CN110327392A - 一种榅桲-罗勒总黄酮组合物及在动脉粥样硬化中的应用 - Google Patents

一种榅桲-罗勒总黄酮组合物及在动脉粥样硬化中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种榅桲‑罗勒总黄酮组合物及在动脉粥样硬化中的应用，按重量份数计，榅桲‑罗勒总黄酮组合物包括榅桲总黄酮1‑3份、罗勒总黄酮1‑3份；通过榅桲‑罗勒总黄酮组合物对动脉粥样硬化大鼠进行试验，表明榅桲‑罗勒总黄酮组合物能够有效降低血脂和血管损伤因子水平，升高抗氧化酶水平、提高机体抗氧化能力、减少氧化物的形成，升高血管保护因子水平、有效保护血管，改善肝功能，防止脂代谢紊乱；通过榅桲‑罗勒总黄酮组合物协同作用提高动脉粥样硬化的疗效，为防治动脉粥样硬化提供进一步的理论依据。

Description

一种榅桲-罗勒总黄酮组合物及在动脉粥样硬化中的应用
技术领域
本发明主要涉及总黄酮应用的技术领域，具体地说，本发明涉及一种榅桲-罗勒总黄酮组合物及在动脉粥样硬化中的应用的技术领域。
背景技术
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一类高发性常见性疾病、严重影响人类健康的心血管疾病。它不仅是动脉自身的病变，也是导致心肌梗塞、脑梗塞、坏疽和肢体功能丧失的主要原因，是心脑血管病的主要病理基础。AS引起的相关并发症是导致心脑血管疾病死亡率增加的直接原因，越来越受到人们的重视。联合用药是指将作用、功效相近的两种药物联合用于同一种疾病从而有效防治疾病的发生发展，通过对疾病多个环节协同作用，提高疗效，联合用药对心血管疾病预防及治疗具有重要的意义
榅桲(Cydonia oblonga Miller，Com)果实芳香，味酸可供生食或煮食。成熟的果实主要成分含糖、鞣质、有机酸、和挥发油。果皮含具有果实特殊气味的庚基乙基醚和壬基乙基醚，种子含粘质、苦杏仁甙、肉豆蔻酸和异油酸的甘油酯。可食用又可药用，以治水泻，肠虚、烦热及散酒气，还有补血、补肾、止咳、止泻、利尿、防治心脏病等功效；罗勒(Ocimumbasilicum L，Obl)为唇形科植物罗勒的地上部分，罗勒的成分主要含挥发油类、黄酮及其苷类，香豆素类，此外还含有三萜类和生物碱类等成分。其性温昧辛，有疏风行气、化湿消食、活血、解毒等功能，主治感冒头痛、中暑、发热咳嗽、食积不化、动脉硬化、腹泻等症。据有关文献报道，罗勒提取物具有抗肿瘤转移活性、抗氧化活性、抗炎镇痛活性、抗消化道溃疡活性、调血脂和降血糖作用等，且无毒副作用。近年来，罗勒和榅桲的化学成分和生物活性引起了国内外科研工作者的广泛关注。
中药民族药在防治动脉粥样硬化方面有独特优势，体现在：①毒副作用相对西药较少，适于长期应用。②治病遵循整体观念，可以全方面调节机体机能，在改善临床主症的同时也改善伴随症状。③通常一个药物可作用于多个病理环节，共同干预致病因素。依据现代医学理论观点和现代科学技术手段已证明不少中药民族药具有抗AS作用。植物药有效组分配伍是以中药民族药理论为基础，以现代科学为指导，遵循有效组分配伍理论与原则，在基本掌握有效组分药效物质和作用机理的基础上，以组-效关系为基础，优化设计，针对临床适应征，筛选有效的组分配伍。目前现有技术中未见有关将榅桲-罗勒总黄酮组分配伍治疗动脉粥样硬化的技术现状。
发明内容
针对技术中未见有关将榅桲-罗勒总黄酮组分配伍治疗动脉粥样硬化的技术现状，本发明旨在于提供一种榅桲-罗勒总黄酮组合物及其在动脉粥样硬化中的应用，按重量份数计，榅桲-罗勒总黄酮组合物包括榅桲总黄酮1-3份、罗勒总黄酮1-3份；通过榅桲-罗勒总黄酮组合物对动脉粥样硬化大鼠进行试验，表明榅桲-罗勒总黄酮组合物能够有效降低血脂和血管损伤因子水平，升高抗氧化酶水平、提高机体抗氧化能力、减少氧化物的形成，升高血管保护因子水平、有效保护血管，改善肝功能，防止脂代谢紊乱；通过榅桲-罗勒总黄酮组合物协同作用提高动脉粥样硬化的疗效，显著高于单纯使用罗勒总黄酮或者榅桲总黄酮在动脉粥样硬化中的应用效果，为防治动脉粥样硬化提供进一步的理论依据。
本发明通过以下技术方案实现的：
本发明具体提供一种榅桲-罗勒总黄酮组合物，按重量份数计，包括榅桲总黄酮1-3份、罗勒总黄酮1-3份。
优选的，本发明提供的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物，按重量份数计，包括榅桲总黄酮1份、罗勒总黄酮1份。
同时，本发明提供上述榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，具体采用以下技术步骤：
(1)榅桲总黄酮的提取分离，将榅桲果实切成小块，在室温自然干燥，用石油醚脱脂，药渣真空干燥，干燥后的药渣乙醇回流提取两次，每次1h，提取液进行过滤，合并2次滤液，减压浓缩至浸膏状，用适量蒸馏水复溶，用3-6倍量氯仿萃取2次，除去氯仿层，将水层减压浓缩至浸膏状，真空干燥获得榅桲总黄酮粗品；榅桲总黄酮粗品过AB-8型大孔树脂进行分离提纯，用蒸馏水洗脱去除多糖成分，再分别以50％乙醇和95％乙醇依次洗脱，合并洗脱液，40℃减压回收洗脱液，冷冻干燥后获得榅桲总黄酮组分；
(2)将步骤(1)获得的将榅桲总黄酮组分和罗勒总黄酮组分混合均匀，制备获得榅桲-罗勒总黄酮组合物，低温保存。
