JPH07509254A - 支持された液体膜送達デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 支持された液体膜送達デバイス 本発明は、有口な薬物の使用環境への送達に有用なデバイスに関する。

酵素、醪素代替物質、抗体、熱、光、求核物質およびｐＨの変化のような外生因 子（引き金）が、コーティングまたはマトリックスのような、デバイスが放出す る障壁と障壁を取り除く方向で相互作用し、その結果、有効成分を放出する多く のデバイスがある０例えば、外部刺激に応答して透過性または分解速度が変化す る高分子膜送達システムがある（Ｐｉｔｔ、　Ｃ，Ｇ、　Ｚ、−Ｗ、　Ｈｅｎｄ ｒｅｎ、　Ｚ−Ｗ、。

Ｊ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、　ａｎｄ　Ｍ、　Ｃ，Ｗａｎｉ、ｌＩｉ物送達システ ムにおける進歩の中の詩引き金による薬物送達システム、”　Ａｎｄｅｒｓｏｎ 　ａｎｄ　Ｋｉｍ　（編１．　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、アムステルダム（１９８５年 ）３６３頁；　Ｈｅ１ｌｅｒ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｓ、　Ｈ，Ｐａｎｇｂｕｒｎ、 　Ｓ。

Ｈ，１１３回制御放出国際シンポジウム会報の中の”引き金による生体分解性ナ ルトレクジン送達システム、”　１９８６３５頁）０両者の場合、高分子膜自体 の物理的または化学的性質は、引き金に応答して変化する。

更に、水の存在下で開始する。従って１食物摂取または湿気のある環境が″引き 金となる一浸透一破裂システムが開発されている（Ｕｅｄａ、　Ｓ、、　Ｒ，Ｉ ｂｕｋｉ。

Ｈａｔａ、　ａｎｄ　Ｙ、　Ｕｅｄａ、生体活性物質の制御放出国際シンポジウ ム会報の中の”薬物制御放出システムとしての時間制御破裂システム（ＴＥＳＩ の設計および開発ｎ、　１５　（１９８８）　４５０；　Ｂａｋｅｒの米国特許 第３．９５２，７４１；およびＴｈｅｅｕｗｅｓａｎｄ　Ｄａｍａｎｉの米国特 許第４，０１６，８８０１゜薬物放出のもう一つの常用の引き金は、溶液のｐＨ である（例えば、腸溶コーティング）０例えば、酢酸フタル酸セルロースから成 る腸溶コーティングは、十二指Ｉ！液の作用に耐えるが２回腸で容易に崩壊する 。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの製薬科学、　Ｊ、　Ｅ、　Ｈｏｏｖｅｒ　ｌＩＭａｃ ｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、　Ｅａｓｔｏｎ、　ＰＡ　（１９７０）１６Ｂ９ −１６９０頁）。

温度が引き金となるシステムとしては、異なる温度に応答して膨潤および収縮す るＮ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡ）のヒドロゲル類および他のｎ− アルキルアクリルアミド類が挙げられる（Ｈｏｆｆｍａｎ、　Ａ、　Ｓ、、薬物 送達システムにおける進歩の中の“治療および診断における熱可逆ポリマーおよ びヒドロゲルの応用”、　３．　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　ａｎｄ　Ｋｉｍ　ｆ編１． 　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、アムステルダム（１９８７年）２９７頁；　Ｂａｅ、　Ｙ 、　Ｈ，、Ｋ、　Ｍｕｋａｅ、　Ｋ、、　Ｔ、　０ｋａｎｏ、　ａｎｄ　Ｓ、　 Ｗ、　Ｋｉｍ。

生体活性物質の制ｔ８１１放出国際シンポジウム会報の中の”熱感受性ヒドロゲ ルを介したオンーオフ輸送調’［５”、　１７　（１９９０）　１９）、更に、 温度に感受性のある側鎖を有する、温度が引き金となる農薬および薬物送達用ポ リマーが開発されている＜Ｓｔｅｗａｒｔ、　Ｒ，Ｆ、の米国特許第４，８３０ ，８５５　″温度制御活性薬物調合物質−４１９Ｂ９））。

光に対する露出により透過性を変化させるポリマーについての記載がある（Ｓｍ ｅｔｓ、　Ｇ、　”フォトクロミックポリマーにおける新規な開発”　Ｊ、　Ｐ ｏｌｙｍ。

Ｓｃｉ、、　Ｐｏｌｙｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｅｄ、、　１３　（１９７５１２２２ ３）、更に、光化学反応に基づく送達システムが開発されている。また、有効成 分をポリマー骨格に結合させている共有結合の、光が誘導する切断による活性な 薬物の送達も記載があるが、この方法の送達量は、コーティング透過性の変化に 幀らない、別の光化学に基づいたシステムにおいては、ジアミン（エチレンジア ミンもしくはヘキサメチレンジアミン）またはトリアミン（ジエチレントリアミ ン）の水溶液およびポリビニルアルコールの水溶液からポリアミドミクロスフェ アを形成し、これを、ベンゼン／キシレン中のテレフタロイルクロライドに加え た。ＵＶ光の照射は、　Ｎ２の発生を引き起こし、ミクロスフェアを破裂させた （Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ、　Ｅ、、　Ｍ、　Ｄ。

Ｃ０ｈｅｎ　ｙ　およびＲ，Ｌａｎｇｅｒ、　Ｒ，、反応性ポリマーのｉ送達シ ステム用の新規なマイクロカプセル―、　６　（１９８万２７５頁）。

磁石または超音波の引き金に頼るシステムも考案されている（ｐｅｐｐａｓ、　 Ｎ。

Ａ、およびＬＳ、　Ｆｌｏｓｅｎｚｉｅｒ、生命維持システム、　４　（Ｓｕｐ ｐｌ−２１＜１９８６１３９５、；　ＬａｎｇｅｒおよびＫＯ５Ｌ、パルスおよ び自己調節による薬物送達、　Ｋｏｓｔ　（ｉＪｉｌ、ＣＲＣブレス、　Ｂｏｃ ａ　ＲａｔＯｎ、フロツク（１９９０）　３−９頁；　Ｌａｎｇｅｒ、　Ｒ。

Ｓ、およびＪ、　Ｋｏｓｔの米国特許４，６５７，５４３）、これらの引き金は 、高分子マトリックスを介した拡散速度を増大させる。

ブドウ糖の濃度が引き金となるインシュリン放出のような、代ｎｉ物濃度が引き 金となって薬物の放出がおこるシステムについても述べられている（Ｐｉｊｔ、 　Ｃ。

Ｇ、、　Ｚ、−Ｗ、　Ｈｅｎｄｒｅｎ、　Ｊ、　Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、およびＭ、 　Ｃ，Ｗａｎｉ、薬物送達システムにおける進歩の中の′°引き金による薬物送 達システム”、　ＡｒＩｃ１ｅｒｓｏｎおよび！（ｉｍ　（編）、　Ｅｌｓｅｖ ｉａｒ、アムステルダム１１９１１５）　３６３頁）。

酵素が引き金となる薬物の放出法も公知である。これらの酵素が引き金となるシ ステムは、固形基質上の酵素作用に基づいている。あるシステムでは、ｐＨ７， ４で分解するｐＨ感受性のポリマー中に活性薬物が分散している。これは。

酵素分解可能なヒドロゲルに囲まれており、更に酵素分解可能なヒドロゲルを分 解することのできる。可逆的に不活性化された酵素に囲まれている。酵素は、ハ ブテン（引き金となる薬物）とハブテンに対する抗体との共有結合および複合体 形成により可逆的に不活性化されている（Ｈｅｌｌｅｒ、　Ｊ、、パルスおよび 自己調節による薬物送達システムの中の°゛自己調節ならびに引き金による薬物 送達システムにおける酵素および生体分解性ポリマーの使用法ｎ、　Ｊ、　Ｋｏ ｓｔ　を編）、ＣＲＣブレスｒ　Ｂｏｃａ　ＲａｔＯｎ、フロツク（１９９０） 　９３頁）。

別のシステムでは、酵素（または生理学的環境）は、高分子膜自体を分解し、有 効成分の放出をもたらす、一般的に、固形物との酵素反応は、非常に緩慢であり 、迅速な放出を不可能にする（Ｄ、　Ｌ、　Ｗｉｓｅ　（編）、生体高分子制御 放出システム、　ＣＲＣブレス、　Ｂｏｃａ　ＲａｊＯｎ、フロツク（１９８４ ）　）　。

更に別のシステムは、酵素感受性の側鎖を有する環式部分から成る。測鎖の切断 により、ｙＡ式ラクトン（ラクタム）を形成する別のカルボニルに基づく側鎖を 攻撃しカルボニル０１１１１！１にもともと結合していた構造物を放出すること のできる基が残る（Ａｒｎｏｓｔ、　Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｊ、、　Ｆ、　Ｍｅｎｅ ｇｈｉｉ、およびｐ、　５．　ｐａｌｕｍｂｏ。

Ｐｏｌａｒｏｉｄ社″酵素制御放出システムおよび有機共役システム”　ＷＰＯ ８８１０５８２７（即ち、米国特許第５，０３４，３１７１１．これは、特殊な 型の酵素感受性プロドラッグであり、保護膜は、全（関与しない。

更に別の酵素が引き金となるシステムでは、大腸菌によってのみ分解されるリン ゴペクチンを、薬物用担体として用いる。ペクチン分解細菌１−記はム瓜および 　′　を含有する溶液においてはインドメタシンの放出が増大したが、対照また は、高ペクチン分解活性を持たないヒトＬ」＝Ｌを含有する溶液においては増大 しなかった（Ｒｕｂｅ腺苅、Ａ、　、　Ｓ、　Ｐ―吐、Ｍ、Ｆ口ｅｄｍａｎ、お よびＪ、　Ｓ、　Ｒｏｋｅｍ、生体活性物質の制御放出国際シンポジウム会報、 　１７（１９９０）４６６）、このシステムも、保護膜ではなくむしろ担体マト リックスが関与する。

また更に別のシステムでは、アルブミンで架橋したポリビニルピロリドンゲルが ５酵素分解可能なヒドロゲルとして用いられた。アルブミン架橋物の酵素分解は 、ヒドロゲルの水膨潤を増大させた（Ｓｈａｌａｂｙ、　Ｗ、　Ｓ、　Ｗ、、　 Ｗ、　Ｅ。

Ｂｌｅｖｉｎｓおよびに、　Ｐａｒｋ、　’“長期経口薬物送達用アルブミン架 橋ヒドロゲルと関連したｒ！ｌｌ′Ｘ消化可能特性”、生体活性物質の制御放出 国際シンポジウム会報、１７（１９９０）＋３４）。

別の酵素が引き金となるシステムでは、ウレアーゼが触媒する尿素の変換が、ｐ Ｈを高クシ、これは、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸部分エステルコポ リマーの溶解を増強するｆＨｅｌｌｅｒ、　Ｊ、、　Ｒ，Ｗ、　Ｂａｋｅｒ、　 Ｒ，Ｍ、　Ｇａ１ｅ、　Ｒ。

門、、およびＪ　Ｏ，Ｒｏｄｉｎ、　＋＋ポリマー溶解による薬物制御放出１． 無水マレイン酸コポリマーの部分エステル°＋、　Ｊ、　Ａｐｐｌ、　Ｐｏｌｙ ｍ、　Ｓｃｉ、、　２２　（１９７８）　１９９１１更に別のシステムでは、４ ．　４’−ジ（メタクリロイルアミノ）アソベンゼンと架橋した。アクリル酸、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアクリルアミドおよびＮ−タート−ブチル−アクリルアミドに 基づくヒドロゲル類が、結腸への薬物の部位特異的送達のために合成された。こ れらのヒドロゲル類は、冑のｐＨで低い平衡膨潤を示す、Ｇｌ管を通過するにつ れＩｌｌ潤が増し、架橋を切断する結腸アソレダクターゼにアソ結合を露出し、 ゲル中に分散した薬物を放出する（Ｂｒｏｎｄｓｔｅｄ、　）（、、ａｎｄＪ、 にｏｐｅｃｅｋ、生体活性物質の制御放出国際シンポジウム会報、　１７　（＋ ９９０）　１２ｇ）。

