中，甘油水溶液可用于至少部分地使组织脱水和甘油化，如2003年3月18日授予The Cleveland Clinic Foundation的美国专利号6,534,004中描述的，其整体内容通过引用以其整体并入本文，如同在本文中完整阐述一样。
在一个实施方式中，可将一种或多种抗氧化剂添加到甘油处理溶液中，这样做被认为在随后的组织灭菌和存储期间降低或防止生物假体组织的氧化。在一个实施方式中，可用包含甘油的无水溶液、非水溶液、或水溶液处理生物假体组织。在一个实施方式中，无水溶液、非水溶液、或水溶液可包含约25体积％、约30体积％、约35体积％、约40体积％、约45体积％、约50体积％、约55体积％、约60体积％、约65体积％、约70体积％、约75体积％、约80体积％、约85体积％、约90体积％、或约95体积％的甘油。在一个实施方式中，无水溶液、非水溶液、或水溶液其中包含一定量的甘油，并且包括前述值中的任两个。
在一个实施方式中，无水甘油溶液、非水甘油溶液、或甘油水溶液可包含醇。在一个实施方式中，无水溶液、非水溶液、或水溶液可包含约5体积％、约10体积％、约15体积％、约20体积％、约25体积％、约30体积％、约35体积％、约40体积％、约45体积％、约50体积％、约55体积％、约60体积％、约65体积％、约70体积％、或约75体积％的醇。在一个实施方式中，无水溶液、非水溶液、或水溶液其中包含一定量的醇，并且包括前述值中的任两个。醇可以是C1、C2、C3、C4和C5醇(如乙醇、丙醇和丁醇)中的任一种或组合。
还可通过除上述甘油处理过程以外的方法处理生物假体组织，以使生物假体组织干燥或脱水。如本文关于生物假体组织或生物假体装置使用的术语“干燥”或“脱水”应理解为包括这样的实施方式：在进行甘油或其它处理以减少生物假体组织的含水量之后包括可能存在于生物假体组织中的残留水或水分的实施方式。在一个实施方式中，在进行甘油或其它处理之后所干燥或脱水的生物假体组织的含水量为约25重量％或更少、约20重量％或更少、约15重量％或更少、约10重量％或更少、约9重量％或更少、约8重量％或更少、约7重量％或更少、约6重量％或更少、约5重量％或更少、约4重量％或更少、约3重量％或更少、约2重量％或更少、或约1重量％或更少。本文提供的百分比应理解为基于生物假体组织和含水量的组合重量。
包装系统
现在参考图1A和1B，在一个实施方式中，包装系统包括可以是可密封的袋、托盘、和/或蛤壳(clamshell)的外包装100，其可包括例如箔、聚合物或其组合。当密封时，外包装100提供内部空间104，用于在相对无菌环境中存储一个或多个生物假体装置。外包装100可以是如图1A和1B中所示的矩形袋，或是适于在相对密封环境中存储生物假体装置和湿度控制装置200的任意其它形状或构造。另外，外包装100可由聚合物/箔袋或任意其它包装材料102形成，所述包装材料102不可透过微生物并具有低的水或水分蒸气转移速率。外包装的低水蒸气转移速率可减少环境水分对密封外包装100的内部空间104内的相对湿度的影响。在一个实施方式中，外包装100的水蒸气转移速率优选为小于约2毫克/天/包装。
如图3中所示，至少一个生物假体装置300和至少一个湿度控制装置200可放置在外包装100的内部空间104内以用于存储。此后，外包装100可被闭合和密封，于是密封的外包装100提供了微生物不可接近并且相对地不受环境相对湿度影响的内部空间104。
参考图2A至2D，显示了湿度控制装置200的示例性实施方式。虽然这些图示将湿度控制装置200描绘为具有大致上袋状或盒状的形状，但湿度控制装置的整体形状不是决定性的(critical)。例如，湿度控制装置200可以大致上是如图2A、2B和2D示例的袋状、如图2C示例的盒状、球状、圆柱状、或任意其它适当的形状。在一些实施方式中，湿度控制装置200至少部分地与外包装整合，例如，被布置在托盘或蛤壳内的至少一个孔中、或与袋、盖、或覆盖物共有至少一个壁或表面。
