CN110314151A - 医用介孔二氧化硅材料及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医用介孔二氧化硅材料及其应用，属于医学材料领域。所述介孔二氧化硅材料，其可在口腔、胃、肠道内吸附消化酶并使其失活，其中，介孔二氧化硅颗粒的粒径在50‑200nm之间，孔径在5‑40nm之间；所述介孔二氧化硅颗粒表面涂覆或修饰有高分子聚合物。介孔二氧化硅材料对消化酶具有明显的吸附作用，当表面包被高分子聚合物后，其吸附作用明显增强，并且吸附后的酶的活性也大幅降低；在添加少量的肉豆蔻酸异丙酯后，吸附和酶失活效应更进一步增强；具有极佳的市场应用前景。

Description

医用介孔二氧化硅材料及其应用
技术领域
本发明涉及一种医用介孔二氧化硅材料及其应用，属于医学材料领域。
背景技术
随着人们生活水平的提高，高脂高糖食物的摄入，使肥胖和超重的发生率显著增加。当肥胖和超重得不到较好地控制时，进一步会导致代谢综合征的发生。代谢综合征（Metabolic Syndrome，MS）一般是指与胰岛素抵抗有关的中心性肥胖、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、非酒精性脂肪肝、高尿酸血症、神经内分泌异常和高瘦素血症等在内的代谢紊乱症候群。因此MS患者极易发生糖尿病、动脉粥样硬化和心血管疾病等。
对于肥胖、代谢综合征、糖尿病、动脉粥样硬化和/或心血管疾病，无论是否通过药物干预，对饮食和生活方式的调整是必不可少的。这需要患者需接受健康教育，并且由专业人员为其制定个体化医学营养及运动方案，并且需要患者长期坚持，需要有较强的自制力。但是，由于患者对生活方式调整的不适应性，所以只有较低比率的患者可以长期坚持，效果不佳。
近年来，瑞典Sigrid公司开发了一种SiPore15™介孔二氧化硅材料。该材料设计用于肠道局部活动，由精确设计的微米大小的二氧化硅颗粒组成，具有定制的孔隙度。在肠道内，这些颗粒就像一个分子筛，通过机械地将消化酶（脂肪酶或者淀粉酶）从未消化的食物中分离出来，从而通过一种温和的方式改善代谢健康。这些微粒通过人体而不被吸收，并像食物一样被安全地清除掉。
Sigrid公司通过口服介孔二氧化硅材料来控制患者对食物吸收进而促进患者恢复健康的方式；这无疑在调整患者饮食方式上给予了更宽松的空间，更容易获得患者对生活方式调整的接受度。并且介孔二氧化硅材料本身无毒，并呈现反应惰性，可以安全的排出，没有任何副反应。但是SiPore15™材料在实际应用中，其所能吸附或负载的消化酶量较小，需要口服剂量较大，并且其吸附的消化酶仍具有较强的活性，这也会间接影响其分离食物和消化酶进而减少总能量摄入的效果。
对于介孔二氧化硅负载消化酶来说，本领域在体外固定消化酶在介孔二氧化硅材料上的研究已经很多，大多数都是通过化学交联的方式提高介孔二氧化硅对消化酶的负载率，从而将其作为生物反应器来使用。但是这种方式很难应用到口服介孔二氧化硅材料中，并且这种方式需要保留消化酶的酶活，这与本发明所要解决的技术问题背道而驰。
发明内容
本发明的第一方面是提供一种介孔二氧化硅材料，其可在肠道内吸附消化酶并使其失活，其中，介孔二氧化硅颗粒的粒径在50-200nm之间，孔径在5-40nm之间；所述介孔二氧化硅颗粒表面涂覆有高分子聚合物。
在一个实施方案中，所述高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA和/或PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物。进一步地，所述PLGA的特性黏度在0.5-0.7dl/g，分子量在80000-100000之间；所述PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物的特性黏度在0.3-0.6dl/g，分子量在60000-80000之间。
在另一个实施方案中，所述介孔二氧化硅颗粒的粒径在80-150nm之间，孔径在15-30nm之间；比表面积在300-800m2/g之间。
在又一个实施方案中，所述介孔二氧化硅颗粒与高分子聚合物的重量比为1：0.01-0.1；优选为1：0.03。
在进一步地实施方案中，所述介孔二氧化硅颗粒表面涂覆有高分子聚合物和肉豆蔻酸异丙酯的混合物；所述介孔二氧化硅颗粒、高分子聚合物和肉豆蔻酸异丙酯的重量比为1：0.03：0.01。
本发明的第二方面是提供所述介孔二氧化硅材料的制备方法，其包括：
1）将P123溶解于盐酸水溶液中，然后加入三甲苯，搅拌反应后，用恒压滴液漏斗将正硅酸四乙酯（TEOS）滴入反应液中，加温搅拌反应，然后将反应液置于水浴中陈化，然后抽滤、干燥的白色粉末，之后再转入马弗炉中，550℃条件下煅烧4-8h，然后用双蒸水反复洗涤，干燥即得介孔二氧化硅颗粒；