業界では上記の引き金による放出デノ〜イスがかなり進歩しているが１種々の時 間枠にわたる放出を可能にし且つ種々の有効成分の送達を可能にする他の引き金 による放出デバイスが、この業界で引き続き探究されている。

別の技術分野、化学的分離の分野において、支持された液体Ｉｌｉ（ＳＬＭ’Ｓ ）が１代替物としての分ＸｆＪ！として溶媒抽出に用いられている。ＳＬＭ′　 ｓは、合成膜の細札内に保持された液体を含む（Ｗａｙ、　Ｊ、　Ｄ、、　Ｒ， Ｄ、　Ｎｏｂｌｅ、　Ｔ、　Ｍ。

Ｆｌｙｎｎ、およびＥ、Ｄ、　５ｌｏａｎ、″液体須輸送：ｗ説”　Ｊ、　Ｍｅ ｍｂｒａｎｅ　Ｓｃｉ、。

＋１９８０１２３９−２５９１．　ＳＬＭ′ｓは、それらが分離する溶液の混合 を阻止する。

これらは、そのままで分離に関わる２種の溶液を仕切り保護するのに役立つ、２ 種の溶液間の分離を維持するＳＬＭの能力は、変化する。この分離１１１ｆ持に ついては、広範囲にわたって研究されている（Ｈ，Ｔａｋｅｕｈｉ、　Ｋ、　Ｔ ａｋａｈａｓｈｉ、およびＷ、　Ｇｏｔｏ、　’支持された液体膜の安定性に間 するいくつかの観察′″Ｊ。

Ｍｅｍｂｒａｎｅ、Ｓｃｉ、、３４　（１９８刀　１９−３１；　Ｐ、Ｒ，Ｄａ ｎｅｓｉ、Ｌ、Ｒｅｉｃｈｌｅｙ−ｙｉｎｇｅｒｒ　およびＰ、　Ｇ、　Ｒｉｃ ｈｅｒｔ、　”支持された液体膜のライフタイム：ｍの長期安定性に対する境界 面の性質、化学組成および水輸送の影響″Ｊ。

Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｓｃｉ、、　３１　（１９８刀　１１７−１４５；　Ｔａｋ ｅｕｃｈｉ、　Ｈ，、およびＨｌＮａｋａｎＱｌ　・水溶液による支持された液 体膜の進行性温潤″Ｊ、　Ｍｅｎ由ｒａｎｅＳｃｉ。

、　４２　（１９８９）　１８３−１８８；　Ｋｉｍ、　Ｂ、−３，およびＰ、 　Ｈａｒｒｉｏセ、１１疎水瞑における液体の臨界入口圧力″Ｊ、　Ｃｏ１１ｏ ｉｄ、　Ｉｒ＋ｔｅｒｆａｃｅ　Ｓｃｉ、、　１１１５　（１９８７４１）。

経皮吸収送達システム用ＳＬＭ′　ｓの利用について述べられている（Ｍｅｒｋ ｌｅ、　Ｈ，Ｐ、、　Ａ、　Ｋｎｏｃｈ、　ａｎｄ　Ｇ、　Ｇｉｅｎｇｅｒ、　 ＠物送達システムにおける進歩の中の°°経皮吸収送達用高分子積層物の放出速 度論：実論的評価および物理横型化ｎ、　ＡｎｄｅｒＳＯｎおよびＫｉｎ　Ｉ編 Ｉｔ　ＥＩＳｅＶｉｅｒ、アムステルダム（１９８６１労頁）、このデバイスは 、一つの層が微孔性膜から成る高分子積層物から成る。

須の孔は、非極性（即ち、鉱油、パラフィン）媒体で満たされている。これらの システムでは、ｐｍ孔を満たしている媒体を通過するｍ物の透過性により放出が 起こり、有効成分の放出を提供する。

ＰＣＴ特許出願ＷＯ９２１０５７７５”疎水性媒体を含有する分配デバイス′。

は、不溶性薬物の水性環境への分配のための送達システムについて述べている。

このデバイスは、有口な薬物を含有する疎水性媒体に対し部分的に透過性である 壁で囲まれている疎水性媒体中の有口な薬物から成る。壁の透過性部分は、壁の 細孔に充填した疎水性媒体を有する細孔であってもよい。

これらのＳＬＭ放出デバイスは、当業界でめざましく進歩はしているが、他のＳ ＬＭ放出デバイスの探究がｗａｔｔされている。

至咀Ｑ隘夏 本発明は、環境の引き金に接した後、有口薬物を水性環境に放出する支持された 液体膜送達デバイスに関する。このデバイスは、有口な薬物を含む親水性処方物 、少なくとも部分的に有口薬物を取り囲む微孔性疎水性支持膜および、支持瞑の 細孔内に充填された疎水性液から成る。疎水性液は、水性環境および親水性処方 物の両方に対し実質的に不透過性である。しかしながら、ＨＡ水液は、水性環境 または親水性処方物に対し実質的に透過性になるように変化することができる。

本発明のもう一つのＬ’Ｊｊｌは、上記デバイスを使用環境内に置くことから成 る、有益な薬物の使用環境への送達方法である。

これらのデバイスは１種々の時間枠にわたる薬物放出制御を可能にし、予め決め られた時間での薬物放出遅延（タイムラグ）を可能にし、種々の生産材料の使用 を可能にする。

本発明の他の目的、特徴および有利性は１図面および添付する特許請求の範囲と 関連させて以下の詳細な明細書から当業者等に更に明白となる。

凹皿の殖産な説咀 図１は１本発明の例示的デバイスの横断面図である。

図２は、支持膜を更に詳細に示す１図１の２−２の線に沿った断面図である。

図３は１本発明のデバイスを試験するのに用いたウェイトゲイン試験装置の略図 である。

図４は１本発明の例示的デノスイスの時間の関数として放出されるプソイドエフ ェドリンの量のグラフである。

発明の詳細な説咀 本発明のデバイスは、Ｉ］環境引金と疎水性液との相互作用の結果として機能す る。この相互作用は、疎水液の疎水性の減少１次いで、細孔膜を通過する水性環 境媒体の輸送、次に有口な薬物の放出に帰する。水性媒体とは、主たる液体成分 としての水を含有する組成物（例えば、生理液、有機または無機物溶液、特に水 中の電解質および物質混合物）を意味する。有益な薬物の放出は、単純な拡散、 浸透ボンピング、または浸透破裂によって起こる。環境引き金の選択は、引き金 と疎水液との相互作用ゆえに、この説明に都合のよい出発点である０代表的には 、引き金は、使用環境における利用能または適用の容易さに基づいて選択する。

引き金は、好ましくは適切な濃度で存在するか、または分配デバイスを活性化し て所望の有益薬物放出を達成するように使用環境に容易に投与する。疎水液（下 記に述べる）は１選択した特定の引き金に依存する。

有益な薬物を放出するための本発明の分配デバイスを活性化するいずれの引き金 （引き全手段）も用いることができる０例示的引き金としては、哺乳類の酵素、 植物酵素、真菌類酵素、細菌またはウィルス酵素、求核体、還元剤、酸化剤、熱 （例えば、３５°Ｃから４５°Ｃ）および光（例えば、３００ｎｍがら３４０ｎ ｍ）が挙げられる。引き金の更に詳細なリストを、引き金と疎水液との好ましい 共同作用リストを提供する下記一覧表（表１）に示す。

有益な薬物の放出を阻害し環境引き金に応答するいずれの疎水液（疎水液部品） も用いることができる。疎水液は、水性環境または有益な薬物を含有する親水性 処方物に対し透過性になるように変換できることが必要である。支持膜、疎水液 および水溶液間の相互作用は、１１１の細孔を通した水性流動ができるように引 き金に応答して変化させるのがよい、この変換は、疎水液における種々の変化の 結果であってもよい、疎水液は、親水部分、好ましくはカルボン酸、アミン、チ オール、アルコール、スルホン酸または燐酸を形成することができる。従って。

好ましくは、疎水液は、上記親水部分を形成するために加水分解または還元を行 う、変換は、支持膜と水または液体と水量の境界面張力を低下させることにより 、液体の親水性を増加させ、従って、水の透過性を増加させる。これは、拡散ま たは、水の侵入によって開始される他のメカニズム（浸透破裂のような）のいず れかにより有益な薬物が放出されるのを可能にする。

疎水液は、単一の成分を有していてもよいし、不活性な溶媒に溶解したいくつか の成分の溶液であってもよいし、または懸濁液であってもよい、不活性とは、溶 媒が引き金または水性環境と反応しないことを意味する。成分が個々には個体で あるデバイス（ただし、全混合物が実質的に液体である使用条件下）も本発明の 範囲内にあることは言うまでもない。

好ましくは、疎水液は、水に対し１５ｗｔ％未満の溶解性を有する。これは、引 き金になる前に液体が水性環境に拡散するのを阻止する。しかしながら、限界溶 解度は、膜の厚み、支持膜平均孔サイズおよび孔サイズ分布、デバイスに引き金 を引く以前のタイムラグ、ならびに粘度に依存して変化する。好ましくは、疎水 液は、これが支持膜の湿潤を容易にするように微孔性疎水性支持膜材料（下記に 述べる）と９０°未満の接触角を形成する。好ましくは、疎水液は、これが固体 と比較して相対的に反応時間を速くするように約１０６センチボイス（ｃｐ）未 満の粘度を有する。好ましくは、疎水液は、引き金と出会う以前に液体が水に対 する。ｌ［！ｌ！とじて作用するのをこれが容易にするように、９ｘ１０６ｃｃ ＳＴＰ−ａｍ／ｃｍ２−ｓｅｃ−ｃｍＨｇ未満の水に対する透過性を有する。し かしながら、水に対する限界透過性は、やはり、Ｉａの厚み、支持膜平均孔サイ ズおよび孔サイズ分布、引き金に対する露出と活性化（即ち、薬物放出）との間 の所望のタイムラグに依存する。好ましくは、水に対するこの透過性は、デバイ スが活性化した後、実質的に変化する（即ち、少なくともマグニチュードのけた で）、好ましくは、疎水液は、支持膜とコンパチブル（ｃｏｍｐｓｃｉｂｌｅ） である（例えば、液体は、支持膜により溶解、希釈または吸着されない）、更に ５通常の貯蔵寿命／シェルフライフには低揮発性液体（例えば２５°Ｃでｌ０ｃ ｍのＨｇ）が望ましいが、しかしながら、外側の障壁コーティングを用いるが又 は、孔に充填した後短期間にデバイスを使用するならば、高揮発性を有する液体 を用いることができる。

液体である（または共に用いる適切な溶媒が液体である）例示的疎水性材料とし ては、トリグリセライド類、無水脂肪酸類、コレステロールの脂肪酸エステル類 、脂肪酸過酸化物類、長鎖エステル類、疎水性アミノ酸エステル類、疎水性ジペ プチド誘導体類、疎水性ポリエステル類、または疎水性ジスルフィド類が挙げら れる。更に好ましくは、トリグリセライド類は、一般式ＣＨ３（ＣＨ２）、ＣＯ ＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＯＣ（ＣＨ２）ｂＣＨ３）ＣＨ２０ＣＯ（ＣＨ２）　ｃＣＨ ３（ここで、ａ、ｂおよびＣは４から２４である）を有する化合物である。好ま しい、に水脂肪酸類としては、一般式ＣＨ３（ＣＨ２）　ｄｃＯＯｃｏ　（ｌｃ Ｈ２）　ｅＣＨ３（ここで、ｄおよびｅは、６から２４である）の化合物が挙げ られる。好ましいコレステロールの脂肪酸エステル類としては、一般式（Ｃ２７ Ｈ４６）−０−Ｃ（０）　−Ｒ（ここで、ＲはＣＨ３（ＣＨ２）ｑであり、ｑは ０−２０である）の化合物が挙げられる。好ましい脂肪酸過酸化物類としては、 一般式（ＣＨ３（ＣＨ２）ｒｃＯｏ）２　（ここで、ｆは、独立に６から２４で ある）の化合物が挙げられる。好ましい長鎖エステル類としては、一般式ＣＨ３ （ＣＨｚ）　ｇＣｏｏ　（ＣＨ２）ｈｃＨ３（ここで１ｇおよびｈは、独立に２ から２４である）の化合物が挙げられる。好ましい疎水性アミノ酸エステル類と しては、構造式Ｘ−Ｃ０−ＮＨＣＨ（Ｚ）Ｃｏｏ−Ｙ　にこで、ＸおよびＹは、 独立にアルキル（Ｃ６−Ｃ２゜）１分枝鎖アルキル（Ｃａ　Ｃ２０）、またはア ラキル（Ｃａ−Ｃ２０）であり。