湿度控制装置200优选地包括限定封闭空间204的阻挡物202。在一个实施方式中，阻挡物202由在第一部分203和第二部分205周边密封以在其之间限定封闭空间204的第一部分203和第二部分205形成。
阻挡物202的至少一部分优选地包括透气膜208。例如，参考图2A，在一个实施方式中，第一部分包括透气膜208，并且第二部分205包括非透性材料，如由聚酰胺树脂(BOPA或Biax尼龙)制成的约100规格(标准、尺度，gauge)(约25μm)的双轴取向的薄膜(biaxially-oriented film)，虽然其它实施方式中使用其它厚度、材料和/或聚合物。例如，第二部分的一些实施方式足够刚性以在预期的使用条件下维持期望的形状。在一个实施方式中，如图2B中所示，第一部分和第二部分205都包括透气膜。在一个实施方式中，透气膜是医疗级材料。在一个实施方式中，透气膜包含疏水均聚物。在一个实施方式中，透气膜包含具有微纤维结构的高密度聚乙烯。
透气膜208可促进湿度控制装置200的封闭空间204与外包装100的内部空间104之间的水蒸气的双向转移。水蒸气210在这些体积或空间之间的往返运动建立了趋于在封闭空间204中保持期望的目标相对湿度范围的相对湿度平衡。为减少、最小化、或避免对生物假体装置的损伤，优选相对快速地在包装系统中重新建立目标相对湿度范围。通常，透气膜的水蒸气转移速率越大，在封闭空间内保持目标相对湿度范围的性能越好。然而，如果水蒸气转移速率超过约0.07克/平方英寸(约10mg/cm2)/24小时，则可能发生不期望的渗出。因此，在一个实施方式中，透气膜208的水蒸气转移速率可为约0.02至约0.07克/平方英寸(约3–10mg/cm2)/24小时。在一个实施方式中，透气膜208的水蒸气转移速率可为约0.03至0.05克/平方英寸(约5–8mg/cm2)/24小时。在一个实施方式中，透气膜208的水蒸气转移速率可为约0.03克/平方英寸(约5mg/cm2)/24小时。在一个实施方式中，透气膜208的平均孔隙度可为约8至约36葛尔莱单位(ISO 5636-5:2003)。
参考图4，显示了用于存储生物假体装置300的包装系统400的示例性实施方式的侧面剖视图。此实施方式包括限定具有内体积的内部空间104的密封包装100。生物假体装置(一个或多个)和湿度控制装置(一个或多个)200优选地存储在密封包装的内部空间内。在一个实施方式中，湿度控制装置200包括限定封闭空间的阻挡物和封闭空间104中的湿度控制溶液。阻挡物的一部分可包括透气膜。在密封包装的内体积内提供目标相对湿度范围，其中控制溶液优选地通过选择性地释放和吸收水蒸气而在温度范围内维持目标相对湿度范围。在一个实施方式中，如所示，生物假体装置在密封包装内不受保护。在一个实施方式中，生物假体装置在被放置在密封包装的内部空间之前被存储在内包装中，例如，具有可透气盖(breathable lid)(未显示)的聚对苯二甲酸乙二醇酯(PETG)托盘。在一些实施方式中，生物假体装置被耦接到例如配件(accessory)，例如夹持器(holder)或递送装置的至少一部分。
应理解，外包装的内部空间的内体积将影响(inform)透气膜的构造。例如，为在期望的时间间隔内维持足够的性能并将相对湿度恢复到目标相对湿度范围，对于较大的内体积，透气膜的表面积可以较大。在一个实施方式中，透气膜的表面积与密封包装的内体积的比为约0.1至约0.5g/in3(约6–30mg/mL)。一些实施方式包括多个湿度控制装置，以提供期望的性能和/或尺寸特征。现在参考图2D，湿度控制溶液206被布置在阻挡物202内。在一些实施方式中，湿度控制溶液206包含甘油，甘油是具有三个羟基基团且对水具有高亲和力的多元醇化合物。甘油溶液将吸收或释放水分，直至达到与包装系统的相对湿度平衡的浓度。