2）将高分子聚合物和/或肉豆蔻酸异丙酯溶于丙酮中，然后加入到装有介孔二氧化硅颗粒的容器中，超声震荡搅拌，并不断挥发溶剂，直至溶剂完全挥干，用清水反复清洗，干燥即得介孔二氧化硅材料。
在一个实施方案中，在步骤1中，所述TEOS、P123和三甲苯的重量比为1：0.3-0.6：0.4-0.9；盐酸的浓度为1-2mol/L；更具体地，将P123溶解于1-2mol/L盐酸水溶液中，然后加入三甲苯，搅拌反应2-8h后，用恒压滴液漏斗将正硅酸四乙酯（TEOS）滴入反应液中，加温搅拌反应12-36h，然后将反应液置于水浴中陈化6-18h，然后抽滤、干燥的白色粉末，之后再转入马弗炉中，550℃条件下煅烧4-8h，然后用双蒸水反复洗涤，干燥即得介孔二氧化硅颗粒。
本发明的第三方面是提供所述介孔二氧化硅材料在制备治疗疾病药物中应用，所述疾病包括：肥胖、超重、代谢综合征、糖尿病以及心血管疾病等。
本发明发现在特定孔径条件下，介孔二氧化硅材料对消化酶具有明显的吸附作用，当表面包被高分子聚合物后，其吸附作用明显增强，并且吸附后的酶活也大幅降低；在添加少量的肉豆蔻酸异丙酯后，吸附和酶失活效应更进一步增强；具有极佳的市场应用前景。
附图说明
图1：介孔二氧化硅材料的电子显微镜图。
具体实施方式
还可进一步通过实施例来理解本发明，其中所述实施例说明了一些制备或使用方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
实施例1介孔二氧化硅颗粒的制备
将10g的P123（PPO-PEO-PPO，分子量5800）溶解于1.2mol/L盐酸水溶液中，然后加入12g三甲苯，室温搅拌反应4h后，用恒压滴液漏斗将20g正硅酸四乙酯（TEOS）滴入反应液中，加温60℃搅拌反应24h，然后将反应液置于水浴中陈化10h，然后抽滤、干燥的白色粉末，之后再转入马弗炉中，550℃条件下煅烧7h，然后用双蒸水反复洗涤，40℃干燥即得介孔二氧化硅颗粒。
经透射电镜检测表明，介孔二氧化硅颗粒的粒径在80-150nm之间，孔径在15-30nm之间，平均孔径为18.9nm；经Tristar 3000物理吸附仪测定比表面积为667m2/g。
实施例2医用介孔二氧化硅材料的制备
将实施例1制备的介孔二氧化硅颗粒10g置于容器中，将不同量的PLGA（特性黏度在0.6dl/g，分子量93000）溶于丙酮中，搅拌直至完全溶解，然后将含有PLGA的丙酮溶液倒入装有介孔二氧化硅颗粒的容器中，超声搅拌1h，然后加热到50℃不断搅拌挥发并回收溶剂，直至溶剂挥干，分别获得介孔二氧化硅颗粒：PLGA=1：0.01；1：0.03和1：0.1的介孔二氧化硅医用材料。
实施例3医用介孔二氧化硅材料的制备
将实施例2中的PLGA替换为PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物（特性黏度在0.4dl/g，分子量在69000之间）；其他同实施例2。
实施例4医用介孔二氧化硅材料的制备
将实施例1制备的介孔二氧化硅颗粒10g置于容器中，将0.3g的PLGA（特性黏度在0.6dl/g，分子量93000）和0.1g肉豆蔻酸异丙酯溶于丙酮中，搅拌直至完全溶解，然后将含有PLGA和肉豆蔻酸异丙酯的丙酮溶液倒入装有介孔二氧化硅颗粒的容器中，超声搅拌1h，然后加热到50℃不断搅拌挥发并回收溶剂，直至溶剂挥干，获得介孔二氧化硅医用材料。
实施例5医用介孔二氧化硅材料的制备
将实施例4中的PLGA替换为PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物（特性黏度在0.4dl/g，分子量在69000之间）；其他同实施例4。
实施例6医用介孔二氧化硅材料体外对脂肪酶吸附的研究
将上述实施例制备的相关材料称取20mg置于锥形瓶中，将15ml PBS（pH=7.4）倒入锥形瓶中，超声分散10min；然后称取20mg人脂肪酶（LIP，平均酶活2000U/g）加入锥形瓶中，室温密封搅拌4h；4000rpm离心，取上清液，用紫外分光光度计测定285nm处吸光度，计算介孔二氧化硅材料对人脂肪酶的吸附率。
吸附率计算：空白PBS吸光度A1；制备20mg人脂肪酶的PBS溶液，并测定吸光度A2；上清液吸光度A3
吸附率=（A3-A1）/（A2-A1）×100%
具体结果如下：
1）体外脂肪酶吸附率结果
从上述结果可以看出，在涂覆高分子聚合物后介孔材料的脂肪酶吸附率大幅增强，并且以1：0.03比例效果最佳，这主要可能聚合物比例低的时候其对脂肪酶的吸附增强作用不明显，而含量过高容易阻塞介孔材料的孔径，进而影响其对脂肪酶的吸附。