本发明中，罗勒总黄酮的提取分离优先采用，将罗勒地上部分粉碎，用蒸馏水浸泡10h后，用乙醇回流提取两次，每次2h，提取液进行过滤，合并2次滤液，减压浓缩至浸膏状，用适量蒸馏水复溶，用3-6倍量氯仿萃取2次，除去氯仿层，将水层减压浓缩至浸膏状，真空干燥获得罗勒总黄酮粗品。
本发明中，罗勒总黄酮粗品优先采用过AB-8型大孔树脂进行分离提纯，用蒸馏水洗脱去除多糖成分，再分别以50％乙醇和95％乙醇依次洗脱，合并洗脱液；40℃减压回收洗脱液，冷冻干燥后获得罗勒总黄酮组分。
优选的，本发明中，回流用30倍量65％乙醇，60～90℃回流提取两次。
优选的，本发明中，石油醚为30～60℃沸程。
优选的，本发明中，减压浓缩条件为45～55℃，真空压力-0.08～-0.09MPa。
本发明，其中榅桲总黄酮的含量为61.4％
本发明，其中罗勒总黄酮的含量为40.6％
本发明，榅桲-罗勒总黄酮组合物平均总黄酮含量为51.0％。
进一步，本发明提供榅桲-罗勒总黄酮组合物在防治动脉粥样硬化中的应用。
通过实施本发明的技术方案，可以达到以下有益效果:
本发明旨在于提供一种榅桲-罗勒总黄酮组合物及其在动脉粥样硬化中的应用，按重量份数计，榅桲-罗勒总黄酮组合物包括榅桲总黄酮1-3份、罗勒总黄酮1-3份；通过榅桲-罗勒总黄酮组合物对动脉粥样硬化大鼠进行试验，榅桲-罗勒总黄酮组合物能够有效降低血清TC、TG、LDL-c、MDA、IL-6、ET-1、IL-1β、CRP、TXB2、TNF-α、AST、ALT水平(P<0.05)，升高HDL-c、SOD、GSH-Px、NO、6-keto-PGF1α、eNOS、IL-10水平(P<0.05)，表明榅桲-罗勒总黄酮组合物能够有效降低血脂和血管损伤因子水平，升高抗氧化酶水平、提高机体抗氧化能力、减少氧化物的形成，升高血管保护因子水平、有效保护血管，改善肝功能，防止脂代谢紊乱；通过榅桲-罗勒总黄酮组合物协同作用提高动脉粥样硬化的疗效，Com+Obl总黄酮组合物组较Com总黄酮给药组TC水平降低0.28mmol/L，TG水平降低0.35mmol/L，LDL-c水平降低0.22mmol/L，HDL-c升高0.17mmol/L，Com+Obl总黄酮组合物组较Obl总黄酮给药组TC水平降低0.33mmol/L，TG水平降低0.29mmol/L，LDL-c水平降低0.18mmol/L，HDL-c升高0.18mmol/L，Com+Obl总黄酮组合物组TC、TG、LDL-c水平较Com总黄酮给药组、Obl总黄酮给药组均明显降低，HDL-c明显升高，Com+Obl总黄酮组合物组显著高于单纯使用罗勒总黄酮或者榅桲总黄酮在动脉粥样硬化中的应用效果，为防治动脉粥样硬化提供进一步的理论依据。
附图说明
图1显示为以芦丁为标准品制备得到的标准曲线图。
图2显示为各试验组大鼠干预前后的体重变化图。
图3显示为各试验组大鼠主动脉形态学变化图(HE，×200)；其中，A为空白对照组，B为模型组，C为辛伐他汀给药组，D为榅桲总黄酮给药组，E为罗勒总黄酮给药组，F为榅桲-辛伐他汀联合用药组，G为罗勒-辛伐他汀联合用药组，H为榅桲-罗勒总黄酮组合物组。
图4显示为各试验组大鼠肝脏形态学变化图(HE，×200)；其中，A为空白对照组，B为模型组，C为辛伐他汀给药组，D为榅桲总黄酮给药组，E为罗勒总黄酮给药组，F为榅桲-辛伐他汀联合用药组，G为罗勒-辛伐他汀联合用药组，H为榅桲-罗勒总黄酮组合物组。
具体实施方式
下面，举实施例说明本发明，但是，本发明并不限于下述的实施例。
实验动物及饲料：健康SPF级SD大鼠，体重(220±20g)g，实验动物由新疆医科大学实验动物中心提供，许可证号：SCXK(新)20160003。实验周期内均给予基础饲料，由新疆医科大学实验动物中心提供。
主要试剂和药品：芦丁标准品(批号：YA0709SA14，上海源叶生物科技有限公司)，辛伐他汀片(批号：R001828，规格40mg/片，默沙东制药有限公司)，维生素D3注射液(批号：080021417，哈尔滨市宏达制药厂)，一氧化氮试剂盒(批号：20180905，南京建成生物工程研究所)；白介素-1β试剂盒(批准号：XFU4XNQF6T)，白介素-6试剂盒(批号：DMZ3QKNUCG)，白介素-10试剂盒(批号：7JBGQHSBH2)，内皮素-1试剂盒(批号：VVXSA9RL2X)，血栓素B2(批号：DMZ3QKNUCG)，反应蛋白试剂盒(批准号：MRGFHFQQPP)均由武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司提供。
实验仪器：KQ-500DL超声波清洗器；RE-52AA旋转蒸发仪；TDL-60B离心机；EVO MA15/LS 15电子显微镜；Thermo Fisher全波长酶标仪；DK-S24电热恒温水浴锅；756PC紫外可见分光光度计。
本发明采用的猪油，胆固醇，丙基硫氧嘧啶，吐温-80，胆酸钠，丙二醇均可通过公共渠道购买，工艺中所采用的设备和仪器均为本领域常见的设备。
本发明中选用的所有材料、试剂和仪器都为本领域熟知的，但不限制本发明的实施，其他本领域熟知的一些试剂和设备都可适用于本发明以下实施方式的实施。
实施例一：
本发明具体提供一种榅桲-罗勒总黄酮组合物，按重量份数计，包括榅桲总黄酮1-3份、罗勒总黄酮1-3份。
实施例二：
采用实施例一提供的榅桲-罗勒总黄酮组合物的具体组方基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法具体采用以下技术步骤：