例如，在封闭系统内，80克甘油和20克水的水溶液在24℃下将具有约50％的平衡相对湿度。将环境温度从24℃升高到45℃通常将会降低系统内的相对湿度，但水将从甘油溶液中蒸发，以使相对湿度回到约50％。另一方面，如果环境温度从24℃变为1℃，相对湿度通常将升高，但甘油溶液将吸收水，以使相对湿度回到约50％。
甘油浓度(测量为比重(SG))和在24℃下于封闭系统中形成的平衡相对湿度(RH)之间的关系由等式3描述。
为帮助确定产生给定平衡相对湿度所需的溶液，可关于比重重新排列上式。因此，产生期望平衡相对湿度所需的甘油溶液的比重由等式4限定。
SG＝(-0.189RH+19.9)0.0806 等式4
可通过等式5计算提供期望比重的水和甘油的比，其中Gw是溶液中甘油的百分比(按重量计)：
Gw＝383SG-383 等式5
可根据等式6计算制备溶液所需的甘油的体积，其中Gv是甘油的体积(以毫升计)Wt是溶液的总重量或质量(以克计)，并且1.2262是24℃下纯甘油的密度(以克/毫升计)：
最后，可根据等式7计算制备溶液所需的水的体积，其中Hv是水的体积(以毫升计)，并且1是水的密度(以克/毫升计)：
在任选的实施方式中，可将杀微生物剂(如戊二醛)添加到所述体积的水中，以维持湿度控制装置内适当的微生物活性对数去除率(log reduction)，例如，至10–6的无菌保证水平(sterility assurance level)(SAL)。在优选实施方式中，湿度控制溶液包含甘油与含有约97(体积)％的水和约3(体积)％的约0.625(重量)％戊二醛水溶液的水溶液。利用以上等式，甘油、水和戊二醛的各种湿度控制溶液可用于维持几乎任意期望的相对湿度。下表I提供了目标相对湿度水平和相关湿度控制溶液的一些可能配置的实例，其中“RH”是目标相对湿度，“SG”是湿度控制溶液的比重，“Gw”是湿度控制溶液中甘油的百分比(按重量计)，“Wt”是湿度控制溶液的总重量或质量(以克计)，Gv是湿度控制溶液中甘油的体积(以毫升计)，“Hv”是湿度控制溶液中水的体积(以毫升计)，“GL”是水溶液的体积(以毫升计)，所述水溶液为97(体积)％的水和3(体积)％的0.625(重量)％戊二醛水溶液，并且“戊二醛”是“GL”栏的溶液中含有的戊二醛的体积(以毫升计)。
表I
表I(续)
因此，为配置维持约35％的期望相对湿度的湿度控制装置，用户将优选地提供具有约88.8(重量)％甘油的湿度控制溶液。
湿度控制溶液、装置和系统的实施方式在温度范围(例如，约–20℃至约50℃、或约–15℃至约45℃)内是有效的。湿度控制溶液、装置和系统的实施方式将湿度维持在包括了期望相对湿度的约±10％的相对湿度范围内，例如，期望相对湿度百分比的约±5％。例如，对于35％的目标相对湿度，溶液、装置和系统的实施方式将实际相对湿度维持在约30％至约40％(35％±5％)。
如将在以下结合图7所讨论的，湿度控制装置的性能部分地由湿度控制溶液的总重量与外包装的内体积的比确定。用户可提供总重量为例如约8克、约16克、约24克、或适于外包装的内体积的任意其它值的湿度控制溶液。例如，如果用户提供约24克的具有约88.8(重量)％甘油的湿度控制溶液，则该溶液可包含约16.88mL甘油、约2.69mL水、和约0.08mL的0.625(重量)％戊二醛溶液。因此，湿度控制溶液的实施方式将包含约16.88mL甘油和约2.78mL水溶液，所述水溶液为约97(体积)％的水和3(体积)％的0.625(重量)％戊二醛水溶液。
图5示例了使用16g目标相对湿度为35％的溶液在温度范围内存储生物假体装置的包装系统的实施方式中的相对湿度。相对湿度和温度处于相同标度。跨越几天的时间跨度，包装系统暴露于约–18℃至约45℃的温度。在较高的环境温度下，包装系统内的相对湿度在恢复至约35％之前降低，而在较低环境温度下，包装系统内的相对湿度在恢复至约35％之前升高。