Ｚは、以下のものの中の一つである：　（その結果できたアミノ酸をかっこで示 す）　：フェニルメチル（フェニルアラニン）、　（２−メチル）プロピル（ロ イシン）、２−ブチル（イソロイシン）、ｐ−ヒドロキシ−フェニルメチル（チ ロシン）、インドリルメチル（トリプトファン）、２−プロピル（バリン）、（ ２−メチルチオ）エチル（メチオニン）、２−カルボキシル−エチル（グルタミ ン酸）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、カルボキサミトメチル（アスパ ラギン）、ヒドロキシメチル（セリン）、　（１−ヒドロキシ）エチル（スレオ ニン）、または水ｙｇ（グリシン））のＮ−保護アミノ酸エステルが挙げられる 。全アミノ酸は、Ｌ型装置である。

好ましい疎水性ジペプチド類としては、構造式Ｘ−Ｃ０−ＮＨＣＨ（Ｗ）Ｃ０− ＮＨＣＨｍ　Ｃｏｏ−ＹまたはＸ−Ｃｏ−ＮＨＣＨ（Ｗ）Ｃｏ−ＮＨＣＨｍ　Ｃ ｏ−ＮＨＣＨ−Ｙ　＜ここで、ＸおよびＹは、独立にアルキル（Ｃ６−ｃ２ｏ） １分枝鎖アルキル（Ｃ６Ｃ２０）、またはアラキル（Ｃ６−Ｃ２０）であり。

ＷおよびＶは１両方とも又は別々に以下のものの中の一つである：　（その結果 できたアミノ酸をかっこで示す）：フェニルメチル（フェニルアラニン）、（２ −メチル）プロピル（ロイシン）、２−ブチル（イソロイシン）、ｐ−ヒドロキ シ−フェニルメチル（チロシン）、インドリルメチル（トリプトファン）、２− プロピル（バリン）、　（２−メチルチオ）エチル（メチオニン）、２−カルボ キシル−エチル（グルタミン酸）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、カル ボキサミトメチル（アスパラギン）、ヒドロキシメチル（セリン）、　（ｌ−ヒ ドロキシ）エチル（スレオニン）、または水素（グリシン））の保護ジペプチド が挙げられる。全アミノ酸は、Ｌ型装置である。

特に好ましいトリグリセライド類としては、トリオレイン、トリカブリリン。

トリラウリン、オリーブ油、ヤシ油、ナタネ油、ココナツツ油、ココアバター。

ゴマ油、トウモロコシ油、アマニ油、綿実油、落花生油、サフラワー油、ダイズ 油およびヒマワリ油が挙げられる。

特に好ましい無水脂肪酸類としては、蝋水カプリル酸５無水ラウリン酸、無水ミ リスチン酸、無水ステアリン酸が挙げられる。特に好ましいコレステロールの脂 肪酸エステル類としては、コレステロールブチレート、コレステロールラウレー ト、コレステロールカブリレートコレステロールステアレートおよびコレステロ ールオレートが挙げられる。ｔＩに好ましい脂肪酸過酸化物類としては、ジラウ リルパーオキサイドおよびシカブリルバーオキサイドが挙げられる。特に好まし い長鎖エステル類としては、エチルカブリレート、エチルラウレートエチルオレ ート、エチルステアレート、ブチルカブリレート、ブチルラウレート、ブチルオ レート、ブチルステアレート、オクチルカブリレートおよびオクチルオレートが 挙げられる。

特に好ましいポリエステルおよび疎水性ジスルフィドは、各々、ポリ（ｌ、８− ジヒドロキシ−オクチルアジペート）およびジオクチルジスルフィドである。

上記のように１本発明のデバイスは、引き金−疎水液間の相互作用を有する。

引き金と疎水液についての上記説明は、当業者が所望の用途に適した引き金と疎 水液の組み合わせを選ぶのに十分なすｈ報を提供する。以下の表１は、前述の好 ましい引き金のリストをＵ供する。更に、以下の表１は、特に好ましい引き金− 疎水液の組み合わせのリストを提供する。

表１には、特定の酵素が属する酵素の系に対応する″酵素姿員会″の酵素番号（ ＥＣ）を記載している。

表１ 膵リパーゼ（ＥＣ３１１３）　トリグリセライド類、無水脂肪酸類胃リパーゼ　 トリグリセライド類、無水脂肪酸類舌すハーゼ　トリグリセライド類、無水脂肪 酸類リボ蛋白リパーゼ　トリグリセライド類、無水脂肪酸類還元剤リパーゼ　ト リグリセライド類、無水脂肪酸類リソソーム酸性すハーゼ　］−リグリセライト 類、無水脂肪酸類脂肪組織リパーゼ　トリグリセライド類、無水脂肪酸類コレス テロールエステラーゼ　コレステロールの脂肪酸エステル肝エステラーゼ（ＥＣ ３，１，１，１）　長鎖エステル類膀胱および他のエステラーゼ類　長鎖エステ ル類アミノアシラーゼ　アミノ酸エステル類の脂肪酸誘導体類アソーレダクター ゼ　疎水性アソー化合物類セリンプロテアーゼ類： キモトリプシン（ＥＣ３，４，２１，１）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類 トリプシン（ＥＣ３，４，２１，４）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類エラ スターゼ（ＥＣ３，４，２１，３６）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類カリ クレイン（ＥＣ３，４，２１，３５）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類カル ボキシペプチダーゼ　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類因子ｘＡ（ＥＣ３，４ ，２１，６）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類トロンビン（ＥＣ３，４，４ ，１３）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類プラスミン（ＥＣ３，４，２１， ７）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類システィンプロテアーゼ類： カテプシンＢ　（ＥＣ３，４，２２，１）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類 カテプシンＣ（ＥＣ３，４，＋４．　Ｉ）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類 カテプシンＣ（ＥＣ３，４，２３，５）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類カ テプシンＧ　（ＥＣ３，４，２１，２０）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類 カテプシンＨアミノ酸誘導体の疎水性エステル類カテプシンし　アミノ酸誘導体 の疎水性エステル類アスノ１ルチルブロテアーゼ： ペプシン（ＥＣ３，４，２３，１）　疎水性ジペプチド類レンニン　疎水性ジペ プチド類 植物の酵素 脂肪種子リパーゼ類　トリグリセライド類、無水脂肪酸類グリオキシソームリハ ーゼ類　トリグリセライド類、無水脂肪酸類穀粒リパーゼ類　トリグリセライド 類、無水脂肪酸類脂質アシルヒドロラーゼ　トリグリセライド類、無水脂肪酸類 システィンプロテアーゼ類： パパイン（ＥＣ３，４，２２，２）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類プロメ ライン（ＥＣ３，４，２２，４’）　アミノＭ誘導体の疎水性エステル類フィシ ン（ＥＣ３，４，２２，３）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類キモパパイン （ＥＣ３，４，２２，６）　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類パパヤプロテア ーゼＩ１１　アミノ酸誘導体の疎水性エステル類パパヤプロテアーゼ■　アミノ 酸誘導体の疎水性エステル類真菌類の酵素 真菌リパーゼ類　トリグリセライド類、無水脂肪酸類真菌プロテアーゼ類　アミ ノ酸の疎水性エステル類真菌エステラーゼ類　トリグリセライド類、無水脂肪酸 類、エステル類 真菌クチナーゼ類　ポリエステル類 細菌またはウィルスの酵素 細菌リパーゼ類　トリグリセライド類、無水脂肪酸類細菌エステラーゼ類　疎水 性エステル類セリンプロテアーゼ類； プロテアーゼＫ　（ＥＣ３，４，２１，１４’１アミノ酸誘導体の疎水性エステ ル類プロテアーゼＶ　８　（ＥＣ３，４，２１，９）アミノ酸誘導体の疎水性エ ステル類アンクロット（ＥＣ３，４，１１，１８）　アミノ酸誘導体の疎水性エ ステル類システィンプロテアーゼ類： クロストリバイン（ＥＣ３，４，２２，８）アミノ酸誘導体の疎水性エステル類 金属−ブロチアーゼ類： サーモリシン（ＥＣ３，４，２４，４）　疎水性ジペプチド類ディスハーゼ（Ｅ Ｃ３，４，２４，４疎水性ジペプチド類アスパルチルプロテアーゼ類： ＨｒＶプロテアーゼ　疎水性ジペプチド類化学的引き金 求核体 アンモニア　無水脂肪酸類 ヒドラジン　無水脂肪酸類 置換ヒドラジン類　無水脂肪酸類 ヒドロキシルアミン　無水脂肪酸類 還元剤 硼水素化ｔ１５塩類　脂肪酸ジアシル過酸化物類チオール類　疎水性ジスルフィ ド類 物理的引き金 疎水液は、膜の中に単独で充填されていてもよいし、又は不活性溶媒のような他 の成分と混合していてもよい、このような不活性溶媒は、引き金または水性環境 と反応しないと定義している。疎水液と不活性溶媒を組み合わせることにより、 有益な薬物の送達以前のタイムラグを調整することができる。従って、好ましく は、所望のタイムラグを提供するのに十分な（例えば、十二指腸、空腸、大腸、 または回腸への放出を提供するのに十分な）疎水液と不活性溶媒の混合物を用い る。好ましい溶媒としては、スクアラン、スクアレン、テトラデカン、ヘキサデ カン、パラフィン油および軽および重鉱油のような炭化水素ＷＡ：エチル力ブリ レート、プロピルカブリレートブチルカブリレート、エチルラウレートブロビル ラウレートプチルラウレートエチルカブロエート、プロピルカプロエートおよび ブチルカプロエートのようなカルボン酸エステル類；ブチルエーテル、ヘキシル エーテル、オクチルエーテル、プロピルブチルエーテル、およびペンチルエーテ ルのようなエーテル類；ジブチルケトン類、ジペンチルケトン、ジオクチルケト ン、ジオクチルケトン、２−オクタノン、３−オクタノン、４−オクタノン、２ −デカノン、３−デカノン、４−デカノン、５−デカノン、２−ウンデカノン、 ３−ウンデカノン、４−ウンデカノン、および５−ウンデカノンのようなケトン 類：ならびにジオクチルスルフェートのようなスルフェートジエステル類が挙げ られる。

また、疎水液は、引き金によって活性化される懸濁した固形物（例えば、半固形 ココアバターに懸濁したリパーゼ）も含有することができる。ここで、１１！素 は、引き金である熱が供され、パターを溶かし、懸濁したリパーゼを活性化させ るまで、固形の基質に対して不活性である０代表的には、溶媒／疎水液は、０／ １００から９９／Ｉの重量比で用いる。

本発明のデバイスに構造的支持を提供するいずれかの微孔性疎水性支持ｖＡ（Ｉ １１部品）は、使用条件下では固形物であり、本発明に用いることのできる疎水 液を担持している０代表的には、支持膜は有益な薬物を全体的に取り囲んでいる が、支持膜は、所望であれば、有益な薬物を全体的に取り囲む不透過性の壁部分 と組み合わせることができる。支持膜は、適切に処理したセラミック、金属また はガラスのような無機材料を用いることができるが、好ましくはポリマー又はろ うである、好ましくは、支持膜は、収り囲んでいる水性媒体によってよりもむし ろ疎水液によって湿っている。好ましくは、水と膜との接触角は、５０°より大 である。［ｉは水＋ｉ壁として機能することから、好ましくは、水に対する膜透 過性は、９ｘ［０６ｃｃＳＴＰ−ｃｍ／ｃｍ２−ｓｅｃ−ｃｍＨｇである。好ま しくは。