同时，本发明提供上述榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，具体采用以下技术步骤：
(1)榅桲总黄酮的提取分离，将榅桲果实切成小块，在室温自然干燥，用石油醚脱脂，药渣真空干燥，干燥后的药渣乙醇回流提取两次，每次1h，提取液进行过滤，合并2次滤液，减压浓缩至浸膏状，用适量蒸馏水复溶，用3-6倍量氯仿萃取2次，除去氯仿层，将水层减压浓缩至浸膏状，真空干燥获得榅桲总黄酮粗品；榅桲总黄酮粗品过AB-8型大孔树脂进行分离提纯，用蒸馏水洗脱去除多糖成分，再分别以50％乙醇和95％乙醇依次洗脱，合并洗脱液，40℃减压回收洗脱液，冷冻干燥后获得榅桲总黄酮组分；
(2)将步骤(1)获得的将榅桲总黄酮组分和采用罗勒总黄酮组分混合均匀，制备获得榅桲-罗勒总黄酮组合物，低温保存。
本发明中，罗勒总黄酮的提取分离优先采用，将罗勒地上部分粉碎，用蒸馏水浸泡10h后，用乙醇回流提取两次，每次2h，提取液进行过滤，合并2次滤液，减压浓缩至浸膏状，用适量蒸馏水复溶，用3-6倍量氯仿萃取2次，除去氯仿层，将水层减压浓缩至浸膏状，真空干燥获得罗勒总黄酮粗品。
本发明中，罗勒总黄酮粗品优先采用过AB-8型大孔树脂进行分离提纯，用蒸馏水洗脱去除多糖成分，再分别以50％乙醇和95％乙醇依次洗脱，合并洗脱液；40℃减压回收洗脱液，冷冻干燥后获得罗勒总黄酮组分。
优选的，本发明中，回流用30倍量65％乙醇，60～90℃回流提取两次。
优选的，本发明中，石油醚为30～60℃沸程。
优选的，本发明中，减压浓缩条件为45～55℃，真空压力-0.08～-0.09MPa。
本发明，其中榅桲总黄酮的含量为61.4％
本发明，其中罗勒总黄酮的含量为40.6％
本发明，榅桲-罗勒总黄酮组合物平均总黄酮含量为51.0％。
实施例三：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮1份、罗勒总黄酮1份。
实施例四：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮1份、罗勒总黄酮2份。
实施例五：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮1份、罗勒总黄酮3份。
实施例六：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮1份、罗勒总黄酮1.5份。
实施例七：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮1份、罗勒总黄酮2.5份。
实施例八：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮2份、罗勒总黄酮1份。
实施例九：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮2份、罗勒总黄酮2份。
实施例十：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮2份、罗勒总黄酮3份。
实施例十一：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮2份、罗勒总黄酮1.5份。
实施例十二：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮2份、罗勒总黄酮2.5份。
实施例十三：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮2.5份、罗勒总黄酮2.5份。
实施例十四：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮3份、罗勒总黄酮3份。
实施例十五：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮1.5份、罗勒总黄酮1.5份。
实施例十六：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮3份、罗勒总黄酮2份。
实施例十七：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮3份、罗勒总黄酮1份。
实施例十八：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮3份、罗勒总黄酮1.5份。
实施例十九：
采用上述实施例二提供榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法的基础上，榅桲-罗勒总黄酮组合物按重量份数计，包括榅桲总黄酮3份、罗勒总黄酮2.5份。
实施例二十：榅桲总黄酮和罗勒总黄酮的含量测定
1.试剂的配制：配制5％亚硝酸钠溶液，10％硝酸铝溶液，4％氢氧化钠溶液，备用。
2.芦丁标准溶液的配制：精密称取5.1mg，放入到25mL容量瓶中，加60％乙醇溶解并定容至25mL，配成浓度为0.204mg/mL的芦丁标准品溶液。
3.样品处理：称取榅桲和罗勒总黄酮各0.25g，放入到25mL容量瓶中，加60％乙醇溶解并定容至25mL，配成浓度为10mg/mL的样品溶液，备测定。