图6示例了包括不同量的目标相对湿度为40％的湿度控制溶液(根据表I制备)的包装系统的实施方式。湿度控制溶液的总重量或质量为8克、16克和24克。相对湿度和温度处于相同标度。如所示，湿度控制系统对温度变化的性能和响应随较高质量的湿度控制溶液而提高。参考图7，关于不同比例(“总重量与体积的比”)的湿度控制溶液总重量与外包装内体积的相对湿度变化率的箱线图(boxplot)显示了来自两种不同尺寸层压箔袋中8g、16g和24g的35％目标控制溶液的数据加上对照样品的数据。此图提供了包装系统的响应性的指示。如所示，随着总重量与体积的比增加，相对湿度的控制提高。因此，湿度控制装置的性能部分地由总重量或质量与体积的比确定。
参考图8，显示了对于图7中示例的相同样品关于不同比例的湿度控制溶液总重量与包装内体积的相对湿度最大变化的箱线图。此图提供了包装系统的效率的指示。如所示，随着总重量与体积的比增加，相对湿度的控制总体上提高。然而，在总重量与体积的比为每立方英寸内体积约0.1g(约6mg/mL)的情况下，相对湿度的最大变化为约±10％，并且对总重量与体积的比的进一步增加未获得对所测试温度范围的相对湿度最大变化的材料提高(material improvements)。因此，总重量相对于体积为每立方英寸内体积约0.1g(约6mg/mL)或更高的湿度控制溶液可将相对湿度控制在目标平衡相对湿度的约±5％内。
图9描绘了用于将生物假体装置存储于在温度范围内维持目标相对湿度的包装系统内的示例性方法900。在第一步骤902中，确定外包装的内体积。可利用本领域公知的方法确定内体积。例如，可通过实验方式获得或从外包装的几何形状计算内体积。
外包装优选是无菌的，并且在任选的步骤(未显示)中，外包装可经历最终灭菌过程或无菌生产。
步骤904示例了在透气外壳内提供具有重量的湿度控制溶液以产生湿度控制装置。湿度控制溶液优选地包括甘油。透气外壳可例如包括可密封的袋。在这种情况下，可将湿度控制溶液倒入或注入袋中，然后可将具有湿度控制溶液的袋密封在透气外壳内。当然，可通过本领域公知的任意其它方法在透气外壳内提供湿度控制溶液。在一个实施方式中，透气外壳的水蒸气转移速率为约0.02至约0.07克/平方英寸/24小时(约3–11mg/cm2/24hr)。
在一个实施方式中，可进行选择约15％至约95％的目标相对湿度的另外步骤(未显示)。可通过生物假体装置的技术要求来确定此选择步骤。所选择的目标相对湿度将限定湿度控制溶液中甘油(按重量计)的浓度。在一个实施方式中，根据等式1通过待维持的目标相对湿度(RH)来限定湿度控制溶液中甘油的浓度(Gw)(按重量计)，所述等式1源自以上等式。
Gw＝383(-0.189(RH)+19.9)0.0806-383 等式1
例如，如果生物假体装置的目标存储相对湿度为约35％，则湿度控制溶液中甘油的浓度可为约88.8(重量)％。如果生物假体装置的目标存储相对湿度可为约65％，则湿度控制溶液中甘油的浓度可为约68.1(重量)％。
在可选的实施方式中，如等式2提供的，通过湿度控制溶液中的甘油浓度来确定待维持在外包装的内体积内的目标相对湿度。
例如，对于具有约76.2(重量)％甘油的湿度控制溶液，所得湿度控制装置将维持约55％的目标相对湿度。
返回参考图9，步骤906示例了将湿度控制装置和生物假体装置密封在外包装的内体积内。可通过任意密封手段、方法或模态完成此步骤。例如，如果将外包装提供为具有可密封的袋口(flap)106的袋，则在将袋口折叠以密封袋之前，会使湿度控制装置和生物假体装置容易放置在内体积内。将湿度控制装置和生物假体装置密封在外包装的内体积内的其它方法包括，例如，热密封、压力密封、粘合密封、和/或机械密封。