膜材料は（非多孔性状態で）、有益な薬物または有益薬物含有処方物に対し実質 的に不透過性である。不透過性とは、５％未満の薬物または処方物が４８時間に わたって失われることを意味する。膜の厚さは、構造安定性および所望の疎水性 を提供するいずれの寸法であってもよいが、膜は、好ましくは、１μｍから１ｍ ｍｆｉさである。好ましくは、ｖＡは、ヒトの医療目的には１０μｍから３００ μｍである。好ましくは、全孔容量は９５％未満であり、最大孔サイズは直径１ ００μｍ未満である。？ｊ＆孔性膜は、膜の厚みを通過する少なくとも一つの継 続した通路を有する。

以下は、高分子支持膜の好ましいリストである。ポリマーの分子量は、使用温度 で固体であり適用に適切である（例えば、薬学的（こ許容されるか又はＥＰＡが 承認する）ようなサイズであるべきである。

セルロースエステル類。

ビスフヱオンールＡポリ（炭酸塩類）のようなポリカーボネート類。

ポリ　（エチレン）、ポリ　（プロピレン）、ポリ（ビニリデンフルオライド） 、ポリ　（テトラフルオロエチレン）、ポリ　（ｌ、２−ジメチル−１−ブチニ レ・　ン）、ポリ（１−ブロモ−１−ブテニレン）、ポリ（ｌ−ブテン）、ポリ （１−クロロ−１−ブテニレン）、ポリ（ｌ−デシル−１−ブテニレン）、ポリ （１−ヘキセン）、ポリ（ｌ−イソプロピル−１−ブテニレン）、ポリ（ｌ−ペ ンテン）、ポリ（３−ビニルピレン）、ポリ（４−メトキシ−１−ブテニレン） 、ポリ　（エチレンーコーメチルスチレン）、ポリビニル−クロライド、ポリ（ エチレン−コーチドラフルオロエチレン）、ポリ（エチレン−テレフタレート） 、ポリ（ドデカフルオロブトキシルエチレン）、ポリ　（ヘキサフルオロプロリ レン）。

ポリ　（ヘキシロキシエチレン）、ポリ　（イソブチン）、ポリ　（イソブテン ーコーイソブレン）、ポリ　（イソプレン）、ポリ−ブタジェン、ポリ【（ペン タフルオロエチル）エチレンｌ、ポリ［２−エチルへキシロキシ）エチレンｌ、 ポリ（ブチルエチレン）、ポリ　（タートブチルエチレン）、ポリ（シクロヘキ シルエチレン）、ポリ　［（シクロヘキシルメチル）エチレン１、ポリ（シクロ ペンチルエチレン）、ポリ　（デシルエチレン）、ポリ（ジクロロエチレン）、 ポリ（ジフルオロエチレン）、ポリ　（ドデシルエチレン）、ポリ（ネオペンチ ルエチレン）およびポリ　（プロピルエチレン）のようなポリアルケン類。

ポリ（２，４−ジメチルスチレン）、ポリ（２−メチルスチレン）、ポリ（３− メチルスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレン）、ポリ（４−メトキシスチレ ン−スタット−スチレン）、ポリ（４−メチルスチレン）、ポリ（イソペンチル スチレン）およびポリ　（イソプロピルスチレン）のようなポリスチレン類。

ポリ　（ベンソイルエチレン）、ポリ　（ブトキシエチレン）、ポリ（クロロブ レン）、ポリ　（シクロへキシロキシエチレン）、ポリ　（デシロキシエチレン ）およびポリ　（ビニルアセテート）ポリ（ビニルトリメチルスチレン）のよう なポリビニルエステル類またはポリ−ビニルエーテル類。

ポリ（ジメチルシロキサン）およびポリ（ジメチルシロキサン）のようなポリシ ロキサン類。

ポリ（アクリル酸）高級アルキルエステル類、ポリ（エチルメタクリレート）、 ポリ　（ヘキサデシルメタクリレートーコーメチルメタクリレート）、ポリ（メ チルアクリレートーコースチレン）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ 　（ｎ−ブチル−アクリレート）、ポリ　（シクロドデシルアクリレート）、ポ リ　（ベンジルアクリレ−Ｉ・）、ポリ（ブチルアクリレート）、ポリ　（セフ ブチルアクリレート）、ポリ　（ヘキシルアクリレート）、ポリ（オクチルアク リレート）、ポリ　（デシルアクリレート）、ポリ　（ドデシルアクリレート） 、ポリ　（２−メチルブチルアクリレート）、ポリ　（アダマンチルメタクリレ ート）、ポリ（ベンジルメタクリレート）、ポリ　（ブチルメタクリレート）、 ポリ（２−エチルへキシルメタクリレート）およびポリ　（オクチルメタクリレ ート）のようなポリアクリレート類。

ポリ　（イミノアジポイルイミノドデカメチレン）およびポリ　（イミノアジポ イルイミノヘキサメチレン）のようなポリアミド類。

ポリ　（オクチロキシエチレン）、ポリ（オキシフェニルエチレン）、ポリ（オ キシプロピレン）、ポリ　（ベンチロキシエチレン）、ポリ（フェノキシスチレ ン）、ポリ　（セクブトロキシルエチレン）およびポリ　（タート−ブトキシエ チレン）のようなポリエーテル類。

例示的な膜ろう類としては、シナろう、みつろう、鯨ろう、油脂および羊毛ろう のような昆虫および動物性ろう類；竹の葉ろう、カンデリラろう、カルナウバろ う、木ろう、オーリクリ−ろう、ホホノ１ろう、ベーベリーろう、ダグラス−フ ァーろう、綿ろう、クランベリーろう、ケープベリーろう、米糠ろう、ヒマろう 、トウモロコシろう、硬化植物油類（例えば、ひま、バーム、綿実、ダイス）、 モロコシ粒ろう、サルオガセモドキろう、サトウキビろう、カランダろう、白ろ う、エスパルトろう、あまろう、マダガスカルろう、種皮ろう、セラックろう、 サイザル麻ろう、および米ろうのような植物性ろう類；モンタンヮック人ビート ワック人／１ラフインろう、石油セレシン、オンヶライトワック人マイクロクリ スタリンワックスおよびハラフィ・ン類のような鉱物性ワックス；ポリエチレン ワックス、フィッシャー−トロプシュろう、化学修飾炭化水素ワックス類および セチルエステル類ワックスのような合成ワックスが挙げられる。

好ましくは、膜（その中に疎水液を担持している）は、有益な薬物または有益薬 物含有親水処方物に対し不透過性である。不透過性とは、使用環境において引き 金が引かれる以前の支持膜を介した拡散により放出される全有益薬物が２０％未 満であることを意味する。引き金が引かれる以前の支持膜を介した拡散により放 出される全有益薬物が５％未満であることが特に好ましい。

本発明のデバイスに用いる有益な薬物としては１例えば、哺乳類（例えば、ヒト ）を含む動物において局所または全身的作用を引き起こすいずれかの生理学的に または薬学的に活性な物質が挙げられる。

活性物質の例としては、抹消神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、神経系 、骨格筋、心臓血管平滑筋、血管ｍ環系、シナプス部位、神経効果音接合部。

内分泌およびホルモン系、免疫系、生Ｍ器系、オータコイド系、消化益および排 出系、オータコイドおよびヒスタミン系の阻害物質に作用する薬物のような無機 および有機化合物が挙げられる。これらの系に作用するために送達することがで きる薬物としては、抗うつ薬、１師民薬、鎮静薬、精神賦活薬、トランキライザ ー、抗けいれん薬、筋弛緩薬、抗分泌薬、抗パーキンソン症薬、鎮痛薬、抗炎症 薬１局所麻酔薬、筋収縮薬、抗生物質、抗菌薬、駆中薬、抗マラリア薬、ホルモ ン薬、避妊薬、ヒスタミン薬、抗ヒスタミン薬、アドレナリン作動物質、利尿薬 、抗かいせん薬、抗シラミ薬、抗寄生虫薬、抗腫傷薬、血糖降下薬、電解質類、 ビタミン類、診断薬および心臓血管薬が挙げられる。

やはり、このような活性物質として挙げられるものは、上記薬物のプロドラッグ 類である。このような薬物またはプロトラッグは、薬学的に許容されるその塩の ような種々の形感で存在することができる。

また、有益な薬物という用語には、使用環境への送達を制御するのが好ましい及 び／又は有利である他の物質も含まれるものとする。このような物質の例として は５殺虫剤、肥料、除藻剤、昆虫成長調整物質、フェロモン、反応触媒およびひ 素が挙げられる。

好ましくは、有益な薬物は、親水性であるか又は親水性処方物中に含有されてい る。親水性とは、疎水性支持膜または疎水液のいずれかを通過して拡散しないか 又は、その中で溶解性が太き（ないことをいう、あるいは、親水性とは、処方物 が疎水液含有膜を通して所定の流動しかしないことを意味する１例として、１０ ０ｍｇの薬物を含有し３ｃｍ２の表面積を有する錠剤から３時間後に２０％放出 されるものを用いた場合、有口な薬物／親水性処方物の最大流動は、０．０５ｍ ｇ、ｃｍ／ｃｍ２　ｈｒである。これは、ｆｆｌ水性鎖を通過して使用環境へ達 する有口な薬物の早すぎる湧出を阻止する。ｔ１水性処方物中に含有することの できる有益な薬物以外の材料としては、粘度改質剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ ｇ整剤１着香剤、結合剤、＃：ｉ削崩壊剤、浸透剤、膨濶成分（例えば、ヒドロ ゲル）、滑沢剤、グライダント吸着剤および不活性希釈剤等が挙げられる６代表 例としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラ ビアゴム、グアゴム、微結晶セルロール、デンプンアルギン酸エステルナトリウ ム、ポリエチレングリコール類、コーンシロップ、蔗糖、乳糖、マンニトール、 燐酸カルシウム、およびエチルセルロールのような結合剤；デンプン、微結晶セ ルロース、白土、およびアルギン酸ナトリウムのような錠剤崩壊剤；タルク、ポ リエチレングリコール類、コーンスターチ、安息香酸ナトリウム、および酢酸ナ トリウムのような清沢削；微粉末シリカ類、コーンスターチ、微結晶セルロース およびタルクのようなグライダシト：シリカ類およびデンプン類のような吸着剤 ：乳糖、デキストロース、デンプン、微結晶セルロース、燐酸カルシウム、硫酸 カルシウム、蔗糖、マンニトール、カオリンおよび硫酸アルミニウムマグネシウ ムのような不活性希釈剤：およびクエン酸、燐酸ナトリウム、ブドウ糖、クエン 酸カリウム、ソルビン酸カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および クエン酸ナトリウムのような浸透剤および１１衛化剤；ならびにヒアルロン酸の エステル類、アルギン酸のエステル類、カルボキシメチルセルロース、グア、修 飾セルロースゴム、デンプングリコール酸エステルナトリウム、アルギン酸のプ ロピレングリコールエステル、キサンタンゴム、アクリル酸グラフトデンプンお よび加水分解アクリルアミドのような水で膨張する化合物が挙げられる。

本発明のデバイスは、引き金（例えば、酵素）に対するデバイスの露出と有口な 薬物の放出間のタイムラグを変えることにより有利に調整することができる。

従って、好ましくは、　ＦＡ！ｌｌｌ孔および膜の厚みは、所望のタイムラグ（ 例えば５回腸、結腸または十二指腸への放出を提供するのに十分なタイムラグ） を提供するのに十分な数およびサイズである０代表的には、より大きい孔を有す る支持膜は２より小さい孔を有する同様の膿に比し速く水透過性になる（例えば 、実施例４４．４５．４６および４８参照）、更に、より薄い膜は、代表的には 、より厚い膜に比し速く透過させる（例えば、実施例５１−５３参照）。