2）吸附脂肪酶后的介孔二氧化硅材料的相对酶活测定：采用橄榄油水解法在37℃、pH7.4条件下以每分钟催化脂肪水解产生1umol脂肪酸所需的酶量为一个单位酶活力（U）；首先测定人脂肪酶的酶活，然后根据上述吸附率计算每种介孔二氧化硅材料的酶活承载量，然后测定介孔二氧化硅材料的实际酶活，计算相对酶活率=实际酶活/酶活承载量×100%
结果如下：
实施例7介孔二氧化硅材料对大鼠肥胖模型的影响
取4周龄SD大鼠，体重均在60g左右，对照组给予正常饲料，其他组给予高脂饲料（70%正常饲料、12%猪油、10%奶粉、5%胆固醇和3%蔗糖），喂养一周后，给药组通过灌胃给予含有介孔二氧化硅材料的生理盐水悬浮液（以介孔二氧化硅材料计5mg/kg），对照组和模型组给予等量生理盐水，在给药4周和8周后对大鼠称重，并计算Lee指数=体重^(1/3)×1000/体长。
具体结果如下：
体重（4周） 体重（8周） Lee指数（8周）
对照组 112±16g 153±21g 209±11
模型组 199±21g<sup>##</sup> 249±28g<sup>##</sup> 337±13<sup>##</sup>
实施例1 174±19 g 216±25g 301±16
实施例2 157±27g* 191±19g* 274±12**
实施例3 142±23g** 186±20g** 263±17**
实施例4 144±18g** 169±17g** 259±13**
实施例5 131±22g** 161±15g** 242±15**
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (10)

1.一种医用介孔二氧化硅材料，其可在肠道内吸附消化酶并使其失活，其中，介孔二氧化硅颗粒的粒径在50-200nm之间，孔径在5-40nm之间；所述介孔二氧化硅颗粒表面涂覆有高分子聚合物。
2.根据权利要求1所述的医用介孔二氧化硅材料，其特征在于，所述高分子聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA和/或PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物。
3.根据权利要求2所述的医用介孔二氧化硅材料，其特征在于，所述PLGA的特性黏度在0.5-0.7dl/g，分子量在80000-100000之间；所述PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物的特性黏度在0.3-0.6dl/g，分子量在60000-80000之间。
4.根据权利要求1所述的医用介孔二氧化硅材料，其特征在于，所述介孔二氧化硅颗粒的粒径在80-150nm之间，孔径在15-30nm之间；比表面积在300-800m2/g之间。
5.根据权利要求1所述的医用介孔二氧化硅材料，其特征在于，述介孔二氧化硅颗粒与高分子聚合物的重量比为1：0.01-0.1。
6.根据权利要求1所述的医用介孔二氧化硅材料，其特征在于，述介孔二氧化硅颗粒与高分子聚合物的重量比为1：0.03。
7.根据权利要求6所述的医用介孔二氧化硅材料，其特征在于，所述介孔二氧化硅颗粒表面涂覆有高分子聚合物和肉豆蔻酸异丙酯的混合物；所述介孔二氧化硅颗粒、高分子聚合物和肉豆蔻酸异丙酯的重量比为1：0.03：0.01。
8.一种权利要求1-7任一项所述医用介孔二氧化硅材料的制备方法，其包括：
1）将P123溶解于盐酸水溶液中，然后加入三甲苯，搅拌反应后，用恒压滴液漏斗将正硅酸四乙酯（TEOS）滴入反应液中，加温搅拌反应，然后将反应液置于水浴中陈化，然后抽滤、干燥的白色粉末，之后再转入马弗炉中，550℃条件下煅烧4-8h，然后用双蒸水反复洗涤，干燥即得介孔二氧化硅颗粒；
2）将高分子聚合物和/或肉豆蔻酸异丙酯溶于丙酮中，然后加入到装有介孔二氧化硅颗粒的容器中，超声震荡搅拌，并不断挥发溶剂，直至溶剂完全挥干，用清水反复清洗，干燥即得介孔二氧化硅材料。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述TEOS、P123和三甲苯的重量比为1：0.3-0.6：0.4-0.9；盐酸的浓度为1-2mol/L；具体地，将P123溶解于1-2mol/L盐酸水溶液中，然后加入三甲苯，搅拌反应2-8h后，用恒压滴液漏斗将正硅酸四乙酯（TEOS）滴入反应液中，加温搅拌反应12-36h，然后将反应液置于水浴中陈化6-18h，然后抽滤、干燥的白色粉末，之后再转入马弗炉中，550℃条件下煅烧4-8h，然后用双蒸水反复洗涤，干燥即得介孔二氧化硅颗粒。
10.权利要求1-7任一项所述医用介孔二氧化硅材料在制备治疗疾病药物中应用，所述疾病包括：肥胖、超重、代谢综合征、糖尿病以及心血管疾病。
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