在此方法后，在将生物假体装置和湿度控制装置密封在外包装的内体积之后，在一个实施方式中，湿度控制装置将在约–18℃至约45℃的温度范围内维持目标相对湿度。
从前面的描述中应理解，包装系统不仅将生物假体装置存储在相对无菌的环境中，还在温度范围内维持相对稳定的相对湿度。除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与此实施方式所属领域的普通技术人员的普遍理解相同的含义。虽然描述了具体的方法、装置和材料，但是与所描述的那些类似或等同的任意方法和材料可用于本实施方式的实践或测试中。须注意，除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一”、“一个/种”、和“该/所述”包括复数指代。因此，例如，提及“生物假体装置”可提及一个(种)或多个(种)生物假体装置，并且包括本领域技术人员已知的等同物。
本实施方式的其它目的、特征和优点将从下列具体实例中变得显而易见。虽然指出了具体的实施方式，但仅以示例的方式提供具体实例。在一个实施方式中描述的特征、组件、步骤等也可包括在本文的其它实施方式中。因此，本公开的精神和范围内的各种变化和修改可通过包括下列非限制性实例的此详细描述而变得对本领域技术人员显而易见。
实施例
制备三组七种湿度控制溶液。第一组中的各湿度控制溶液的总质量为8克，第二组中的各湿度控制溶液的总质量为16克，以及第三组中的各湿度控制溶液的总质量为24克。
对于三组中的每一组，根据表I制备如下七种湿度控制溶液：一种具有足以维持约20％的目标相对湿度的甘油浓度、一种具有足以维持约30％的目标相对湿度的甘油浓度、一种具有足以维持约40％的目标相对湿度的甘油浓度、一种具有足以维持约50％的目标相对湿度的甘油浓度、一种具有足以维持约60％的目标相对湿度的甘油浓度、一种具有足以维持约90％的目标相对湿度的甘油浓度、和无甘油的对照溶液。
为形成湿度控制装置，将湿度控制溶液各自倒入相应的纺黏聚烯烃(DuPont)袋中，所述袋为4.5至5.5英寸(11–14cm)宽和5.5至7英寸(14–18cm)长。每个袋具有透气侧和不透性侧。透气侧包含未涂覆的、医疗级3密耳(75μm)HDPE COEX，而非透性侧包含100规格(25μm)的由聚酰胺树脂制成的双轴取向的薄膜。袋的水蒸气转移速率为约0.03克/平方英寸(约5mg/cm2)/24小时。
将湿度控制装置各自密封在相应的层压聚合物/箔袋内，其水蒸气转移速率为约0.001克/天/包装。在此低水蒸气转移速率的情况下，环境相对湿度对密封包装的内部空间内的相对湿度几乎没有影响或无影响。使用iButton温度/湿度记录器(loggers)(型号DS1923，Maxim Integrated,San Jose,CA)测量相对湿度。
然后将三组包装系统放置在测试室内，在那里其将经历下列温度曲线(profile)：25℃持续10小时，然后45℃持续24小时，然后15–20℃持续50小时，然后45℃持续24小时，然后1℃持续24小时，然后45℃持续24小时，然后1℃持续24小时，然后–18℃持续48小时，然后1℃持续24小时，然后45℃持续32小时。
包装系统在温度曲线内成功地控制了相对湿度。包装系统展现出对相对湿度的双向控制——添加和去除水蒸气以控制任意目标湿度。如预期的，不含有甘油的对照系统不会在内部空间内维持目标湿度。发现温度对平衡相对湿度具有相反作用。因此，发现平衡相对湿度在较低温度下较高，而在较高温度下较低。
发现对于相同浓度，湿度控制溶液的重量对平衡相对湿度无影响。换言之，对于具有给定甘油浓度的湿度控制溶液，8克、16克和24克的系统具有相同的平衡相对湿度。
再次参考图5，发现目标相对湿度为35％的包装系统具有约1.45的过程能力指数(Process Capability Index)，其中规格上限为(Upper Specification Limit)65％，以及规格下限(Lower Specification Limit)为25％。