4.标准曲线的绘制：吸取芦丁标准溶液0，1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0mL，放入到25mL容量瓶中，各加60％乙醇至6mL，加5％NaNO2溶液1mL，使混匀，放置6min，加10％Al(NO3)3溶液1mLmL，摇匀，放置6min，加4％NaOH溶液10mLmL，用乙醇定容至刻度，摇匀，放置15min，以相应试剂为空白，于504nm测定吸光度，以吸光度值A为横坐标，以芦丁浓度为纵坐标，绘制标准曲线，参见附图1所示，计算相关系数R2。
通过测定样品吸光度代入标准曲线方程可得榅桲总黄酮的含量为61.4％，罗勒总黄酮的含量为40.6％，计算得榅桲-罗勒总黄酮组合物平均总黄酮含量为51.0％。
实施例二十一：榅桲-罗勒总黄酮组合物组用于治疗动脉粥样硬化大鼠试验
1、高脂乳剂的制备：
高脂乳剂的制备包括油相和水相的制备过程。油相的制备方法：取200g猪油放到烧杯，水浴锅里边加热边搅拌，完全溶化后慢慢加入100g胆固醇搅拌，胆固完全溶解后加入10g丙基硫氧密啶，搅拌溶化既得油相。水相的制备方法：准备300mL蒸馏水加热，把20g胆酸钠和100mL丙二醇依次加入到加热的蒸馏水里，搅拌至完全溶化，最后加入100mL吐温80既得水相。将水相缓慢加入油相，搅拌均匀，用蒸馏水定容至1000mL，放到冰箱里备用。
2、动物模型建立
SD大鼠80只，雌雄各半，每组10只(雌雄各半)随机分为8组：空白对照组(Normal)、模型组(Model)、阳性对照组(辛伐他汀，Svtt)、榅桲总黄酮给药组(Com)、罗勒总黄酮给药组(Obl)、榅桲总黄酮-辛伐他汀联合用药组(Com+Svtt)、罗勒总黄酮-辛伐他汀联合用药组(Obl+Svtt)、榅桲-罗勒总黄酮组合物组(Com+Obl)，辛伐他汀作为阳性对照组；各组大鼠均饲养于SPF级环境，采取灌胃高脂乳剂及维生素D3腹腔注射的方法，连续喂养8周，建立动脉粥样硬化模型；第一周维生素D3腹腔注射(600000u/kg)，于第3和第5周再给予腹腔注射维生素D3(150000u/kg)，本方法成模率高，造模时间短。建立模型时间共8周，每周称一次体重。模型建立期间空白对照组(Normal)大鼠状况良好，饮食正常，体重稳步增加。模型组(Model)饮食减少，体重下降，体质变差。8周后每组抽取2只大鼠，测血脂，取胸主动脉观察，结果显示，与Normal组相比，Model组血脂明显升高，差异有统计学意义，P<0.05。血管内膜发现明显的血栓和斑块，提示AS模型建立成功。
3、分组给药
从第9周开始连续灌胃给药(0.1mL/100g·d)，辛伐他汀的给药剂量为5mg/kg，榅桲总黄酮的给药剂量为80mg/kg，罗勒总黄酮的给药剂量为80mg/kg，榅桲总黄酮-辛伐他汀(40mg/kg+2.5mg/kg)、罗勒总黄酮-辛伐他汀(40mg/kg+2.5mg/kg)、榅桲-罗勒总黄酮组合物组(40mg/kg+40mg/kg)质量比例为1:1；空白对照组和模型组给予等体积蒸馏水。在整个实验周期内所有组予以基础饲料喂养，给药组和模型组灌胃高脂乳剂，每周称体重一次，记录并分析体重变化。
3、血清相关指标的测定
末次给药后禁食12h，用3％的戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，腹主动脉采血，3000r/min，离心10min，取上清液，待测定。用全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-c)、高密脂蛋白-胆固醇(HDL-c)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)。用ELISA试剂盒测定血清超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、6-酮前列腺素(6-keto-PGF1α)、白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、内皮素-1(ET-1)、血栓素B2(TXB2)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、C-反应蛋白(CRP)水平，各指标测定严格参照试剂盒说明书进行操作。
4、病理切片的制作及病理学观察
取各组大鼠主动脉和肝脏组织制备石蜡切片，用蒸馏水冲洗，制备石蜡切片后，用电子显微镜观察肝脏组织病变。
5、试验结果及分析
(1)各组大鼠干预前和干预后体重变化：参见附图2所示，空白对照组大鼠体重稳步增长，而模型组大鼠体重有下降趋势，造模期间各给药组大鼠体重一律下降，开始给药后大鼠体重均有所增加，其中Svtt、Com+Svtt、Obl+Svtt体重变化比较明显，其次为榅桲-罗勒总黄酮组合物组(Com+Obl)，榅桲总黄酮给药组(Com)和罗勒总黄酮给药组(Obl)。
(2)各组大鼠血脂四项水平的变化：参见表1所示，Model组血清TC、TG、LDL-c均明显升高，HDL-c显著下降，与Normal组相比，差异有统计学意义(P<0.01)。各给药组血清TC、TG、LDL-c均下降，HDL-c升高；与Model组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。Com+Obl总黄酮组合物组较Com总黄酮给药组TC水平降低0.28mmol/L，TG水平降低0.35mmol/L，LDL-c水平降低0.22mmol/L，HDL-c升高0.17mmol/L，Com+Obl总黄酮组合物组较Obl总黄酮给药组TC水平降低0.33mmol/L，TG水平降低0.29mmol/L，LDL-c水平降低0.18mmol/L，HDL-c升高0.18mmol/L，Com+Obl总黄酮组合物组TC、TG、LDL-c水平较Com总黄酮给药组、Obl总黄酮给药组均明显降低，HDL-c明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；结果表明，榅桲-罗勒总黄酮组合物对血脂有显著的调节作用，榅桲-罗勒总黄酮组合物的联合用药方式使药效增强。