あるいは、タイムラグは、疎水液の組成を変えることにより調整することができ る。従って、好ましくは、疎水液は、それが所望のタイムラグ（例えば、回腸、 結腸または十二指腸への放出を提供するのに十分なタイムラグ）を提供するよう な組成を有する。

更に、放出プロフィールは、放出時間が瞬時（即ち、破裂）から２４時間以上で あるように調整することができる０例えば１錠剤を膨張させ破裂させるように設 計された水膨潤ヒドロゲルを有する核処方物を含有する錠剤は、実質的には有口 な薬１勿が溶解するのと同じくらい速い非常に短い放出時間を有することになる 。有口な薬物が細孔を通じた浸透ボンピングまたは拡散により放出される錠剤は 、より長い放出時間を有することになる。

満足のいくように有口な薬物を送達する上記成分のいかなる混合物も用いること ができるが、Ｌ１ｉ水液は１代表的には、デバイスの０．０１から３０重量％で あり、ｌ１Ｊｊ（′ｖＡ水液を含む）は、代表的には、デバイスの１から３０％ である。好ましくは、疎水液は、デバイスの０．Ｏｌから２０％であり、Ｍ（疎 水液を含む）は、デバイスの１から２０％である。有益な薬物の量は、所望の効 果（例えば、治療効果）を達成するのに十分な量である。残りの重量は、所望の 親水性処方成分（上記の）および他の添加物で構成される。

また、本発明のデバイスは、水溶性壁から成るカプセルに充填して投与すること もできる０例えば、デバイスは、カプセルが溶解した場合、デバイスが使用環境 に放出されるようなゼラチンカプセル内に１回量または複数回量のいずれかで包 接に適したサイズになるように製造することができる。カプセル内に包接される デバイスは、種々の形状であってもよいが、このようなデ／１イスにとって好ま しい形状は、球状または実質的に球状である。このようなデバイスの正確な数お よびサイズは１種々の周知の因子によって決定する０例えば、使用環境、有益な 薬物、有益な薬物の量、ｔｌｉｌ連出およびカプセルの組成が、このようなカプ セル内に包接しようとするデバイスのサイズ、形状および数を決定する際に考慮 すべき全因子である。

分配デバイスの形状および大きさは、特定の投与物（例えば錠剤）に基づいて変 えることができる８通常の例示的形状は、球状、円柱状、錠剤形状およびカプセ ル形状である０分配デバイスの大きさは、所望の投与物＜ｐ１４えは、ウシ用錠 剤、ヒト用綻削）と共に変えることができる８例えば、投与物に基づいて変化す る有口な薬物の量および送達速度に１へ存して錠剤が適しているように、投与物 に依存して形状およびサイズを変えることもできる。しかしながら、ヒトの医療 目的のための代表的なカプセルの大きさは、長さが約０．４インチから約１イン チ、直径が約０．　１インチから約０．４インチの範囲である。ウシへの反すう 送達のような動物用投与物では１代表的大きさは、長さが約２インチから約４イ ンチ、直径が約０．５インチから約１．２インチの範囲である。

好ましい例示的デバイスとしては、その中にトリグリセライドを充填したポリビ ニリデンフルオライドまたはポリアルケン多孔性腺が挙げられる。この群の中の 好ましいものは、疎水液が２０からｌｏｏｗｔ％濃度でスクアランに加えたトリ オレイン、オリーブ油またはトリカブリリンであるところのデバイスである。

他の好ましいデバイスとしては、ｉ＊水液がエチルカブリレートに溶解したオク タノイル−し−フェニルアラニンオクチルエステル２０ｗｔ％溶液または、エチ ルカブリレート単独であるところのポリビニリデンフルオライドまたはポリアル ケン多孔性腺が挙げられる。好ましくは、上記膜は、水の存在下で膨潤する成分 （例えば　ヒドロゲル）および有益な薬物の核処方物を取り囲む錠剤、ビーズま たはカプセルの形態である。

別の好ましいデバイスは、標的とするプロテアーゼの基質となるべく選ばれた。

Ｎ−保護アミノ酸の疎水エステルの溶液を有するポリビニリデンフルオライド多 孔性膜から成る１例えば、Ｎ−タート−ブチル−オキシカルボニル−し−フェニ ルアラニン１−オクチルエステル、Ｎ−タート−ブチル−オキシカルボニル−し −フェニルアラニン２−オクチルエステルおよびＮ−タート−ブチル−オキシカ ルボニル−し−フェニルアラニン３−オクチルエステルの混合物（この混合物は 、室温で液体のままである）を用いることができる。このデバイスは、プロテア ーゼキモトリプシンまたは類似の酵素を有する環境で特に有用である。

図１および２を参照することにより１本発明のデバイスに対する更にはっきりし た理解が得られる。有益な薬物および他の医薬品添加物は、多孔性支持膜９によ って囲まれた核３中に含有される。支持ｖＡ９の孔２１に充填される（ＩＷえば 。

毛管現象により）ものは、疎水液１２である。デバイスの外側は、引き金１８を 含む使用環境Ｉ５である。

上記の所望の特徴を有する本発明のデ／１イスは、上記材料を用い、以下の方法 および他の従来の方法を用いて調製することができる。

例えば、カプセル剤は、焼成したポリマーのふた及び本体を形成することにより 製造することができる０代表的には、所望のポリマーを所望の多孔性形状に成形 し焼成する。所望の疎水液溶液は、差圧応用により多孔性焼成構造中に吸収させ る。有益な薬物および他の成分は、混合物として又は連続して構造物中に入れる ０次いで、カプセルを組み立て、所望であれば、ゼラチンカプセル剤に用いる従 来法により接合する。カプセルがはずれたとしたら所望の神式で機能しないこと から、好ましくは、水に不溶性の接合方法を用いる０反すう動物に対する用途に は、不透過性の壁部分を、ふた及び本体部分間で接合することができる。

更に、微孔性フィルムで有口なＩ！ｌｉＩ！５を被覆して密封しパウチを形成す ることができる。フィルムの細孔は、［水液に浸せきすることにより、このよう な液で満たすことができる。液は１毛細管作用により細孔を満たす、あるいは、 微孔性繊維は、活性な薬物を取り囲んだままその末端を密封し、次いで、所望の 疎水液に浸せきすることができる。

錠剤は１例えば、錠剤の咳を形成する有益な薬物及びいずれかの他の添加物の配 合物を（従来の錠剤化法を用い）圧縮することにより９することができる。

所望の有益な薬ｆヶおよび他の添加物の顆粒剤は、押し出し一球状化または流動 床粒状化により！Ｉ！ｌ［することができる。

上記の顆粒剤１錠剤および他の多層微粒子ならびにカプセルは、上記の細孔膜で コートして本発明のデバイスを！ｌ！ＩＦ８１することができる。微孔性コーテ イング物は、相反転、焼成、浸出および照射のような種々の方法により！Ｉｌ製 することができる、蒸気冷却法、乾式法、液体冷ＬＯ法、および熱式法のような いくつかの興なる相反転法を用いて微孔性コーテイング物を形成することができ る。

蒸気冷却法においては、膜形成は、用いた溶媒で飽和することのできる気相から 溶液フィルム中へのポリマー用沈殿剤の浸透により達成する０表皮がなく膜の厚 み全体に広がる細孔の平面分布を有する多孔性膜を製造する。

乾式法においては、１１重類の溶媒と溶媒がより揮発性である１種類の貧溶媒と の混合物中にポリマーを溶解する。かなりの非溶媒含量になるまで蒸発させてい る間に混合物が組成物中に移動し、その際、ポリマーが沈殿する０表皮を有する 又は表皮がない微孔性膜がその結果できる。

液体冷却法においては、注型したポリマーフィルムを非溶剤浴に浸せきすること によりフィルム形成が起きる。溶媒喪失および非溶媒浸透（溶媒を非溶媒で交換 ）の結果としてポリマーが沈殿する０表皮を有する又は表皮がない膜がその結果 できる。

熱式法においては、沈殿しそうになっている混合溶媒中のポリマー溶液を、冷却 工程により相分離に持ち込む、溶媒の蒸発が阻止されなかった場合、膜は表皮を 有することができる。ｙ＆孔性コーティング物は、コーティング処方物内に侵出 可能成分を包接することによっても製造することができる０例えば、細かい砂糖 、塩、または水溶性ポリマー粒子は、コーティング溶液中に懸濁または溶解する ことができる。一度コーティングを施したならば１次に、水溶性材料を水に浸せ きすることにより浸出し、微孔性構造を形成することができる。

また、微孔性疎水性フィルムは、熱および圧力下で疎水性ポリマーまたはセラミ ックまたは金属の粒子と共に焼成することによっても製造されている。微孔性疎 水フィルムは１通常、照射によっても製造される。フィルムは、照射により硬化 し、微孔性構造を形成することができる。更に、細孔は、核形成トラック−エツ チド法により重フィルム中に形成させることができる。疎水性微孔性フィルムを 形成するためのこれらの方法すべては、文献に、特に分離用膜としての使用法に ついて述べられている（Ｒ，Ｅ、　Ｋｅｓｔｉｎｇ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆ 　５ｏｎｓによる合成土ユヱ＝脛−１９３５）。

支持膜の細孔を疎水液で満たすために、単純に、膜を疎水液に浸せきすることが できる。液が細孔を満たす速度を増大させる及び／又は全細孔が満たされたこと を保証するために、浸せきしたマトリックスまたはコーテイング物を真空または 圧力に供することができる。

また、疎水液は、コーティングが施されている時に微孔性コーテイング物内に包 接される。疎水液は、相−反転法における細孔形成物として役立つが又は″浸出 可能な″成分として役立つ、疎水液をコーティング溶液中に包接する技法は。

熱式相−反転法により調製されたポリエチレン／オリーブ油カプセル剤（実施例 ６６で説明した、しかし、微孔性カプセル剤を製造するために用いたオリーブ油 は、オリーブ油を充填したＫｙｎａｒカプセル剤（Ｐｅｎｎｗａｌｃ社、フィラ デルフィア、ＰＡ）と直接比較するため新鮮なオリーブ油と取り替えた）の製造 において示されている。この型のコーティング法（微孔性コーティング処方物中 に疎水液を包接）は、コーティング溶液が多Ｎ微粒子に現在供している融解塗装 物と類似していることから、多層微粒子をコートするのに特に有用であることが 予見される。更に、コーティング溶液中への疎水液の取り込みは、コーテイング 物の細孔を疎水液で充填する更なる処理工程を排除する。

これらの引き金による放出コーティングは、従来のコーティング装置を用いて施 すことができる。流動床−コーター、パン−コーター、噴霧乾燥機を用い、浸せ き一コーティング法（ゼラチンカプセル剤を製造するのに用いる方法と類似した ）により微孔性コーティングが施されている。従って、引き金による放出コーテ ィングは、錠剤、多層微粒子、カプセル剤に施すが又は、カプセル剤（現在入手 可能なゼラチンカプセル剤と同じ）のような異なる幾何学的形状物中に形成させ ることができる。

本発明のデバイスの使用法としては、経口投与による適切なデバイスの動物への 投与または、適切なデバイスの動物の体腔内への挿入が挙げられる０本発明のデ バイスは、スイミングプール、池、水槽、土壌１作物および水性化学薬品および ／または配素反応系のような使用環境への薬物送達にも用いることができる。

このような場合、デバイスを、所望の使用環境内に入れる６本発明のデバイスは 、このような使用環境が水性であるか又は水もしくは他の水性媒体とデバイスと の接触を提供するかいずれかを必要とする。

本発明のデバイスの鍵となる有利性は、有益な薬物の放出速度を種々の様式でＴ ｌ４ｇ＆することができることである。１Ｊ！ｌ出時間および、引き金を引いて から放出までの時間の両方を、所望の放出プロフィールを達成するために調整す ることができる。引き金は、固体よりもむしろ液体と相互作用することから、よ り速い反応が可能であるが、疎水液の性質を操作することにより緩慢な反応を達 成することができる。更に１本発明のデバイスは、種々の使用環境に適応するた めに種々の材料の使用を認めている。従って、疎水液を替えることにより１種々 の引き金に感受性のある膜を有するデバイスを構築することができる。疎水液を 膜の構造的支持または保全のために用いているわけではないことから、種々の疎 水液を用いることができる。最１絽こ、本デバイスを構築するのは簡単である。