比较具有相同目标相对湿度但不同比例的总重量与体积的包装系统显示出使用具有较高比例总重量与体积的湿度控制溶液提高了对温度冲击的性能和响应。表II列出了实验结果，包括对照系统和目标相对湿度为30％和40％的包装系统的数据，其中“质量”是控制溶液的质量(以克计)，“体积”是包装的内体积(以立方英寸计(123in3≈2L)，“m/V”是质量与体积的比(以g/in3计)(1g/in3≈0.06g/mL)，“ΔTn”是第n次温度变化，“ΔRH”是稳态下的相对湿度的变化，“Δt”是温度变化的时间，“RH/t”是相对湿度的变化率，以及“RH/t/ΔT”是每温度变化的相对湿度的变化率。
表II
表II(续)
参考表II并参考图7和8，随着总重量与体积的比增加，相对湿度的最大变化和相对湿度的变化率都提高。然而，在总重量或质量相对于体积为每立方英寸内体积约0.1g(约6mg/mL)的情况下，相对湿度的最大变化为约±10％，并且对总重量或质量与体积的比的进一步增加未获得材料提高。
本文已经详细描述了某些实施方式，本领域技术人员将理解，在不脱离仅由所附权利要求限定的本公开的范围的情况下，可对这些实施方式进行修改。

Claims (38)

1.用于存储生物假体装置的包装系统，其中所述包装系统在温度范围内维持目标相对湿度，所述包装系统包括：
密封包装，所述密封包装限定了具有内体积的内部空间；
至少一个生物假体装置，所述生物假体装置被布置在所述内部空间内；和
至少一个湿度控制装置，所述湿度控制装置被布置在所述内部空间内，所述湿度控制装置具有限定封闭空间的阻挡物和所述封闭空间中包含甘油的湿度控制溶液；
其中所述阻挡物的至少一部分包含透气膜；
其中所述目标相对湿度被提供在所述密封包装的内体积内；并且
其中所述湿度控制装置通过选择性地释放和吸收水蒸气以在所述温度范围内维持所述目标相对湿度。
2.权利要求1所述的包装系统，其中所述透气膜的水蒸气转移速率为约3至约10mg/cm2/24小时。
3.权利要求1或2所述的包装系统，其中所述透气膜具有表面积，并且所述透气膜的表面积与所述密封包装的内体积的比为约6至约30mg/mL。
4.权利要求1–3中任一项所述的包装系统，其中所述透气膜的平均孔隙度为约8至约36葛尔莱单位。
5.权利要求1–4中任一项所述的包装系统，其中所述透气膜是疏水均聚物。
6.权利要求5所述的包装系统，其中所述透气膜是具有微纤维结构的高密度聚乙烯。
7.权利要求6所述的包装系统，其中所述透气膜是医疗级材料。
8.权利要求1–7中任一项所述的包装系统，其中所述密封包装包含聚合物袋/箔袋。
9.权利要求1–8中任一项所述的包装系统，其中所述密封包装的水蒸气转移速率小于约0.002克/天。
10.权利要求1–9中任一项所述的包装系统，其中所述密封包装是气密密封的。
11.权利要求1–10中任一项所述的包装系统，其中所述生物假体装置包括具有约25重量％或更少的降低的含水量的生物假体组织。
12.权利要求11所述的包装系统，其中所述生物假体组织是甘油化的。
13.权利要求11所述的包装系统，其中所述生物假体装置是心脏瓣膜；并且
其中所述生物假体组织形成所述心脏瓣膜的小叶。
14.权利要求1–13中任一项所述的包装系统，其中所述包装系统将所述目标相对湿度维持在约±10％的公差内。
15.权利要求14所述的包装系统，其中包装系统将所述目标相对湿度维持在约±5％的公差内。
16.用于存储生物假体装置的包装系统，其中所述包装系统在温度范围内维持目标相对湿度，所述包装系统包括：
密封包装，所述密封包装具有内部空间；
生物假体装置，所述生物假体装置被布置在所述内部空间内；和