表1：各组大鼠血清TC，TG，LDL-c，HDL-c水平比较(n＝8,)
Groups TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-c(mmol/L) HDL-c(mmol/L)
Normal 0.80±0.14 0.43±0.14 0.44±0.09 1.36±0.09
Model 2.28±0.19<sup>**</sup> 1.44±0.11<sup>**</sup> 1.43±0.13<sup>**</sup> 0.52±0.11<sup>**</sup>
Svtt 0.91±0.17<sup>#</sup> 0.63±0.13<sup>#</sup> 0.56±0.08<sup>#</sup> 1.19±0.07<sup>#</sup>
Com 1.69±0.15<sup>#^</sup> 1.18±0.13<sup>#^</sup> 1.10±0.07<sup>#^</sup> 0.72±0.12<sup>#^</sup>
Obl 1.74±0.16<sup>#^</sup> 1.12±0.15<sup>#^</sup> 1.06±0.13<sup>#^</sup> 0.71±0.12<sup>#^</sup>
Com+Svtt 1.25±0.17<sup>#</sup> 0.73±0.10<sup>#</sup> 0.69±0.08<sup>#</sup> 1.03±0.10<sup>#</sup>
Obl+Svtt 1.27±0.15<sup>#</sup> 0.70±0.12<sup>#</sup> 0.63±0.13<sup>#</sup> 0.99±0.07<sup>#</sup>
Com+Obl 1.41±0.18<sup>#</sup> 0.83±0.12<sup>#</sup> 0.88±0.13<sup>#</sup> 0.89±0.09<sup>#</sup>
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05；与罗勒-榅桲总黄酮组合物组比较，^P<0.05；
(3)各组大鼠血清SOD，GSH-Px，MDA水平的变化：参见表2所示，Model组SOD、GSH-Px活性显著下降，MDA水平明显升高，与Normal组相比，差异有统计学意义(P<0.01)。各给药组SOD、GSH-Px水平明显升高，MDA水平明显下降，与Model组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。Com总黄酮给药组、Obl总黄酮给药组SOD、GSH-Px水平明显低于Com+Obl组合物组，MDA水平明显高于Com+Obl组合物组，差异有统计学意义(P<0.05)；结果表明，榅桲-罗勒总黄酮组合物有明显的抗氧化作用，榅桲-罗勒总黄酮组合物的联合用药方式使药效增强。
表2：各组大鼠血清SOD，GSH-Px，MDA水平比较(n＝8,)
Groups SOD(U/mL) GSH-Px(U/mL) MDA(nmol/mL)
Normal 91.15±2.71 1060.55±18.51 1.66±0.11
Model 50.54±2.23<sup>**</sup> 688.40±16.51<sup>**</sup> 3.53±0.16<sup>**</sup>
Svtt 84.33±2.68 983.89±18.03<sup>#</sup> 2.30±0.12<sup>#</sup>
Com 59.97±2.79<sup>#^</sup> 802.42±19.47<sup>#^</sup> 3.08±0.14<sup>#^</sup>
Obl 60.62±3.10<sup>#^</sup> 810.89±16.79<sup>#^</sup> 2.98±0.09<sup>#^</sup>
Com+Svtt 78.82±2.94<sup>#</sup> 906.33±19.69<sup>#</sup> 2.57±0.10<sup>#</sup>
Obl+Svtt 80.00±1.34<sup>#</sup> 914.27±17.81<sup>#</sup> 2.56±0.13<sup>#^</sup>
Com+Obl 71.11.±2.71<sup>#</sup> 849.84±12.46<sup>#</sup> 2.74±0.09<sup>#</sup>
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05；与罗勒-榅桲总黄酮组合物组比较，^P<0.05