有益な薬物を含有する核をｔ重々の材料から製造し、この核を、本発明による速 度を制御する膜により単純に取り囲む。

本発明は５本明細書で示し説明した特定の！！様に制限されるものではなく、以 下の特許請求の範囲により明確にした通りの本新規な概念の精神および範囲から 逸脱することなく種々の変形および改変を行うことができることは当然のことで ある。

皇施医二 ｌ＜＋Ｊ−Ｐ　ｓ　’・ Ａｃｃｕｒｅｌ　Ａ３ポリプロピレン（支持膜）　（Ｅｎｋａ　Ａｍｅｒｉｃａ 社、　Ａｓｈｖｉｌｌｅ、　ＮＣ）のディスクの細孔にオリーブ油（マＩ製等級 、シグマケミカル社、セントルイス、ＭＯ＋を充填することにより、支持された 液体膜を製造した。膜は、厚さ１５０μｍ、有効細孔径０２μｍであった。ディ スクを吸い取り紙で吸い取って余分な油を取り除き、ウェイト−ゲインデバイス にはめ込んだ（図２）、ウェイト−ゲインデバイス３１は、０．７５ｇのＷａｔ ｅｒｌｏｃｋ　Ｊ−５００、水を隔離する物質＋Ｇｒａｉｎ　ｐｅｏｃｅｓｓｉ ｎｇ社、Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ、　ＩＡ）　３３を充填した。このデフＳイスを。

０、＋２５ＭのｔＡｌ！！　１１面液［）Ｈ７，５，０，２ｗｔ％の胆汁酸塩抽 出物（シグマケミカル社、セントルイ人ＭＯ）および５ｍｇ／ｍ＋のブタ膵リパ ーゼ（ＰＰＬ。

シグマ社）から成る受容体溶液中に、１１ｊ３９が溶液と接触するように置いた 。水６は、須３９を透過するにつれて隔離物質３３によって捕捉され、全デバイ スの重量が増加する。ＩＩｌを通過する水流動は、時間当たりの増加重量をプロ ットした最良直線部分から算定した。タイムラグを、この直線部分のＸ−軸に対 する外挿と定義し、これは、酵素に対する初めの露出と膜を通過する水流動の始 まりとの間の時間の尺度である。

酵素の引き金にいったん露出すると、水流動が検出される以前に１時間のタイム ラグがあった。この時間の後、ｍｙ域に対して正常化した。測定した水流動は、 ５００ｍｇ／ｃｍ２／ｈｒであった。受容体溶液が酵素を欠く対照実験において 、１２時間の試験中の水流動は、実質的にゼロ（０，７５ｍｇ／ｃｍ２／ｈｒ） であった。

実施例１は、酵素の非存在下では膜は実質的に水輸送を阻止するが、酵素が存在 する場合、水輸送は顕著であることを示している。＠素は、透過性の変化に引き 金を引いている。以下の実施例で、引き金となる薬物、支持膜、および疎水液の 種々の組み合わせを試している。すべての実施例において、引き金となる薬物の 非存在下で水流動試験を常に行っており、″対照“として示している。

皇族広ｌがム上工 ＋−’　”″　９ ・　＋　Ｉ 疎水液が、不活性炭化水素溶媒であるスクアラン中の変化させたオリーブ油濃度 から成ることを除いては、実施例１を繰り返す、水流動における大いなる変化は 、オリーブ油におけるわずかな変化と共に達成された。これらの結果を表２に示 す、全ての場合において、ＰＰＬが存在する水流動は、対照（ＰＰＬを含まない 受容体溶液）のそれに比しはるかに大きかった。

′　Ｎは実施した実験の数である。

実施例２−１４は、支持膜内の疎水液の不活性溶媒中の基質の濃度を変化させる ことにより、膜を通過する水流動を顕著に変えることができることを示している ９例えば、水流動は、膜中の２％オリーブ油から３０％オリーブ油までは一桁の 大きさで変化した。

実施函ユ」：ユ」− １１−−中　亦＋　糎　し スクアレンに溶解した種々の濃度のトリカブリリン（ＴＣ）を支持膜内に充填し たことを除いては実施例１を繰り返した。スクアラン中の異なる濃度のトリカブ リリンの流動およびタイムラグにおける相違を図３に示す。

実施例１５−２０は、別の疎水液（即ち、トリカブリリン）を不活性溶媒に溶解 しても水流動およびタイムラグに対しオリーブ油の溶液で見られたのと同様の影 響があることを示している。

支持膜内に他のトリグリセライド油を充填したことを除いては実施例！を繰り返 した。カプリル酸（ＣＨ３（ＣＨ２）ａｃＯＯＨ）のグリセロールトリエステル であるトリカブリリンを除いては、全て天然に存在する油である。結果を表４に まとめる。これらのトリグリセライド油は、各々、ＰＰＬによって加水分解され 、酵素存在下における水のフラックスは、ＰＰＬ非存在下におけるそれよりもは るかに大きい（少なくとも１００倍）。

全ての実験は、０．２ｗｔ％胆汁抽出物を含有するｌ１ａｌｌ養液（ｐＨ７，５ ）中の７ｍｇ／ｍｌのＰＰＬを用いて実施した。基質は、八ｃｃｕｒｅｌ　Ａ３ １１ｉ内に充填した１反応温度は２３７°である。

実施例２１−２７は、異なるトリグリセライド油を支持膜内に固定して膜を形成 することができ、いったん引き金と遭遇したならば、油の性質が、膜を通過する 流動およびタイムラグを変えることができることを示す。

実茄１１ΣＬ ｆ　＋　）・Δ　′ −−ｔ　） トリカブリリンを支持膣内に充填し１種々の濃度のＰＰＬを試験したことを除い ては実施例１を繰り返した。水流動は、非常に低いＰＰＬ濃度（より長いタイム ラグを有する）を除いてはいずれの場合も同様であり、膜のパフォーマンスは、 ＰＰＬｆＡ度から独立していた。

実施例２８−３１は、上記の１．０ｍｇ／ｍｌ酵素の閾値ではＰＰＬの濃度は、 トリカブリリン膜を通過する水の水流動およびタイムラグに影響しない、これは 、ＰＰＬＩ度における変形が膜を通過する水流動挙動に大きく影響しないことか ら、リパーゼが引き金となる制御された放出デバイスにとって重要な考察である 。

裏旅皿１Ｌ ＋＋−’ トリグリセライド（グリセロールのトリエステル類）ではない疎水液を用いたこ とを除いては実施例１を峰り返した。スクアレン中の無水カプリル酸（ＣＨ３（ ＣＨ２）ａｃｏ）２０　（２：　８．Ｖ：　Ｖ）をＡｃｃｕｒｅｌｌｌディスク 内に充填し、前述のように水流動およびタイムラグを測定した。定常状態の流動 は、２７５±１０ｍｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、タイムラグは、０．４時間であっ たのに対し、酵素を用いていない対照の実験における水流動は、０．７ｍｇ／ｃ ｍ２／ｈｒであった。

実施例３２は、引き金になる薬物が膵リパーゼである場合、グリセロールのトリ エステル類ではない疎水液を５ＬＪｊ中に用いることができることを具体的にＣ ａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ　（Ｃａｎｄｉｄａ　ｒｕｇｏｓａとも 呼ばれる）由来のリパーゼ酵素を引き金となる物質として異なる濃度で用いたこ とを除いては実施例１を繰り返した。オリーブ油をＡｃｃｕｒｅｌ　Ａ３膜に充 填し、膜を上記のようにウェイトゲインデバイスにはめ込んだ。

実施例３３−３５は、＃母Ｃａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ由来のリパ ーゼが膜を介した水流動を引き起こすことができることを示している。また、こ れらは、ｌから１０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲では、水流動およびタイムラグが強固 にあまり強くＣＣｌ２度に依存しないことをも示している。

実ｊ歳ｍ二」！− ・　１　１　−　・　）　を 他Ｑ且ム＝旦乞匣且 ＭｕｃｏｒＶ重１リパーゼＭＡＰ、　Ａｍａｎｏ　Ｅｎｚｙｍｅｓ？、ｉ、　Ｔ ｒｏｙ、　ＶＡＩおよびＲｈ１ｚｏｐｕｓ　ｊａｖａｎｉｃｕｓ　（リパーゼＦ ＡＰ、　Ａｍａｎｏ　Ｅｎｚｙｍｅｓ社、　Ｔｒａｙ、　ｖＡｌ由来のリパーゼ を引き金となる物質として用いたことを除いては実施例」を繰り返した。これら の実験における受容体溶液は胆汁酸塩を含有しない。

実施例３６−３７は、他のリパーゼがオリーブ油を充填した多孔性膜を介する水 透過性を引き起こすことができることを示している。

皇施広ユｌ二土止 ＋　１　−　・　）ｆ　ｔｌｌ　忰 非トリグリセライド疎水液（無水カプリル酸）を用い、引き金になる物質として 膵すノ１−ゼ以外のリパーゼを用いたことを除いては実施例１を繰り返した。こ れらのリパーゼは、リパーゼＰ　（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｓｐ、由来、　Ａ ｍａｎｏ　Ｅｎｚｙｍｅｓ社ｔ　ＴｒＯ’ｆｔ　”Ａｌ　ｔ　リパーゼＯＦ　（ Ｃａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ由来、　ＭｅｉｔｏＳａｎｇｙｏ、東 京１日本）；リパーゼＡＹ　（Ｃａｎｄｉｄａ　ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａ、　Ａ ｍａｎｏ　Ｅｎｚｙｍｅｓ？ｔｈ。

Ｔｒｏｙ、　ＶＡ）であった。

実施例３８−４０は、＊り八−ゼ以外のリパーゼが、疎水液がトリグリセライド ではない膜を介する水透過性に引き金を引くことができることを示している。

実施回目」− −−一　（４ 支持膜内に充填した、スクアランに溶解した５０％エチルカブリレー）ＣＨ３（ ＣＨ２）ａＣＯＯＣＨ２ＣＨ３を用いて、実施例１を繰り返した。受容体溶液は 、２０μｌ／ｍ１（１００単位）ブタ肝エステラーゼを含有する腸緩衝液であっ た。水流動を測定したら４００ｍｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、タイムラグは。

０．８時間であった。酵素を用いない対照の反応では、流動は、１．１ｍｇ／ｃ ｍ２／ｈｒであった。

実施例４１は、多くの嗜乳類の肝臓に存在するエステラーゼ配素を用いて水透過 性に引き金を引くことができることを示している。

皇飾皿土エニエ１ −　−　（ｔ Ｃｅｌｇａｒｄ　２４００ｉ１（ポリプロピレン膜、２５μｍ厚さ、４０％多孔 度、ＨＯｅＣｈＳセーＣｅ１ａｎｅｓｅ、　Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、　ＮＣ）のデ ィスク内に充填したＮ−土二五−ブチロキシカルボニル−し一フェニルアラニン ｌ−オクチルエステル、Ｎ−主二五−ブチロキシカルボニル−し一フェニルアラ ニン２−オクチルエステルおよびＮ−上＝五−ブチロキシカルボニル−し一フェ ニルアラニン３−オクチルエステルの混合物を用いて実施例１を繰り返した。こ れらの実験用受容体溶液は、種々の量のキモトリプシンを含有する０、１２５Ｍ の燐酸ｔｌｌ液液Ｈ７，５であった。

結果を表９に示す。

実施例４２−４３は、プロテアーゼであるキモトリプシンが膜における水透過性 に引き金を引くことができることを示している。

裏施阻工エニ１止 市販的に入手可能な異なる膜を支持膜として用いたことを除いては実施例１を縁 り退した。膜の性質を表１Ｏにまとめる。

１　、　ｌ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、　Ｂｅｄｆｏｒｄ、　ＭＡ２、　）　Ｗｈ ｓｔｍｓｕ＞社、Ｃ１１ｆｔｏｎ、ＮＪ実施例４４−５０は、異なる支持材料で 製造された疎水膜を支持膜として用いることができることを示している。