湿度控制装置，所述湿度控制装置被布置在所述内部空间内，所述湿度控制装置具有限定与所述密封包装的内部空间蒸气连通的封闭空间的阻挡物和所述封闭空间中包含甘油的湿度控制溶液。
17.权利要求16所述的包装系统，其中所述湿度控制溶液具有总重量，并且所述湿度控制溶液的总重量与所述密封包装的内体积的比为至少约6mg/mL。
18.权利要求16或17所述的包装系统，其中所述湿度控制溶液响应于温度变化而释放和吸收水蒸气，从而维持所述目标相对湿度。
19.权利要求16–18中任一项所述的包装系统，其中所述包装系统在约–18℃至约45℃的温度范围内维持所述目标相对湿度。
20.权利要求16–19中任一项所述的包装系统，其中所述目标相对湿度为约15％至约95％。
21.权利要求16–20中任一项所述的包装系统，其中所述湿度控制溶液进一步包含水溶液，其中所述甘油以约34(重量)％至约96(重量)％的所述湿度控制溶液的浓度被提供，并且所述水溶液以约4(重量)％至约66(重量)％的所述湿度控制溶液的浓度被提供。
22.权利要求16–21中任一项所述的包装系统，其中根据等式1，所述湿度控制溶液中的所述甘油的浓度(Gw)实质上与所述目标相对湿度(RH)有关：
Gw＝383(-0.189(RH)+19.9)0.0806-383 等式1。
23.权利要求16–21中任一项所述的包装系统，其中根据等式2，所述目标相对湿度(RH)实质上与所述湿度控制溶液中的所述甘油的浓度(Gw)有关：
24.权利要求16–23中任一项所述的包装系统，其中所述湿度控制溶液进一步包含杀微生物剂。
25.权利要求24所述的包装系统，其中所述杀微生物剂包含戊二醛。
26.权利要求24所述的包装系统，其中所述杀微生物剂包含水溶液，所述水溶液包含约97(体积)％的水和约3(体积)％的约0.625(重量)％戊二醛溶液。
27.权利要求16–26中任一项所述的包装系统，其中所述包装系统将所述目标相对湿度维持在约±10％的公差内。
28.权利要求27所述的包装系统，其中所述包装系统将所述目标相对湿度维持在约±5％的公差内。
29.将一个或多个生物假体装置存储于在温度范围内维持目标相对湿度的包装系统内的方法，所述方法包括以下步骤：
确定外包装的内体积；
选择所述目标相对湿度；
提供包含湿度控制溶液的一个或多个湿度控制装置，所述湿度控制溶液被布置在至少部分透气的外壳内，所述湿度控制溶液包含甘油；和
将所述一个或多个湿度控制装置和所述一个或多个生物假体装置密封在所述外包装的内体积内。
30.权利要求29所述的方法，其中选择所述目标相对湿度包括选择约15％至约95％的目标相对湿度。
31.权利要求29或30所述的方法，其中根据等式1，所述湿度控制溶液中的所述甘油的浓度(Gw)(按重量计)实质上与所述目标相对湿度(RH)有关：
Gw＝383(-0.189(RH)+19.9)0.0806-383 等式1。
32.权利要求29或30所述的方法，其中根据等式2，所述目标相对湿度(RH)实质上与所述湿度控制溶液中的所述甘油的浓度(Gw)有关：
33.权利要求29–32中任一项所述的方法，其中所述湿度控制溶液的重量为每mL所述内体积至少约6mg。
34.权利要求29–33中任一项所述的方法，其中所述一个或多个湿度控制装置在约–18℃至约45℃有效地维持所述目标相对湿度。
35.权利要求29–34中任一项所述的方法，其中所述至少部分透气的外壳的水蒸气转移速率为约3至约10mg/cm2/24小时。
36.权利要求29–35中任一项所述的方法，进一步包括使所述外包装灭菌。
37.权利要求29–36中任一项所述的方法，其中所述包装系统将所述目标相对湿度维持在约±10％的公差内。
38.权利要求37所述的包装系统，其中所述包装系统将所述目标相对湿度维持在约±5％的公差内。
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