(4)各组大鼠血清NO，ET-1，eNOS水平变化：参见表3所示，与Normal组相比，Model组NO、eNOS水平显著下降，ET-1水平显著升高，两组之间的差异有统计学意义(P<0.01)。与Model组相比，Svtt组、Com总黄酮给药组、Obl总黄酮给药组、Com+Svtt联合用药组、Obl+Svtt联合用药组，Com+Obl总黄酮组合物组血清NO、eNOS水平明显升高，ET-1水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；Com+Obl总黄酮组合物组NO，eNOS水平高于Com总黄酮给药组和Obl总黄酮给药组，ET-1水平低于Com总黄酮给药组和Obl总黄酮给药组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，给药干预之后血管扩张因子明显升高，缩血管因子明显降低，Com+Obl总黄酮组合物比单独用药有较好的调节血管张力的作用。
表3：各组大鼠血清eNOS，ET-1，NO水平比较(n＝8)
Groups eNOS(pg/mL) NO(pg/mL) ET-1(pg/mL)
Normal 620.49±14.21 2.31±0.21 53.62±4.13
Model 213.37±16.05<sup>**</sup> 1.18±0.11<sup>**</sup> 86.28±4.62<sup>**</sup>
Svtt 442.38±18.98<sup>#</sup> 2.02±0.15<sup>#</sup> 57.82±4.26<sup>#</sup>
Com 327.92±15.90<sup>#^</sup> 1.46±0.12<sup>#^</sup> 75.97±4.43<sup>#^</sup>
Obl 322.56±18.53<sup>#^</sup> 1.44±0.10<sup>#^</sup> 73.75±3.28<sup>#^</sup>
Com+Svtt 403.63±19.58<sup>#</sup> 1.82±0.14<sup>#</sup> 63.90±3.94<sup>#</sup>
Obl+Svtt 393.90±18.57<sup>#</sup> 1.79±0.11<sup>#</sup> 61.78±3.03<sup>#</sup>
Com+Obl 381.58±17.56<sup>#</sup> 1.70±0.10<sup>#</sup> 67.50±3.51<sup>#</sup>
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05；与罗勒-榅桲总黄酮组合物组比较，^P<0.05
(5)各组大鼠血清CRP，IL-1β，IL-6，IL-10水平变化：如表4所示，与Normal组相比，Model组CRP、IL-1β、IL-6水平显著升高，IL-10水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。各给药组与Model组相比，血清CRP、IL-1β、IL-6水平明显降低，IL-10水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。Com+Obl总黄酮组合物组IL-10水平高于Com总黄酮给药组和Obl总黄酮给药组，CRP、IL-1β、IL-6水平低于Com总黄酮给药组和Obl总黄酮给药组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，Com+Obl组合物有明显的抗炎作用，且药效较单用有所增强。
表4：各组大鼠血清CRP，IL-1β，IL-6，IL-10水平比较(n＝8)
Groups CRP(mg/L) IL-1β(pg/mL) IL-6(pg/mL) IL-10(pg/mL)
Normal 0.24±0.03 16.31±1.69 14.54±1.40 98.72±3.91
Model 0.42±0.02<sup>**</sup> 29.17±1.40<sup>**</sup> 22.76±1.22<sup>**</sup> 56.94±4.78**
Svtt 0.27±0.03<sup>#</sup> 18.23±1.74<sup>#</sup> 14.94±1.40<sup>#</sup> 86.81±2.04<sup>#</sup>
Com 0.38±0.02<sup>#^</sup> 24.64±1.23<sup>#^</sup> 19.21±1.50<sup>#^</sup> 66.25±2.93<sup>#^</sup>
Obl 0.37±0.03<sup>#^</sup> 25.08±1.39<sup>#^</sup> 19.88±1.39<sup>#^</sup> 64.33±3.57<sup>#^</sup>
Com+Svtt 0.30±0.02<sup>#</sup> 20.51±1.58<sup>#</sup> 15.80±1.35<sup>#</sup> 82.50±4.65<sup>#</sup>
Obl+Svtt 0.29±0.02<sup>#</sup> 20.97±1.71<sup>#</sup> 15.84±1.67<sup>#</sup> 81.85±4.97<sup>#</sup>
Com+Obl 0.33±0.02<sup>#</sup> 21.09±1.17<sup>#</sup> 16.80±1.85<sup>#</sup> 75.04±4.85<sup>#</sup>