実施医五二二１１ 」−）＋ その細孔にオリーブ油を充填した。注型した多孔性Ｋｙｎａｒフィルムから成る 膜を用いて実施例１を繰り返した。

ＤＭＦに溶解したＫｙｎａｒ４６０　（ＰＶＤＦ）の＋５ｗｔ％溶液をガラスの プレート上に注型した。注型した膜の厚みは、スプレッディングナイフを用いて 調整した。水中で冷却することにより、注型した溶液がら微孔性腺を形成した。

膜を一晩乾燥し、材料のディスクを切断し、オリーブ油を充填した。

実施例５１−５３は、注型したＫｙｎａｒフィルムを支持膜として用いることが できることを示している。

・　（を 支持膜を、溶融したパーム油を用いて充填したことを除いては実施例Ｉを繰り返 した。この油は、室温（２５”Ｃ）で固体であり、４５°Ｃで液体である。リパ ーゼが触媒する固形の基質の加水分解は、まったく緩慢であることがら、受溶体 溶液の湿度は、パーム油の溶融温度（４０°Ｃ）以上である必要があり、引き金 を引こうとする水透過性のためにリパーゼが存在する必要がある。

実施例５４−５５は、高温およびリパーゼの存在の二重の引き金によって引き金 が引かれる膜を構築することができることを示している。メカニズムは、ｌＩ素 は、固形の油（４０°Ｃの融点を有する）と緩慢に反応するが又は全く反応しな いが、液体の油とは反応するという事実に基づいている。

２ｍｇ／ｍｌのＰＰＬを懸濁した溶融したパーム油をＡｃｃｕｒｅｌ［ｌディス クに充填した。ｖＡを迅速に冷却して油を固形化し、次いで、ウェイトゲインデ バイスにはめ込み、膜を介した水流動を２５℃および４５°Ｃで測定した。結果 を表実施例５６−５７は、必要とする酵素を疎水液と共に膜内に固定することか ら、熱単独により活性化される膜を製造することができることを示している。

皇族広五１；ＬＬ ・　り　（ｔ これらの実施例において、引き金となる薬物は、化学種であり、酵素ではない、 支持膜に、スクアラン中の２０％無水カプリル酸を充填した。受容体溶液は、所 定のＩ）Ｈおよび濃度の各々の核体から成る。

実施例５８−６１において、引き金になる薬物は、非酵素性化学物質である。

これらの実施例は、引き金となる薬物が酵素ではない膜を構築することが可能で あることを示している。

実施例１１ 還兄堕巳狙昆」ロゴ乙Ｕ 支持膜内の疎水液がエチルカブリレート中の２０％ジラウリルパーオキサイド（ ＣＨ３（ＣＨ２）ＩＯｃＯＯ）２から成ることを除いては実施例１を繰り返した 。引き金となる薬物は、水素１ヒ硼素ナトリウム（ＩＭのＮａＢＨ４，ｐＨ１Ｏ ）から成った。水流動は、９０±ｌｏｍｇ／ｃｍ２／ｈｒ　（３回の実験）であ り、タイムラグは小さすぎて正確に測定できなかった。水素化硼素ナトリウムな しの対照実験では、水流動は１３ｍｇ／ｃｍ２／ｈｒであった。

これは、化学反応が引き金となる透過性のもう一つの例である。水素化硼素は、 過酸化物を２分子のラウリン酸ＣＨ３（ＣＨ２）ＩＯｃＯＯＨに還元し、この分 子は、膜を介した水輸送を容易にする。

実施広１に１１ ｍ　＼　゛　＜　９　′　警 手たいシート状支持膜の２つのディスクから膜パウチを作製した。パウチは、市 販的に入手可能な平たいシート状膜から作製した。

大きい穴を有する１枚の低密度ポリエチレンシートの周りを２枚の平たいシート 膜ではさみ、シート膜の間に１つの室を形成した。Ｍｙｌａｒタブを１枚の誤デ ィスクとポリエチレンシートの間に置き、パウチ用充填穴を形成した。この組立 品を、ポリエチレンを溶解するＴ−シャツプレスの加熱した表面の間で圧縮し、 ２枚の膜ディスクを接合した。

余分な部分を切り落としたパウチに、漏れを検出するのに用いる指示薬染料とし て５％デキストランブルーを含有するＷａｔｅｒｌｏｃｋ　Ｊ−５００を充填し 、充填した穴を加熱密封した。Ｉｒｌの細孔にオリーブ油を充填した。パウチ中 への水流動をウェイトゲインにより測定した。受容体溶液中に酵素を含有しない 対照を平行して行った。

３積の型の平たいシート＋ａを試験した：Ａｃｃｕｒｅｌ　Ａ３゜Ｃｅｌｇａｒ ｄ　２４００．およびＧｏｒｅ−Ｔｅｘ　（Ｗ、Ｌ、Ｇｏｒｖｉ会、ＦｉｋｔＯ ｎ。

Ｍａｒｙｌａｎｄ）、　Ｇ　ｏ　ｒ　ｅ　−Ｔ　ｅ　ｘは、２５μｍ厚さ、０． ２−μｍ孔のポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）ＩＩＱである。

実施例６３−６５において、活性な核がＳＬＭＩＩＩによって覆われ水から保護 されている膜パウチを、制御された放出デバイスのモデルとして作製した。これ らの結果は、このようなパウチがＣｅｌｇａｒｄ、Ａｃｃｕｒｅｌ、およびＧｏ ｒｅ−Ｔｅｘｌｌｊから作製することができることを示している。

脛カニタコ凶ヒ カプセル本体を疎水性微孔性膜から形成した。これらの膜の細孔を疎水液で満た した。カプセルに、浸透誘引剤を含有し水の存在下で１１８１する核材料を充填 した。Ｗｌ素の存在下、水が膿を通過して輸送され、＊が膨潤し、ついにカプセ ルが破裂し、薬物を放出した。疎水膜カプセル剤は、２種の材料−ポリエチレン お上びＫｙｎａｒからできている。

ポリエチレン（ＰＥ）ＩＩを、熱相反耘法（Ｓｔｒａｔｈｍａｎｎ、　Ｈ，ｔ　 ル止幻−Ｌシーの”相反私法により微孔性媒体の製造°゛。

ｏ、　Ｒ，Ｌｌｏｙｄ　ｒｌｉ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏ ｃｉｅｔｙ、ワシントンＤ、Ｃ，（１９８５１１６５頁）により形成した。ポリ マーを、希釈剤の存在下で溶融した。温度を下げ、ポリマー相を分離した。マン ドレルを固形基質として用い、ポリマーを沈殿させて微孔性膜を半一カプセルの 形状に形成した。

オリーブ油に懸濁した１７％ＰＥ　（Ｔｅｎｉｔｅ　８０８Ａ低密度ＰＥ、Ｅａ ｓセｍａｎｃｈｅｍｉｃａｌｓ社、　Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ、テネシー）および０ ．０８５％タルク（核形成剤）の懸？Ａ液を撹拌しながら１６０°Ｃに加熱した 。マンドレルをこの溶液に浸し、取りだし、次いで、液体窒素に浸してポリマー を沈殿させた。ポリマー中のオリーブ油をアセトンに浸すことにより交換した０ 次いで、カプセルをマンドレルから取りだし、オリーブ油で処理した。

Ｋｙｎａｒｌｉを同様の方法により形成した。プロピレンカーボネートに懸濁し たＩ５％Ｋｙｎａｒ４６］　ＰＶＤＦの懸濁液を調製し、撹拌しながらＫｙｎａ ｒが溶融するまで約＋２０°Ｃに加熱した。マンドレルをこの溶液に浸し、次い で、液体窒素中で冷却した。残存するプリピレンカーボネートを、エタノールと 交換した０次いで、カプセルをマンドレルから取りだし、オリーブ油で処理した 。

モデル薬物として１０％アシッドブラックを含有するＷａｔｅｒｌｏｃｋ　Ｊ＝ ５００またはＷａｔｅｒｌｏｃｋを、カプセル剤内の核処方物として用いた。

わずかに異なる内径を有する半カプセル剤を注型してカプセル剤の本体及びふた を形成した。カプセル剤に核処方物をできるだけ多く充填し、ふたと本体を接合 し、１５％酢酸セルロース（ＣＡ３９８−１０、Ｅａｓｔｍａｎ　ｃｈｅｍｉｃ ａ１社、　Ｋｉｎｇｓｐｏｒｔ。

テネラ−１５６，９％アセトン、２８％エタノールおよび０．１％クマシーブル ーからなる溶液と共に密封した。

カプセルのウェイトゲインを測定することにより水流動を測定した。カプセルを 核処方物で満たし、化学てんびんの皿のフックに取り付けである堅い針金に結び 付け１次いで、部分的に試験溶液に浸した。

リパーゼを含有する及び含有しないｌ１１１ｍ液を含有する受容体溶液中にカプ セルをつり下げた。ゼロタイムでてんびんを風袋なしに調整し、つり下げたカプ セルのウェイトゲインを測定した。カプセル剤は、膜における漏れを検査するた めに、まず、リパーゼを含有しないｌｌ１ｌ衝液中で２から４時間試験し、次い で、リパーゼ溶液に移した。

膜を介した水流動を試すために、半カプセル剤を試験した。り八−ゼの非存在下 でオリーブ油を充填したカプセル剤およびリパーゼの存在下でオリーブ油を充填 したカプセル剤を試験した。

実施例６ロー６７は、カプセルを支持膜材料から形成することができることを示 す。

実加澄旺」Ｌ−Ｌｌ 腺工Ｗ力旨 錠剤咳を、固定化した液体膜の支持物として役立つ微孔性Ｋｙｎａｒ膜で被覆し た　Ｆは、４０％Ａｃ−Ｄｉ−３ｏ１．４２％Ａｖｉｃｅ１．１０％Ｂｌｏｇｅ ｌＰ−６ポリアクリラマイドビーズ（Ｂｌｏｒａｄ社、カリフォルニア）　（加 水分解した）、７％プソイドエフェドリンおよび１％アシッドブラックから成っ た。固定した油またはコーティング溶媒が核材料と相互作用するのを防止するた めに、核の周囲に糖衣を配した。糖衣は、５３．３ｖｏ１％の白糖。

２７．７ｖｏ１％の水および２０Ｖ０１％のライトコーンシロップの混合物から 成り、撹拌して溶解し１次いで、撹拌せずに１４９°から１５４℃の温度に低沸 騰するまで加熱した。針金は、エポキシにより錠剤核に取り付け１次いで、糖混 合物で被覆した。これらの核は、２つの方法ｌ）浸せきコーティングまたは２） スプレーコーティングにより被覆した。

浸旦臭コニ至ｌシｌ。

浸せきコーティングするために、針金に取り付けた糖衣した錠剤核を、アセトン に溶解したＫｙｎａｒ４６１ＰＶＤＦ　（ｔｏ、８ＷＴ％）およびｎ−プロパツ ール（１５，７ｗｔ％）溶液に浸した。浸せきによる３から５回のコーティング に供し、各コーテイング後、アセトンを蒸発させた。各コーティングの間に細孔 内にオリーブ油を吸着させた。　ｆｉｌｌのコーティングを乾燥した後、錠剤を ヘキサンに縁り返し浸すことにより、残存するオリーブ油を交換し１次いで、こ れを乾燥させた。乾燥膜は、走査型電子Ｐ微挾により測定したところ９０から２ ４０μｍ厚さであった。