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05；与罗勒-榅桲总黄酮组合物组比较，^P<0.05
(6)各组大鼠血清6-keto-PGF1α，TNF-α，TXB2水平变化：如表5所示，与Normal组相比，Model组TNF-α、TXB2水平显著升高，6-keto-PGF1α水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.01)。各给药组与Model组相比血清6-keto-PGF1α水平明显升高，TNF-α、TXB2水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。Com+Obl总黄酮组合物组6-keto-PGF1α水平高于Com总黄酮给药组和Obl总黄酮给药组，TNF-α、TXB2水平低于Com总黄酮给药组和Obl总黄酮给药组，差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明，Com+Obl组合物有明显的抗炎和抗血栓作用，且药效增强。
表5：各组大鼠血清6-keto-PGF1α，TNF-α，TXB2水平比较(n＝8)
注：与正常组比较，**P<0.01；与模型组比较，#p<0.05；与罗勒-榅桲总黄酮组合物组比较，^P<0.05
(7)动脉粥样样硬化大鼠血管病理形态学变化
动脉粥样样硬化大鼠血管病理形态学变化，参见附图3所示，其中图A为空白对照组(Normal)：动脉三层结构清楚，未见血管内皮病变；图B为模型组(Model)：部分区域内皮损伤脱落，平滑肌断裂；图C为辛伐他汀组(Svtt)：动脉三层结构清楚，未见血管内皮病变；图D为榅桲总黄酮给药组(Com)：有一处内皮细胞脱落，中膜平滑肌断裂；图E为罗勒总黄酮给药组(Obl)：部分区域内皮细胞损伤脱落，表面粗糙；图F为榅桲总黄酮-辛伐他汀联合用药组(Com+Svtt)：部分区域内皮细胞脱落；图G为罗勒总黄酮-辛伐他汀联合用药组(Obl+Svtt)：部分区域内皮细胞脱落；图H为榅桲-罗勒总黄酮组合物组(Com+Obl)：部分区域内皮细胞脱落。
(8)各组大鼠血清AST，ALT及肝脏指数的变化
参见表6所示，Model组AST、ALT水平显著高于Normal组和其他给药组，差异有统计学意义(P<0.01)。Com+Obl总黄酮组合物组AST、ALT水平低于Com总黄酮给药组、Obl总黄酮给药组,差异有统计学意义(P<0.05)。结果表明Com+Obl总黄酮组合物能协同改善肝功能，降低AST、ALT的生成。各组之间肝脏指数的变化无规律性，Normal组肝脏指数小于Model组，差异有统计学意义(P<0.05)；与Com+Obl总黄酮组合物组比较，其他组之间差异无统计学意义(P>0.05)。
表6：各组大鼠血清AST，ALT水平及肝脏指数比较(n＝8)
Groups AST(U/L) ALT(U/L) 肝脏指数
Normal 67.00±4.99 50.25±3.28 0.02±0.01
Model 122.75±6.50<sup>**</sup> 94.88±6.58<sup>*</sup> 0.04±0.01<sup>*</sup>
Svtt 78.38±5.32<sup>#</sup> 59.00±6.76<sup>#</sup> 0.03±0.01
Com 109.00±5.27<sup>#^</sup> 84.25±5.06<sup>#^</sup> 0.03±0.01
Obl 107.50±6.85<sup>#^</sup> 83.13±5.84<sup>#^</sup> 0.03±0.01
Com+Svtt 87.25±5.65<sup>#</sup> 67.38±4.93<sup>#^</sup> 0.03±0.01
Obl+Svtt 85.88±6.01<sup>#</sup> 66.63±6.00<sup>#^</sup> 0.04±0.01
Com+Obl 96.25±7.76<sup>#</sup> 72.88±4.42<sup>#</sup> 0.02±0.01
注：与正常组比较，**P<0.01，*P<0.05；与模型组比较，#P<0.05；与罗勒-榅桲总黄酮组合物组比较，^P<0.05；
大鼠肝脏病理形态学变化，参见附图4所示，其中图A为空白对照组(Normal)：肝小叶结构清楚，未见肝细胞病变；图B为模型组(Model)：肝小叶结构清楚，肝细胞中度水肿，部分肝细胞中度脂肪变性；图C为辛伐他汀给药组(Svtt)：肝小叶结构清楚，部分肝细胞脂肪变性；图D为榅桲总黄酮给药组(Com)：部分肝细胞轻度脂肪变性，部分肝细胞轻度水肿；图E为罗勒总黄酮给药组(Obl)：肝小叶结构清楚，肝细胞中度水肿，伴有脂肪变性；图F为榅桲总黄酮-辛伐他汀联合用药组(Com+Svtt)：肝细胞轻度脂肪变性；图G为罗勒总黄酮-辛伐他汀联合用药组(Obl+Svtt)：部分肝细胞水肿，肝细胞脂肪变性；图H为榅桲-罗勒总黄酮组合物组(Com+Obl)：肝小叶结构清楚，个别肝细胞脂肪性变。
本发明提供一种榅桲-罗勒总黄酮组合物及其在动脉粥样硬化中的应用，按重量份数计，榅桲-罗勒总黄酮组合物包括榅桲总黄酮1-3份、罗勒总黄酮1-3份；通过榅桲-罗勒总黄酮组合物对动脉粥样硬化大鼠进行试验，榅桲-罗勒总黄酮组合物能够有效降低血清TC、TG、LDL-c、MDA、IL-6、ET-1、IL-1β、CRP、TXB2、TNF-α、AST、ALT水平(P<0.05)，升高HDL-c、SOD、GSH-Px、NO、6-keto-PGF1α、eNOS、IL-10水平(P<0.05)，表明榅桲-罗勒总黄酮组合物能够有效降低血脂和血管损伤因子水平，升高抗氧化酶水平、提高机体抗氧化能力、减少氧化物的形成，升高血管保护因子水平、有效保护血管，改善肝功能，防止脂代谢紊乱；通过榅桲-罗勒总黄酮组合物协同作用提高动脉粥样硬化的疗效，Com+Obl总黄酮组合物组较Com总黄酮给药组TC水平降低0.28mmol/L，TG水平降低0.35mmol/L，LDL-c水平降低0.22mmol/L，HDL-c升高0.17mmol/L，Com+Obl总黄酮组合物组较Obl总黄酮给药组TC水平降低0.33mmol/L，TG水平降低0.29mmol/L，LDL-c水平降低0.18mmol/L，HDL-c升高0.18mmol/L，Com+Obl总黄酮组合物组TC、TG、LDL-c水平较Com总黄酮给药组、Obl总黄酮给药组均明显降低，HDL-c明显升高，Com+Obl总黄酮组合物组显著高于单纯使用罗勒总黄酮或者榅桲总黄酮在动脉粥样硬化中的应用效果，为防治动脉粥样硬化提供进一步的理论依据。
如上所述，即可较好地实现本发明，上述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种改变和改进，均应落入本发明确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种榅桲-罗勒总黄酮组合物，按重量份数计，包括榅桲总黄酮1-3份、罗勒总黄酮1-3份。
2.如权利要求1所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物，其其特征在于，按重量份数计，包括榅桲总黄酮1份、罗勒总黄酮1份。
3.如权利要求1至4任一项所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物，其特征在于，榅桲总黄酮的含量为61.4%。
4.如权利要求1至4任一项所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物，其特征在于，罗勒总黄酮的含量为40.6%。
5.一种榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，其特征在于，具体采用以下技术步骤：
（1）榅桲总黄酮的提取分离，将榅桲果实切成小块，在室温自然干燥，用石油醚脱脂，药渣真空干燥，干燥后的药渣乙醇回流提取两次，每次1h，提取液进行过滤，合并2次滤液，减压浓缩至浸膏状，用适量蒸馏水复溶，用3-6倍量氯仿萃取2次，除去氯仿层，将水层减压浓缩至浸膏状，真空干燥获得榅桲总黄酮粗品；榅桲总黄酮粗品过AB-8型大孔树脂进行分离提纯，用蒸馏水洗脱去除多糖成分，再分别以50％乙醇和95％乙醇依次洗脱，合并洗脱液，40℃减压回收洗脱液，冷冻干燥后获得榅桲总黄酮组分；
（2）将步骤（1）获得的将榅桲总黄酮组分和罗勒总黄酮组分混合均匀，制备获得榅桲-罗勒总黄酮组合物，低温保存。
6.如权利要求5所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，其特征在于，罗勒总黄酮的提取分离，将罗勒地上部分粉碎，用蒸馏水浸泡10h后，用乙醇回流提取两次，每次2h，提取液进行过滤，合并2次滤液，减压浓缩至浸膏状，用适量蒸馏水复溶，用3-6倍量氯仿萃取2次，除去氯仿层，将水层减压浓缩至浸膏状，真空干燥获得罗勒总黄酮粗品。
7.如权利要求6所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，其特征在于，罗勒总黄酮粗品过AB-8型大孔树脂进行分离提纯，用蒸馏水洗脱去除多糖成分，再分别以50％乙醇和95％乙醇依次洗脱，合并洗脱液；40℃减压回收洗脱液，冷冻干燥后获得罗勒总黄酮组分。
8.如权利要求5所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，其特征在于，回流用30倍量65％乙醇，60～90℃回流提取两次。
9.如权利要求5所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，其特征在于，石油醚为30～60℃沸程。
10.如权利要求5所述的一种榅桲-罗勒总黄酮组合物的制备方法，其特征在于，减压浓缩条件为45～55℃，真空压力-0.08~ -0.09MPa。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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努尔乎玛尔•库尔班等: "基于1H-NMR代谢组学的方法研究榅桲总黄酮对动脉粥样硬化ApoE-/-小鼠血清代谢的影响", 《新疆医科大学学报》 *
艾再提•克热木等: "罗勒总黄酮对ApoE-/-基因缺陷动脉粥样硬化小鼠NF-KB信号通路的调控作用", 《新疆医科大学学报》 *
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轻曼古丽•阿吉等: "榅桲总黄酮对高脂血症大鼠血脂及抗氧化能力的影响", 《中药药理与临床》 *

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