−＋−−１ スプレーコーティングのために、糖衣した錠剤核から針金を切り離し、市販のエ アブラシを用いパンコーター内で微孔性Ｋｙｎａｒ　ＰＶＤＦコーティングで核 をコートした。約４インチの距離からエアブラシを介して核上に、１６ｗｔ％ｎ −プロパツールを含有するアセトンに溶解したＫｙｎａｒ　（９ｗｔ％）溶液を スプレーした。エアブラシに対する空気圧は、２０ｐｓｉである０錠剤をヘキサ ンで洗浄して吐煙した。乾燥膜は、走査型電子顕微鏡により測定したところ５０ から９０μｍ厚さであった。

全コーティングが半透明になるまで、コートした錠剤をオリーブ油中に５から３ ０分間浸せきした。錠剤を取りだし、吸取紙で吸い取って余分な油を除いた。

匹且放出試張 オリーブ油を充填したコートした錠剤を、酵素を含まない胆汁酸塩を含有する１ １１１ｔｌｊ液中に１から２５時間浸せきした０錠剤を、７ｍｇ／ｍｌのリパー ゼを含有するＯ、１２５Ｍ（ｊ１Ｍｉｌ衝液（ｐＨ７，５）、０．２ｗｔ％胆汁 酸塩に移した。リパーゼ溶液に浸せき後、ｖＡココ−ィングが破裂するのに要す る時間を測定した。

実施例６８−７０は、適切な支持膜であるＫｙｎａｒ　ＰＶＤＦコーティングを 錠剤核上に塗布できること及び、この膜は錠剤がリパーゼと遭遇するまで開口す るのを阻止することを示している。これらの実施例では、核は、水の存在下で膨 潤する物質を含有した。引き金となる薬物がコーティングに対する水の透過を引 き起こす際、核が膨潤し１錠剤を破裂させる。

皇施皿ＬＬ ＋繁−■−−−喝−ｌ鴫 ５ｗｔ％のＡｃ−Ｄｉ−３ｏｌ　（カルボキシ−メチル−セルロースの架橋型。

ＦＭＣ社、フィラデルフィア、ペンシルバニア）、４０．５ｗｔ％のＡｖｉｃｅ ｌ（ＦＭＣ，微結晶セルロース）、４０．５ｗｔ％の乳糖および１４ｗｔ％のプ ソイドエフェドリンＭＣＩから成る錠剤核を２手動錠剤プレス内で圧縮した。

流動床コーター（ＳＴＲＥＡ−１１を用い、水中の５％庶蔗糖５％ｍｅｔｈｏｃ ｅｌ　（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｄｏｗ社。

Ｍｌｄｌ　ａｎｄ、Ｍｌ）のプレーコートで核をコートした１次いで、核を、９ ゜５％の水を含有するアセトンに溶解した３％ＫｙｎａｒＷＩ液でスプレーした 。平均して２０ｍｇ重量および６６μｍ厚さになるまでこの錠剤をスプレーした 。

Ｋｙｎａｒコーティングの多孔度は、４０％であった。

錠剤をトリカブリリン中に１６時間入れて核にこの液を充填し、次いで、拭き収 った。９個の錠剤を、０．２ｗｔ％胆汁酸塩抽出物を含有するＯ、ＩＭの燐酸１ １Ｗ液溶ｉ　（ｐＨ７，５）中に２時間いれた。６個の錠剤を、５ｍｇ／ｍｌの ＰＰＬを含有する同様の溶液に移した。Ｗｔ素に対して露出した錠剤の破裂時間 は、６．０±０．６時間であり、一方、＠素を含まない溶液中の錠剤は、４８時 間後も破裂しなかった。

受容体溶液は、ブライ１：エフエドリンの放出なＨＰＬＣにより分析した。錠剤 裂開陵１時間以内に、実質的に全プソイドエフェドリンが放出された。裂開しな かった錠剤からは薬物の放出が検出されなかった１Ｍ素に露出した４個の錠剤の 放出プロフィールを、放出されたプソイドエフェドリンの量（バーセント）（Ｙ ）を時間単位（Ｘ）で時間の関数としてプロットした図３に示す。

実施例７１は、　（Ａｃ−ＤＩ−５ｏｌｊｉ！ｔ、分により）水中で１１１張す る錠剤咳を。

活性化コーティングでコートすることができることを示している。この膜でコー トした錠剤は、生理学的濃度の膵リパーゼの存在下、予測できる時間に裂開する が、一方、Ｓ素を含まない溶液中の錠剤は、不活性であり、裂開しない。

裏腹廓工Ｌ ＋　−−＋　１ 前述の実施例の通りに調製した錠剤に、エチルカブリレートを充填した。４個の 錠剤を、２ｍｇ／ｍ＋のブタ肝エステラーゼを含有する０、１Ｍの燐酸緩衝溶液 （ｐＨ７，５）中に入れた。また、４個の錠剤を、！素を含有しない同様の溶液 に入れた。酵素溶液中の錠剤の破裂時間は、２８時間であり、一方、画素を含ま ない溶液中の錠剤は、４８時間後も破裂しなかった。

実施例７２は、リハーゼ以外の別の酵素により引き金を引かれる引き金による放 出デバイスを処方することができることを示している。

皇施医工に二１ １　１−ｆ　）’ｆｊ　中・　ｌ　ψ　ｔ　）実施例７１の通りに調製した錠剤 にオリーブ油を充填し、酵素を含まない受容体溶液（０，１２５Ｍの燗酸塩、ｐ Ｈ７，５，０，２ｗｔ％の胆汁酸塩）中に種々の時間置き１次いで、５ｍｇ／ｍ ｌのＰＰＬを含有する受容体溶液に移した０表１９に示すように、破裂時間は、 酵素に対する露出以前のＩ！衝溶液中の時間に依存しないことを示している。

実施例７３−７５は、ｒＩＩ′１ｇを含まないｉｉｕ衝液および胆汁酸塩に対す る露出が、錠剤の早Ｋｌｌ破裂を引き起こさないことを示している。

上記の通りに調製した錠剤に、２１ｍの異なる油ニオリーブ油およびトリカブリ リンを充填した。２セツトの錠剤を、！Ａいで、０．２ｗｔ％の胆汁酸塩抽出物 を有するｌｌ１１ｍ液を含有する受容体容液中に入れた。２時間後、５ｍｇ／ｍ ｌのＰＰＬを含有する同様の溶液に移した。各セットの破裂時間を、表２０に示 す。

両方のセットとも、酵素を含まない緩衝液中に残した錠剤は、４８時間の試験で 破裂しなかった。

膜中の疎水液の変化が水流動を変化させることができる平たいシートを用いた場 合と相似して２錠剤上のコーティング中の疎水液の変化は、破裂時間を変化させ る。これは１部位選択性薬物送達に重要である。十二指腸通過とは興なり、１１ １１通過は、かなり一定である。十二指腸を出てリハーゼと送通して一定時間後 に破裂再生できるように錠剤を処方することができるならば１錠剤は、毎回１回 腸のほぼ同じ位置で破裂するはずである。

ＦＩＧ、　１ フロントページの続き （７２）発明者　ヴアン　エイケレン、ポールアメリカ合衆国マサチューセッツ 州コンコルド市コンコルド・グリーン　１ｌ−４（７２）発明者　ウェスト、ジ ェームズ、ビー。

アメリカ合衆国オレゴン州ベンド市ホワイトウィング・コート８３２７８

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．）水性環境に有益な薬物を分配するデバイスであって、ａ．）有益な薬物を 台有する親水性処方物；ｂ．）該親水性処方物を取り囲む壁、該壁は徴孔性疎水 性支持膜の少なくとも一部を形成しており；および ｃ．）該徴孔性支持膜内に充填された疎水液（該疎水液は、水性環境および親水 性処方物に対し実費的に不透過性であり、且つ水性環境または親水性処方物に対 し実費的に透過性であるように変化することができる）を含む前記デバイス。
2. ２．）該疎水液が１５％未満の水溶解度を有し、水に対する疎水液の透過性が９ ×１０−６ｃｃＳＴＰ−ｃｍ／ｃｍ２−ｓｅｃ−ｃｍＨｇ未満であり、該疎水液 が微礼性疎水性支持膜材料と９０°未満の接触角を形成する、請求項１に記載の デバイス。
3. ３．）該支持膜が５０°を越えるの水との接触角を有し、該支持膜が９×１０− ６ｃｃＳＴＰ−ｃｍ／ｃｍ２−ｓｅｃ−ｃｍＨｇ未満の水に対する膜透過性を有 し、該支持膜がＩ００μｍ未満の細孔サイズを有し、該支持膜が１μｍから１ｍ ｍの厚みを有する、請求項２に記載のデバイス。
4. ４．）該疎水液が、予め決められた酵素に対する露出後、水性環境または親水性 処方物に対し実費的に透過性であるように変化することができる、請求項３に記 載のデパス。
5. ５．）該疎水液が、任意の不活性溶媒を台有する、トリグリセライト、無水脂肪 酸、コレステロールの脂肪酸エステル．脂肪酸過酸化物、ポリエステル、長鎖エ ステル、疎水性ジペプチド、疎水性アミノ酸エステルまたはジスルフィト°であ る、請求項４に記載のデバイス。
6. ６．）該膜が、ポリアルケン、ポリハロアルケン、セルロースエステル、ポリカ ーポネート、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリビニルエーテル、ポリシ ロキサン、ポリアクリレート、ポリアミドまたはポリエーテルである、請求項５ に記載のデバイス。
7. ７．）該膜がポリプロピレン．ポリエチレンまたはポリビニリデンフルオライド である、請求項６に記載のデバイス。
8. ８．）該親水性処方物が、浸透誘引剤または膨潤できる成分を含む、請求項６に 記載のデバイス。
9. ９．）このようなデバイスが、十二指腸内で予め決められた酵素に対する露出後 、実費的に全ての有益な薬物を放出することができる、請求項６に記載のデバイ ス。
10. １０．）このようなデバイスが、回腸内で予め決められた酵素に対する露出後、 実費的に全ての有益な薬物を放出することができる、の請求項６に記載のデバイ ス。
11. １１．）このようなデバイスが、結腸内で予め決められた酵素に対する露出後、 実質的に全ての有益な薬物を放出することができる、請求項６に記載のデバイス 。
12. １２．）このようなデバイスが、空腸内で予め決められた酵素に対する露出後、 実質的に全ての有益な薬物を放出することができる、請求項６に記載のデバイス 。
13. １３．）綻剤、カプセル剤またはビーズ剤の形態の請求項６に記載のデバイス。
14. １４．）該多孔性膜が、その中にトリグリセライドを充填した、ポリビニリデン フルオライドまたはポリアルケンである、請求項１に記載のデバイス。
15. １５．）トリグリセライドがスクアレンに溶解したトリオレイン、オリーブ油ま たはトリカプリリンの２０％から１００％溶液である、請求項１４に記載のデバ イス。
16. １６．）該多孔性膜がポリビニリデンフルオライドまたはポリアルケンであり、 該疎水液がエチルカプリレートまたは、エチルカプリレートに溶解したオクタノ イル−Ｌ−フェニルアラニンの１５％から２５％溶液である、請求項１に記載の デバイス。
17. １７．）該多孔性膜がポリアルケン、ポリプロピレン、ポリエチレンまたはポリ ビニリデンフルオライドであり、疎水液がＮ−タートーブチル−オキシカルボニ ル−Ｌ−フェニルアラニン−１−オクチルエステル、Ｎ−タート−ブチル−オキ シカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−２−オクチルエステルおよびＮ−タート ーブチル−オキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−３−オクチルエステルの 混合物である、請求項１に記載のデバイス。
18. １８．）該疎水液が、熱に対する露出後、水性環境または親水性処方物に対し実 質的に透過性であるように変化することができる、請求項３に記載のデバイス。
19. １９．）該疎水液が、光に対する露出後、水性環境または親水性処方物に対し実 質的に透過性であるように変化することができる、請求項３に記載のデバイス。
20. ２０．）該疎水液が、非酵素性化学物質に対する露出後、水性環境または親水性 処方物に対し実質的に透過性であるように変化することができる、請求項３に記 載のデバイス。
21. ２１．）有益な薬物の水性使用環境への制御された送達方法であって、水性使用 環境内へ請求項１に記載のデバイスを置くことを特徴とする前記方法。